计算机药物辅助设计ppt医学课件.pptx

JAK 抑制剂枸橼酸托法替尼,1,药 物 背 景,药 物 设 计,合 成 分 析,总 结,Contents,2,药物背景,3,类风湿关节炎治疗概况,类风湿性关节炎（RA）是一种不明原因的慢性全身性免疫反应性炎症性疾病，表现为免疫 系统对关节等自身组织的持续损害，可致使不可逆 的关节损伤、畸形，甚至残疾。A的发病原因目前还不清楚，因此现有的治疗都是直接针对其病理症状或参与因素进行控制，包括最初使用的非甾体抗炎药物（nonsteroidalantiinflammatorydrugs， NSAIDs）和以改善病情为目的的抗风湿药物（disease-modif-yinganti-rheumaticdrugs，DMARDs），以及近10年发 展起来的抗体类药物，后者主要针对A病理过程中升高的免疫细胞因子及其受体，如TNF，IL-1，IL-6等。,长期以来，治疗A的一线药物为DMARDs。1988年，第1个DMARD药物甲氨蝶（methotrex-ate，MTX）获FDA批准治疗RA。MTX是RA治疗史上的一个重要里程碑。该药物因其有效性、耐受性、安全性等优势而被广泛应用，但其具有包括恶 心、呕吐、胃部不适、肝毒性等不良反应 。相比之下，新近发展的抗体类药物对于中重度RA具有较好的疗效性和安全性指标，但是因其靶向特定的 细胞因子，获益人群受到明显限制，同时治疗费用和 注射方式给药也限制了这类药物的推广。 随着多种激酶在免疫激活和炎症信号通路中的关键作用机制被深入认识，选择性激酶抑制剂已被 视为治疗RA的新策略，这些激酶包括p38，SYKs，BTKs和JAKs等。遗憾的是，一些p38抑制剂和SYK抑制剂因其毒性或有效性问题而未能取 得重要进展 。因此，聚焦JAK靶点研发并获得 更多选择性JAK抑制剂尤为重要,4,对蛋白质激酶的认识,蛋白激酶（protein kinases，简称PTK）。一类催化蛋白质磷酸化反应的酶。它能把腺苷三磷酸（通常是ATP）上的-磷酸转移到蛋白质分子的氨基酸残基上。 蛋白激酶的反常表达被发现是一些疾病，如糖尿病、炎症、癌症的病因和结果，因此蛋白激酶也成了第二大药物靶点（第一大G蛋白偶联受体）,酪氨酸激酶JAK家族,JAK (Janus Kinase)是一种非受体型酪氨酸蛋白激酶(PTK)，该蛋白家族族成员有7个同源区(JH17)，其中JH1区为激酶区，JH2区为伪激酶区。与其它PTK不同，JAK内无Src同源区2 (SH2)结构，因其既能催化与之相连的细胞因子受体发生酪氨酸磷酸化，又能磷酸化多种含特定SH2区的信号分子从而使其激活。,5,相关研究表明，JAK1、JAK2、TYK2广泛存在于各种组织和细胞中，JAK1与IL-6、IFN等炎症因子的激活密切相关，JAK2可单独介导EPO等细胞因子；JAK3仅存在于骨髓和淋巴系统，介导IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15 和IL-21的信号传导。 相关研究表明，STAT家族有7个成员，从N端到C端共有6个区域，STAT的N末端区可与其他转录因子结合形成二聚体；DNA结合区可与靶基因调控区DNA相结合；SH2区可识别特异性的受体酪氨酸激酶区域，与活性JAK共同促进STAT二聚体的形成；C端为转录活性区，其中的磷酸丝氨酸决定STAT的核转位，调控转录反应。,6,药物名称：Tofacitinib Citrate(枸橼酸托法替尼) 商品名称：Xeljanz 规格：5mg 剂型：片剂（主要） 适应症：类风湿关节炎、银屑病、胰腺病、白血病等 研发公司：辉瑞 研发代码：CP-690550-10; CP-690550;Tasocitinib 不良反应：上呼吸道感染、头痛、腹泻、鼻咽炎等,7,结构式,分子式：C16H20N6O C6H8O7 分子量：504.5g/mol CAS号：540737-29-9,8,已 上 市 或 研 发 阶 段 的 JAK 抑 制 剂,Tofacitinib,Ruxolitinib,Oclacitinib,9,药物设计,10,CP-352,664,screen,The Pfizer compound library,the catalytic domain of JAK3,Flanagan, M. E. et al. J. Med. Chem., 2010, 53, 8468-8484.,先导化合物的发现,11,前期研究显示吡咯并嘧啶环的存在是JAK抑制活性的必备条件，因此优化的主要方向在于侧链的选择。,研究表明对JAK1的抑制可能对JAK3的抑制有着加成作用或协同作用，因此对JAK1和JAK3的共同抑制作用是比较重要的一个评价条件。N上连有甲基和环烷基有着较好的JAK3抑制潜力，如2e-i。但是clogp与HLMt 1/2都不是很理想，代谢稳定性不好。且 JAK2/JAK3选择性不佳。,12,考察显示在C2和C5位置上有小型取代基（甲基或乙基）对JAK3抑制活性有重要的影响， 从6e-h可以看出C2上如果有大的取代基会导致活性降低。化合物6c的活性极为突出。,13,香芹酮,化合物6c可由天然产物香芹酮合成,14,代谢稳定性显著提高,15,化合物18m在各方面都达到了预期标准,18,16,17,合成分析,18,19,20,21,22,两条路线大体类似，路线一的原料为 5-羟基哌啶-2-酮，合成总产率为 9.5 %，路线二（国内）采用3-氨基-4-甲基吡啶及4-氯- 7H-吡咯并 2，3-d 嘧啶为原料，总产率提高到 16.9 %，整个工艺无需使用柱色谱纯化，操作简单、 高效、 安全，适合工业大生产,23,总结,托法替尼用于对氨甲喋呤治疗应答不充分或不耐受的中至重度活动性类风湿关节炎成人患者。 本产品是一种Janus激酶抑制剂，7项临床试验在中至重度活动性RA成人患者中评估了其的安全性和有效性。在所有试验中，与接受安慰剂治疗的患者相比，接受Xe