胃肠间质瘤(GISTs)

胃肠间质瘤,GISTs（gastrointestinal stromal tumors）,GIST名称的发展,消化道间叶性肿瘤,不是平滑肌瘤、神经源性肿瘤 1962年Stout “胃的奇异型平滑肌瘤” 1969年WHO将其归为上皮样平滑肌瘤 1983年Mazur和Clark，“胃肠间质瘤” 1998年Hirota研究发现大多数GIST中存在编码KIT蛋白原癌基因的功能性突变，从揭示出GIST的特征并使其有了准确的定义,定义 ：,独立起源于胃肠道间质干细胞-Cajal细胞（ICC）的肿瘤，属于消化道恶性间叶性肿瘤 具有特殊的免疫组化特点：CD117(C-KIT)、DOG-1的阳性率均在90%以上，CD34的阳性率为60-70% 组织病理学特点： （1）肉眼观：肿瘤大小不一，形态多样，大多数肿瘤呈膨胀生长，边界清楚，质硬易碎；切面鱼肉状，灰红色，中心可有出血、坏死、囊性变等继发性改变,是胃肠道中唯一表达C-KIT和CD34的细胞,（2）镜下观：,驱动基因：突变的C-kit及PDGFRA（血管源性生长因子受体）基因 分布：可发生于整个胃肠道以及网膜和肠系膜上，其中最长见的发生在胃（60%），其次是小肠（ 30%）， 结/直肠(5%)，食管（5%）,基因突变,C-kit基因突变：占80%以上； PDGFRA基因突变：约5%； SDH(琥珀酸脱氢酶）基因突变：10%15% （野生型GIST即SDH缺失GIST：无C-kit及PDGFRA基因突变） 前两种突变可能是排他性的 上述基因突变为GIST肿瘤产生的基础 不同基因突变类型的GIST对分子靶向药物治疗疗效存在明显差异,GIST临床表现,起病初期无特异性症状及体征 最常见的临床症状是腹部不适、腹痛，其次为肿瘤出血及相关性贫血 少见症状有食欲不振、体重下降、恶心、腹膜炎、肠梗阻、吞咽梗阻（贲门GIST） 至少10-30%的患者是在开腹手术、内镜检查或进行其他影像学检查时无意发现的 常见的转移部位在腹部：以肝、腹膜为主，骨、肺转移少见，淋巴结转移仅占5%,肝转移和/或腹腔 种植播散是临床上 最常见的恶性表现,胃GIST瘤患者手术切除标本的切面图片显示其内有出血、坏死区。,胃小弯GIST瘤男性患者手术切除标本剖开两半可见肿瘤实质部分内的空洞（*）和出血（箭）,空肠约6cm的带蒂GIST瘤浆膜面,4.0cm大的突向管腔内的GIST瘤，其内有出血。肿瘤表面黏膜有溃疡形成。,回肠GIST瘤，约18cm大，中央空腔内有出血,结肠GIST瘤,一位47岁表现为小肠梗阻的结肠GIST瘤女性患者。CT扫描显示10cm大的分叶状肿块阻断升结肠（箭）。增强扫描肿块呈部均匀性强化。,末端回肠,盲肠,直肠GIST瘤女性患者。（a）CT扫描显示直肠前外壁的壁内肿块（箭）。（b）剖开的腹腔腹膜的切除标本及切成两半的GIST瘤图片，显示肿瘤位于直肠远段。 肿瘤内多发局灶性出血。,A、一位67岁男性患者钡餐检查胃正位显示位于胃体的边缘光滑的软组织肿块（箭）。B、一位67岁女性患者胃钡餐检查斜位显示边缘光滑，宽基底，与胃壁呈钝角的软组织肿块。,线钡餐检查,内 镜,内窥镜可显示粘膜下肿物,其表面粘膜是否完整或有溃疡,以及钳取组织做病理检查,从而对GISTs作出诊断。但仅能观察胃肠道腔内的病变。,空肠近段 溃疡性肿块,平扫:肿瘤多呈向腔内、腔外或同时向腔内外突出的圆形或类圆形软组织肿块,少数呈不规则形或分叶状。可出现大小不等、形态不一的坏死、囊变的低密度灶,或肿块周边密度均匀,中心坏死囊变及出血。,CT扫描,增强:多呈中等或明显强化。有坏死、囊变者,常表现肿瘤周边实体部分强化明显。向腔外突出的肿块部分可见强化明显、完整的粘膜面。恶性者,常可见周围器官或组织受侵的表现,及肝脏的转移灶和或淋巴结的转移。,一名48岁女性，目前以呕血为主要症状的 胃间质瘤患者，CT增强扫描清晰显示哑铃状肿瘤（箭头所指），在肝脏有远处转移。,诊 断,临床表现结合内镜检查如胃镜、肠镜 CT或内镜超声显示的发生于胃肠道壁的肿瘤 GISTs的确诊病理诊断及免疫组化（ CD117、DOG-1的阳性）的结果，对于疑难病例需进一步检测C-kit及PDGFRA基因突变情况做诊断 （GIST是软且易碎的肿瘤，存在肿瘤出血及腹腔内播散的风险，原发灶的超声内镜引导下细针穿刺活检（EUS-FNA）优于经皮穿刺活检，影响学引导下的经皮穿刺活检适用于转移性病灶性质的确认）,鉴别诊断,注：胃肠道自主神经瘤电镜下可见 神经分泌颗粒,原发完全切除GIST的危险度评估,NCCN指南及ESMO指南均推荐对中高度复发风险的GIST患者术后应给予以伊马替尼辅助治疗1年，高危组治疗时间适当延长 中国专家共识：高危组 2年，中危组1年,GIST的治疗,对放疗和化疗均不敏感，主要依赖手术治疗 分子靶向治疗效果肯定 术后50%的患者最终会复发、转移, 5年生存率为50% ，原发高危GIST复发的中位时间约为术后2年,手术治疗原则,适用于局限型或潜在可切除的GIST 手术目标:将包含完整假膜的肿瘤全部切除 淋巴结清扫不做常规要求（因淋巴结转移率低） 对于直肠或胃食管结合部GISTs应分别考虑直肠括约肌保留手术或食管贲门保留手术（数个病例报告显示术前使用伊马替尼治疗可增加实施器官保留手术的可能性，并改善直肠GISTs患者的预后）,分子靶向治疗,因KIT基因的激活是大部分GISTs发病的主要分子基础，因此抑制KIT和手术成为了原发GISTs的主要治疗模式 分子靶向治疗药物：,原发局部疾病,可切除,手术,术后给予伊马替尼,无法切除或需要扩大手术方能切除或存在器官功能障碍的危险,伊马替尼,仍无法切除,伊马替尼,若有微转移疾病，可考虑切除原发灶，尤其是有症状时,复发或转移性疾病,缓解/ 疾病稳定,局灶进展,弥漫性进展,手术 肝动脉栓塞术 射频消融术 姑息性放疗（骨转移）,伊马替尼加量 或 舒尼替尼 其它新药,GIST的治疗规程,6-12月,继续使用原剂量 伊马替尼或手术,NCCN专家组强烈推荐：对于GIST晚期患者只要能够从TKI治疗中获得临床效益就应该以规定的日剂量持续进行TKI治疗，并应将终身持续使用TKI以缓解症状作为最佳支持治疗的基本内容。,药物疗效评价（Choi标准）,产生背景：GIST靶向治疗有效者常以坏死、出血、囊变及黏液变为主要表现，肿瘤体积缩小不明显甚至增大，RECIST标准与GIST靶向治疗预后相关性较差 Choi标准：（1）.肿瘤长径缩小10%；（2）.CT值下降15%。,病例分享,基本信息： 患者耿xx，女,59岁，峨眉山市胜利镇 病史： 2012-02-25因“左下腹疼痛3天”在当地医院行腹部及阴道彩超提示示：盆腔占位，考虑来源于子宫可能性大；进一步在我院完善CT等检查后考虑“附件占位”，排除手术禁忌后于2012-3-5在我院外三科全麻下行“剖腹探查术”，术中见：“小肠肠系膜实性包块约8X6X5cm，形态不规则，表面可见怒张血管分布”，考虑为“小肠系膜肿瘤”。请外一科术中会诊并行“小肠部分切除、肠吻合术”。,（一）小肠系膜间质瘤术后,术前查体： 全腹软，左下腹压痛，无反跳痛及肌紧张，全腹未触及明显包块，余未见明显阳性体征。 辅助检查： 术后病理示：“小肠梭形细胞瘤，待免疫组化后分型”,院外行免疫组化提示胃肠间质瘤（病理报关单未带）。 治疗经过： 患者术后未进一步行后续抗肿瘤治疗，随访复查提示病情平稳，直至2017-3-6复查腹部增强CT：1.肝脏多发占位，最大者直径约5cm左右，病变动脉期呈明显不均匀强化，门脉期呈相对低密度影，病变呈牛眼征样改变，考虑为转移瘤可能性大。 。,其肝脏占位首先考虑为胃肠间质瘤术后伴肝转移，不能排除原发性肝癌的可能，建议患者