围产期用药评价

2019/10/18,1,围产期用药评价,THE EVALUATION ON THE MEDICAL THERAPY DURING GESTATION,2019/10/18,2,主 要 内 容,妊娠期与用药有关的生理变化 妊娠期药动学特点 药物在胎儿体内的药动学 妊娠期各阶段用药特点 妊娠期常用药物及注意事项 分娩期临床用药 哺乳期临床合理用药,2019/10/18,3,妊娠期影响药动学的母体生理性改变,生理性指标 改变程度 心输出量 增加3050 心率 增加20% 子宫血流量 增加95% 肾血流量 增加6080 肝血流量 增加75% 血浆容量 增加50% 血浆蛋白浓度 下降30% 胃肠张力/运动 下降30% 肾小球滤过率 增加50%,2019/10/18,4,妊娠期妇女用药的特殊性, 妊娠期药物应用的二重性 胎盘屏障的特殊性 孕妇用药的规律和趋势 制定特殊治疗方案的必要性,2019/10/18,5,妊娠期药物应用的二重性,随着药物的应用，孕妇死亡率明显下降 用药不当，给母体和胎儿带来严重危害 药物的种类增加，用药机会增多，对母体和胎儿的影响明显增加,2019/10/18,6,胎盘屏障的特殊性,胎盘屏障 胎盘的绒毛上皮将母血与胎儿血分开，形成即有分隔、有相互联系的组织结构 胎盘屏障具有与其他生物膜相似的对药物选择性通透功能，对绝大多数药物不具“屏障”作用,2019/10/18,7,孕妇用药的规律和趋势,由于药物对胎儿的毒副作用，孕妇对用药极其慎重，甚至恐惧 孕妇用药率从1971年的86下降为1987年的46；英国仅为35； 我国孕妇用药率偏高，为85,2019/10/18,8,制定特殊治疗方案的必要性,孕妇作为特殊群体，在生理、生化功能等方面表现出药物作用的特殊性，影响药物的吸收、分布、代谢和排泄过程，导致药动学参数的差异 按常规用药时，可能达不到最低有效浓度，或大于最低中毒浓度,2019/10/18,9,妊娠期药代动力学特点,药物吸收 经口给药的吸收 由于孕激素的影响，胃酸分泌减少40；胃肠蠕动和排空能力减弱 吸入给药的吸收 由于心输出量增加导致肺血流量增加；潮气量和每分通气量增加，使经肺泡摄取的药量增加,2019/10/18,10,药物分布 血容量 妊娠期增加约50，体液总量增加约8,000 ml，使药物的分布容积明显增加 药物与血浆蛋白的结合 妊娠期蛋白生成速度加快，但仍表现为生理性血浆蛋白低下；部分蛋白结合位点被内分泌激素占据,2019/10/18,11,血浆蛋白结合率高的药物 地西泮、苯妥英钠、苯巴比妥、 利多卡因、哌替啶、普萘洛尔、 地塞米松、水杨酸、 磺胺类,2019/10/18,12,药物代谢 由于雌激素水平增高，导致胆汁郁积，多数药物排出速度减慢； 药物排泄 心输出量和肾血流量增加，经肾排泻的药物排出加快 妊娠晚期，仰卧位时间增多，肾血流量减少，药物排出缓慢,2019/10/18,13,药物在胎儿体内的药动学,A 药物进入胎儿体内的途径 药物通过胎盘的血管合体膜(VSM)，经脐带静脉进入胎儿体内； 胎儿吞饮羊水经胃肠道吸收 经脐带静脉进入胎儿体内的血液约80流入肝脏首过效应 经胎儿尿液排入羊水的药物，随胎儿吞饮羊水重吸收羊水肠道循环,2019/10/18,14,B 影响药物进入胎儿体内的因素 1. 胎盘血管合体膜(VSM)的厚度与面积 妊娠晚期 VSM 的厚度仅为妊娠早期的10 2. 胎盘通透性 感染、心脏病、糖尿病、妊娠高血压等可能破坏胎盘屏障，导致通透性增加 3. 药物的脂溶性 脂溶性高、极性小的药物容易扩散,2019/10/18,15,4. 药物的分子量 分子量小于500的药物容易通过胎盘；大于1000的很难通过胎盘 5. 药物的解离程度 药物的离子化程度与通过胎盘的药物量成反比 6. 与蛋白的结合能力 药物的血浆蛋白结合能力与通过胎盘的药物量成反比 7. 胎盘血流量,2019/10/18,16,胎儿药代动力学特点,吸收 羊水的蛋白含量低,为母体血浆的1/201/10，药物以游离型为主 羊水肠道循环与胎盘吸收 2. 分布 血浆蛋白含量较母体低； 肝、脑血流量大； 血脑屏障不健全,2019/10/18,17,3. 代谢 胎儿肝脏的酶功能不完善，仅为成人的 30 60；导致某些药物的浓度高于母体药物浓度 4. 排泄 胎儿肾小球滤过率甚低,代谢后极性强 水溶性高的药物较难通过胎盘屏障 地西泮、反应停等属此类,2019/10/18,18,胎儿的首关效应 脐静脉血经肝脏、下腔静脉回到右心房是主要通道，故肝脏药物浓度高，形成胎儿的首关效应 另一部分脐静脉血经静脉导管绕过肝脏直接进入体循环，经肝脏代谢量减少，活性药物直接到达心和中枢神经系统,2019/10/18,19,妊娠期各阶段用药特点,妊娠母体对药物的敏感性是相对稳定； 胎儿随胚胎周龄的增长，对药物的敏感性是不同的 妊娠前期 妊娠前母体接触致畸危险性药物，或父体应用致畸危险性药物可能引起胚胎发育异常,2019/10/18,20,2. 妊娠早期 着床前期对药物高度敏感 受孕后312周胚胎发育和分化速度快，是药物致畸的敏感时期 3. 妊娠中期和晚期 药物对胎儿致畸的可能性减少 但神经系统在妊娠期间是持续发育的，药物致畸的影响一直存在,2019/10/18,21,药物致畸性的评价 致畸因素众多，药物致畸为其中一种 在临床常用药物中，已明确近百种有致畸作用 应用致畸药物导致畸形的可能性与用药时间长短、剂量大小、用药胎龄有关,2019/10/18,22,药物对胎儿的影响(1),药物 对胎儿的危害 乙醇 头骨畸形、智力障碍 碘剂 甲低 烷化剂 多发畸形 抗代谢药 多发畸形 四环素 骨骼发育障碍 氯霉素 灰婴综合症 卡那霉素 听力、肾损害 一氧化碳 智力障碍 氯喹 视网膜损害,2019/10/18,23,药物对胎儿的影响(2),药物 对胎儿的危害 可的松 腭裂 甲睾酮 男性化 抗雄性激素 女性化 乙烯雌酚 宫颈癌 丙硫氧嘧啶 甲肿 地西泮、巴比妥 药物依赖性 碳酸锂 心血管畸形 苯妥英钠 唇裂、腭裂 双香豆素类 多发畸形,2019/10/18,24,药物对胎儿危害的分类1,A Adequate, well-controlled studies in pregnant women have not shown an increased risk of fetal abnormalities. B Animal studies have revealed no evidence of harm to the fetus, however, there are no adequate and well-controlled studies in pregnant women. Or Animal studies have an adverse effect, but adequate and well-controlled studies in pregnant women have failed to demonstrate a risk to the fetus.,2019/10/18,25,药物对胎儿危害的分类2,C Animal studies have shown an adverse effect and there are no adequate and well-controlled studies in pregnant women. D Studies, adequate well-controlled or observational, in pregnant women have demonstrated a risk to the fetus. However, the benefits of therapy may outweigh the potential risk.,2019/10/18,26,药物对胎儿危害的分类3,X Studies, adequate well-controlled or observational, in animal or pregnant women have demonstrated positive evidence of fetal abnormalities. The use of the produce is contraindicated in women who are or may become pregnant.,2019/10/18,27,药物对胎儿危害的分类4,A类：证实对胎儿无不良反应的药物 B类：动物实验证明对胎畜无损害，但对人胎是否有害尚无研究报道 C类：对动物胎畜有影响，但尚无对人类有影响的报道 D类：对胎儿有危害性，但对治疗孕妇疾病又属必须，需要超过危害时可考虑应用 X类：证实对胎儿有危害，孕妇应禁用,2019/10/18,28,妊娠期用药原则,提倡单剂，减少联合用药 提倡使用老药，避免使用新药 提倡使用小剂量，避免使用大剂量 提倡使用A、B类药物，避免使用C、D类药物 应用明确对胎儿有害的药物时，应先终止妊娠,2019/10/18,29,妊娠期常用药物及注意事项,抗感染药 青霉素、头孢菌素类在妊娠期间血药浓度低，应增加剂量；子宫内感染时，应高剂量静脉给药,妊娠期可安全使用的药物 青霉素 头孢菌素类、红霉素(较难通过胎盘),2019/10/18,30,妊娠期间应慎用的抗感染药物 制霉菌素；甲硝唑、氯喹 妊娠期间禁用的抗感染药物 氨基糖苷类、四环素、氟喹诺酮类、磺胺及甲氧苄氨嘧啶、呋喃类、氯霉素；抗病毒和抗真菌药物,2019/10/18,31,神经系统用药 阿片：抑制呼吸 阿司匹林：引起出血(胎儿CNS) 抗癫痫药 卡马西平(C) 苯巴比妥、苯妥英钠、扑米酮、丙戊酮(D)均有致畸报道 苯二氮卓类(神经发育),2019/10/18,32,抗高血压药 中枢性降压药(B)； 受体阻断药(C)；受体阻断药(C)；血管扩张药(C)；钙拮抗剂(C)； 利尿药(C,D)；ACEI (C,D) 强心苷和抗心律失常药物 地高辛 利多卡因(B,中枢抑制作用) 、奎尼丁、维拉帕米、普鲁卡因胺(C) 、胺碘酮(D),2019/10/18,33,平喘药 氨茶碱(C) 、间羟舒喘宁(B)： 急性发作时可选用肾上腺素 降糖药 胰岛素(B)、磺酰脲类、苯乙双胍(D) 抗凝药 香豆素类为X类 肝素为C类(不易通过胎盘屏障),2019/10/18,34,性激素类药 因孕激素不足致流产者，可选择天然孕激素(黄体酮)短期治疗 止吐药 美克洛嗪、塞克利嗪(B) 肾上腺皮质激素 泼尼松、泼尼松龙(B)、地塞米松(C),2019/10/18,35,分娩期临床用药,镇痛与麻醉 哌替啶：胎儿在注射后1小时内或4小时后 娩出为时宜 吗 啡：不宜使用 麻 醉：需要麻醉时，应为局麻或硬膜外 麻醉为宜,2019/10/18,36,2. 子宫收缩药与子宫收缩抑制药 麦角制剂：用于引产和治疗子宫出血 缩 宫 素：小剂量用于催产；大剂量用于 子宫止血 硫 酸 镁：抑制子宫平滑肌(控制剂量) 硝苯地平：抑制子宫平滑肌(血压和心率) 沙丁胺醇：延缓早产(心脏病、糖尿病、甲 抗忌用) 硝酸甘油：用于产前、产中、产后子宫舒张,2019/10/18,37,催产与止血、引产的用药差异 缩宫素小剂量用于催产；大剂量用于子宫止血 麦角制剂：用于引产和治疗子宫出血 作用部位的区别(麦角制剂缺乏选择性) 作用时程的区别(麦角制剂作用时间长) 主导激素水平的区别(缩宫素在孕后期雌激素水平高时作用明显) 子宫平滑肌收缩形式的区别(麦角制剂为强直性),2019/10/18,38,3. 防治子痫抽搐的药物 硫酸镁：解除痉挛、降低血压 肌肉注射时，局部疼痛、需静脉给药 过量时肌张力下降、腱反射减弱、心肌和呼吸肌抑制 镁中毒时，应用10葡萄糖酸钙10 ml静注,2019/10/18,39,哺乳期临床合理用药,影响药物进入乳汁的因素 分子量小 蛋白结合率低 脂溶性高 弱碱性 药物特性和个体差异,2019/10/18,40,药物在新生儿体内蓄积的因素 新生儿血浆蛋白含量低 血浆蛋白与药物的结合能力低 肝功能不健全 肾小球滤过率低 早产儿脂肪含量少,2019/10/18,41,常用药物对乳婴的影响,镇痛药 乳汁中含量低 解热镇痛药 保泰松对乳婴毒性大 镇静催眠药 对早产儿可产生毒性 抗癫痫药 乙琥胺乳汁含量较高 抗精神病药 锂盐对乳婴毒性大 抗高血压药 利血平的乳汁含量较高