儿科抗生素应用医学PPT课件.pptx

儿科抗生素应用,1,.,细菌,Tree of Life,物竞天择,优胜劣汰,相隔遥远,纠缠争斗不清,人类,2,.,America Europe,Asia,抗生素的雏形“霉”,左传 (公元前597年)记载说:“叔展曰：有麦曲乎？日：无。河 豚腹疾奈何？”麦曲可以治疗消化系统的疾病。 数世纪前，欧洲、南美洲发霉的面包、玉蜀黍等来治疗溃疡、肠道感 染、脓疮。,3,.,感染的认识,（德） Heinrich Hermann Robert Koch 细菌学之父 1843-1910,微生物学之父 1822-1910,（荷） Antoni van Leeuwenhoek （法） Louis Pasteur,细菌学之祖 1822-1895,基于三人的伟大成就，人们认识了感染的元凶 细菌等各种微生物,4,.,没有抗生素的时代,细菌 强大 人类 脆弱,虽然人类从细菌的阴影里走出来，看似只用了不到一个世纪。但是为了 实现抗感染的飞跃，人类默默探索了几千年。,5,.,1874,1876,1877,1885,1899,微生物间颉颃 现象,罗伯茨 首次发表微生物颉颃现象的报道，真菌生长抑制细菌 生长；,廷德尔 报道了青霉菌溶解细菌的现象；,巴斯德和朱伯特 给动物接种无害细菌，结果抑制了炭疽病状 的发生；,巴比斯和科尼尔 首先使用交叉划线技术 ;,埃默里奇和洛 利用铜绿假单胞杆菌的无细胞提取物局部治疗 伤口感染，并取得良好效果。,6,.,19th后半叶 微生物颉颃现象,20th最初10年 毫无进展,20th10S 曲酸 青霉素酸,20th20S 放线菌素 绿脓菌素,青霉素发现前,效力不高，毒性较大 实用不大，无人关注,进展缓慢，迂回曲折,7,.,青霉素 伟大的开始,（英） Sir Alexander Fleming 伦敦大学 细菌学家 1945年诺贝尔生理或医学奖 1881-1955,1928年秋的一个星期五，弗莱明偶然发现污 染培养皿的青霉菌周围的葡萄球菌菌落被明显 溶解，并将青霉菌提取物命名为青霉素；,1929年，论青霉菌培养物的抗菌作用发 表在英国实验病理学刊； 由于各种原因，弗莱明并未进行后续的研究， 遗憾； 重大发现无人理会，被埋没10年。 1929年 “抗生素元年”,8,.,青霉素卓越的工作,牛津大学 病理学家 1945年诺贝尔生理或医学奖 1898-1968,（英） Ernst Boris Chain 牛津大学 化学家 1945年诺贝尔生理或医学奖 1906-1979,1938年，动物实验； 1940年，临床试验； 剂量少，疗效惊人； 1942年，发明了普鲁卡 因青霉素的生产过程； 1943年，商业化生产， 正式进入临床治疗；,开启了人类对抗细菌的新（澳） Howard Florey,纪元 。,9,.,青霉素辉煌战绩,Thangks to PENCILLIN He will come home! World War ,有人把青霉素的发现和原子弹、雷达并称为二战期间的三大发明！ 曾有人统计：在40年代末和50年代初，青霉素每年拯救生命约1000万人。 =2个新加坡人口,10,.,青霉素,青霉素的出现标志着人类正在走出几百万年来细菌一直投射在我 们心头的恐怖阴影。 磺 胺 磺胺的过程充满着人类的愚昧和疯狂，最后，它以一个黯淡的结 局收场。,11,.,磺胺药染料新功效,1932年,德国拜耳公司的化学家偶然合成了红色偶氮化合物百浪多息（Prontosil）； 化学家多马克经过试验证明这种物质对于治疗 溶血性链球菌感染有很强的功效，包括葡萄球 菌败血症 ; 这一划时代的发现于1935年发表以后轰动了全 世界的医药界； （ 德 ） Gerhard Domagk 基尔大学 生物化学家 1939年诺贝尔生理或医学奖 1895-1964,12,.,磺胺 嘧啶,磺胺 噻唑,磺胺 吡啶,1945,1941,1939,1937,5400 种,磺胺浪潮,多马克的成就引发了全世界磺胺浪潮,13,.,磺胺作为人类历史上首次出现的抗菌利器，一次次地将垂死的感染病人从死 亡边缘拉了回来。 威廉斯图尔特（美国军医署长）甚至代表人类狂妄地宣布，感染类疾病成为了历史。 当时的人们都因这剂万能药的神迹而疯狂，任何感染，无论医生病人，首先 考虑的是磺胺，再考虑的也是磺胺，最后考虑的，仍然是磺胺。,我为磺胺狂,14,.,磺胺“杯具”,1937年，美国马森基尔制药公司生产的万能磺胺导致107人 死亡； 疯狂的滥用，耐磺胺菌种迅速出现，其临床抗菌价值在逐年缩 小； 当青霉素进入临床时，磺胺迅速的隐没在青霉素的光芒里，它 远去的背影如此的孤独和凄凉。,磺胺更像是个寓言！,15,.,磺胺无法磨灭的功绩,英国首相 温斯顿丘吉尔 1874-1965 二战时期伟大领袖,在第二次世界大战期间，温斯顿丘吉尔 在北非患上肺炎，就曾用磺胺吡啶来进行治 疗。 磺胺类药物是青霉素还未普及的二战早期 用于治疗感染的药物，是当时的战场急救药 物之一，它的使用拯救了许多士兵的生命。,Thangks to Sulfanilamide,He will come home!,V,16,.,中国文学家：鲁迅 英国著名姐妹小说家：勃朗特（Bronte）三姐妹 俄罗斯短篇小说巨匠：契诃夫（AntonChekhov） 音乐巨匠：肖邦（Frederic Chopin） 英国浪漫诗人：济慈（John Keats） 法国波旁王朝国王：路易十三（LouisXIII） 法国戏剧家：莫里哀（Moliere） 法国思想家：卢梭 （Jean-JacquesRousseau） 量子物理学之父：薛定谔（Erwin Schrodinger）,青霉素 美中不足 结核杆菌，G-细菌？,链霉素,著 名 结 核 病 患 者,17,.,链霉素第一个氨基糖苷类抗生素,（美） Selman Abraham Waksman 微生物学家 1952年诺贝尔生理或医学奖 1888-1978,1942年，第一次给抗生素精确定义 ； 抗生素 是微生物在代谢中产生的，具有抑制它种微生物 生长和活动甚至杀灭它种微生物的性能的化学物 质 “暴力搜索”抗生素，筛选土壤中成千上万的 微生物来有意识、有目的地寻找抗生素； 1943年， Waksman筛查了土壤中近万种微生 物，发现了链霉素； 据说，他先后发现并合成了超过20种抗生素；,18,.,链霉素共同发现者,（美） Albert Schatz 1922-2005,Albert Schatz是Waksman的研究生； 1943年10月19日，他成功的从灰色链霉菌 中，提炼出了链霉素。,其实诺贝尔奖也有我的份！,19,.,链霉素结核克星,M.tuberculosis 链霉素帮助人类第一次控制了结核病这个凶险的杀手；采用链霉素 乃是结核病治疗中的一场革命； 后来发现，链霉素可治疗鼠疫； 青霉素和链霉素带领人类进入抗感染的另一个新时期。,鲁迅药，痨病 ，人血馒头,20,.,淘菌时代,淘淘淘,红霉素,制霉菌素,土霉素,卡那霉素,金霉素,头孢菌素,1945年,1949年,1950年,1948年,1950年,1958年,许多科研工作者纷纷来到污水沟旁、垃圾堆上、沃野之中，采集样本，筛选菌种！,21,.,金霉素 第一个四环素类抗生素,（美） Benjamin Duggar,1945年，桑博试验田的土壤样本中，他从金色 链霉菌分离出一种金黄色的物质，经过测试， 他发现这种物质能对抗包括梭菌，葡萄球菌以 及链球菌在内的多种致病菌。达格尔博士将它 命名为金霉素。,22,.,头孢菌素,（意）Giuseppe Brotzu 1895-1976,1948年，由意大利科学家Giuseppe Brotzu从 萨丁岛排水沟中的顶头孢提炼出来。他发现这些 顶头孢分泌出一些物质，可以有效抵抗引致伤寒 的伤寒杆菌。 第一种的头孢噻吩便是由礼来公司于1964年发 行。,23,.,红霉素 第一个大环内酯类抗生素,1949年，一个菲律宾科学家Abelardo Aguilar将一些泥土样本送给他的老板艾 理利利（美国礼来公司创始人）。利利的研 究小组很快从这个泥土样本中的红色链霉菌 中提炼出了一种红色的物质。因为是红色，故名红霉素。,（美） Eli Lilly 药学家 礼来公司创始人 1885-1997,24,.,喹诺酮类 制药科技新时代开始,1920年，奎宁 法国化学家,1934年，氯喹 德国拜耳公司,1934年，萘啶酸 乔治莱彻,1962年，用于尿路感染 取得良好效果,人工合成，有的放矢,25,.,抗生素,青霉素类,头孢类,- 内酰胺类,氨基糖苷类,喹诺酮类,四环素类 大环内酯类,林可霉素类,磺胺类,万古霉素类 克林霉素类,人工合成类,抗生素种类,碳青霉烯类,26,.,四氢叶酸,二氢叶酸,叶酸代谢 甲氧苄定 磺胺,细胞壁合成PBP、肽延长 青霉素 头孢菌素 单环内酰胺类 碳青霉烯类 万古霉素、替可拉宁 磷霉素,DNA螺旋酶G菌 拓扑异构酶G+菌 喹诺酮类,对氨基苯甲酸,细胞壁,50S抑制剂 红霉素 阿奇霉素 克拉霉素 克林霉素,30S抑制剂 四环素 多西霉素 强力霉素,DNA,Ribosomes,细胞膜,Neu. Science 1992;257:1064.,氨基糖苷类,夫西地酸 (立思丁),延长因子G,抗生素的作用机制与耐药机制是互为因果的,糖肽类telavacin 恶唑烷酮linezolid 酯肽datomycin 链阳synercid 酮内酯telithromycin,核糖体,合成酶,还原酶,27,.,抗生素分类,-内酰胺类：干扰细菌细胞壁的合成 典型：青霉素与头孢菌素 非典型：头霉素类、硫霉素类、单环-内酰胺类,28,.,抗生素分类,大环内脂类：阻碍细菌蛋白质的合成，属于生长期抑菌剂 红霉素、乙酰螺旋霉素、麦迪霉素、交沙霉素、阿奇霉素,29,.,抗生素分类,阻碍细菌蛋白质合成的其他抗生素 氨基糖甙类：包括链霉素、庆大霉素、卡那霉素、妥布霉素、丁胺卡那霉素、新霉素、小诺霉素等。由于耳毒性和肾毒性，限制了在儿科的使用。 四环素类：包括四环素、土霉素、金霉素及强力霉素等。可沉积在牙齿和骨骼内，8岁以下小儿禁用。 氯霉素类：包括氯霉素、甲砜霉素等。对骨髓有抑制作用，儿科基本不用。,30,.,抗生素分类,糖肽类：万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁。,31,.,抗生素分类,作用于G+菌的其它抗生素，如林可霉素、氯林可霉素、杆菌肽等。 作用于G-菌的其它抗生素，如多粘菌素、卷霉素、环丝氨酸等。,32,.,儿童常用抗生素,青霉素类 头孢类 其他内酰胺类抗生素 大环内酯类 林可酰胺类 多肽类,33,.,儿童常用抗生素,青霉素类 普通青霉素 半合成青霉素 耐酸青霉素：抗菌谱与青霉素相同，属于窄谱抗生素，耐酸、口服吸收好，但不耐酶，不宜用于严重感染。 耐酶青霉素：不易被酶水解，甲氧西林，苯唑西林，氯唑西林，氟氯西林 广谱青霉素：对革兰阳性及阴性菌都有杀菌作用，但不耐酶，阿莫西林、美洛西林、哌拉西林。 与-内酰胺酶抑制剂配伍的复方制剂：明显抗菌协同作用。常用：阿莫西林克拉维酸钾，氨苄西林舒巴坦钠，哌拉西林他唑巴坦。,34,.,儿童常用抗生素,头孢类：含有头孢烯的半合成抗生素 一代头孢：对革兰氏阴性菌的作用较差，有一定肾毒性。 二代头孢：革兰阴性菌抗菌活性增强，肾毒性降低。 三代头孢：对革兰阳性菌有相当抗菌活性，但不及第一、二代头孢菌素，对革兰阴性菌有较强的作用；其血浆t1/2较长，体内分布广，组织穿透力强，有一定量渗入脑脊液中；对-内酰胺酶有较高稳定性；对肾脏基本无毒性 四代头孢：不仅具有三代头孢菌素的抗菌活性，对金黄色葡萄球菌亦有较强的抗菌活性。,35,.,其他内酰胺类抗生素 单酰胺环类抗生素：对需氧革兰阴性菌具有强大杀菌作用，并具有耐酶、低毒、对青霉素等无交叉过敏等优点，如氨曲南。 头霉素类：链霉菌获得的-内酰胺抗生素，抗菌谱广，对革兰阴性菌作用较强，对多种-内酰胺酶稳定。头孢西丁，头孢美唑。 碳青霉烯类：对青霉素结合蛋白具有高亲和性，可阻碍细菌细胞壁合成从而起到杀菌作用，具有高效、抗菌谱广、耐酶等特点。亚胺培南，美罗培南。,儿童常用抗生素,36,.,儿童常用抗生素,多肽类抗生素：多种氨基酸以环状多肽结构组成的抗生素 分为糖肽类、多粘菌素类和杆菌肽 万古霉素：糖肽类，链霉菌或放线菌产生 剂量：20-40mg/kg/天，分2-4次 配制：100ml液体小于1g 静脉注射时间大于1小时 毒副作用:肾毒性,耳毒性,37,.,社区获得性肺炎的定义,社区获得性肺炎(Community-Acquired Pneumonia）是指既往健康儿童在医院外或住院48小时内发生的肺炎。,儿童社区获得性肺炎管理指南（修订),38,小儿CAP病原学的组成,发展中国家小儿肺炎以细菌病原体为主要 四大主要细菌：肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、金黄色葡萄球菌、卡它莫拉氏菌 病毒病原依然重要，尤其在婴幼儿，尤其在肺炎初始阶段 肺炎支原体 重要性在增加，尤5岁以上，但季节、流行年份的影响很大，占病原1030%以上 衣原体 沙眼衣原体以6个月以内，尤3个月以内多见，肺炎衣原体5岁以上多见，约占病原315%,39,CAP在不同年龄阶段的微生物病因,出生-20天 B族链球菌 G阴性肠球菌 巨细胞病毒 3周-3月 沙眼衣原体 呼吸道合胞病毒 副流感病毒 肺炎链球菌 金葡菌等 4月-4岁 呼吸道合胞病毒 流感 副流感 腺病毒 肺炎链球菌 流感嗜血杆菌 肺炎支原体 5岁-15岁 肺炎支原体 肺炎衣原体 肺炎链球菌,40,CAP抗生素选择方案,轻中度CAP 首选青霉素G/羟氨苄青霉素/氨苄青霉素 /第一代头孢菌素 备选第二代口服头孢菌素，如头孢克洛 /头孢丙烯 支原体、衣原体或百日咳杆菌者选用 大环内酯类,41,CAP抗生素选择方案,重度CAP (羟氨苄+棒酸/氨苄青霉素+舒巴坦)+头孢呋辛 头孢曲松/头孢噻肟+苯唑青霉素/氯唑青霉素 大环内酯类头孢曲松/头孢噻肟 不推荐喹诺酮类抗菌药,42,医院获得性肺炎的定义,医院获得性肺炎(Hospital-Acquired Pneumonia, HAP）是指住院时处于潜伏期，于入院48小时后获得的肺实质炎症，或在院内感染，于出院后48小时内发生肺实质性炎症，还包括呼吸机相关性肺炎（指插管48-72小时后发生的肺炎）和医疗保健相关性肺炎。分早发性（入院后5天内）和晚发性（入院5天后）。 患病率占医院内感染的首位，达3%-6%，病死率达20%-60%,43,小儿HAP病原学的组成,晚发性HAP 90%以上为条件致病菌，且主要是革兰色阴性菌，需氧杆菌占60%以上，最常见的病原菌：铜绿假单胞菌、嗜麦芽窄食单胞菌、大肠埃希氏菌、鲍曼不动杆菌、肺炎克雷伯菌、金黄色葡萄球菌和肠球菌等 少见的病原菌：病毒、真菌,早发性HAP的致病菌主要是社区获得性病原菌，如肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、金葡菌，对抗菌药物相对敏感,44,治疗策略,早发：窄谱 单用 晚发：广谱 联合 尽早用（黄金6小时 ICU 1小时以内） 选择：充分覆盖 组织分布好 耐药晚 适当联用 （协同 避免毒性叠加） 尽量不用近期用过的抗生素,45,.,AP抗生素选择方案,经验性治疗 早发性：头孢二代、三代或阿莫仙、氨苄青，加内酰胺酶抑制剂 晚发性：头孢三代、碳青霉烯类、哌拉西林/他唑巴坦，加氨基糖苷类或喹诺酮类，葡萄球菌用万古、利奈唑胺。 针对性治疗 尽量查找病原菌，按药敏试验选择，“降阶梯”治疗策略，疗程适当延长到7-14天（临床化验正常后3天），铜绿假单胞菌可延长至14-21天。,46,抗生素选择,晚发 碳青霉烯类 酶抑制剂 三代 鲍曼不动菌 舒巴坦 多粘菌素 替加环素 绿脓菌 内酰胺类+阿米卡星 碳青霉烯类优势不突出 肠杆菌（大肠、克雷伯） 碳青 酶抑制剂四代三代,47,.,MRSA 万古 替考拉宁 利奈唑胺 替加环素 阿米卡星始终是比较好的，但是单药的失败率高（因为肺内浓度不高，缺氧下活性降低） 环丙耐药多 治疗4872小时评估，适当降阶梯，疗程714天 耐万古肠球菌：约5% 利奈唑胺 替加环素,48,.,合并真菌感染的治疗,找到病原真菌即可确诊 根据感染部位、病原菌种类选择经验治疗 预防治疗，35天，真菌病治疗，612周 严重感染，联合用药 积极治疗基础疾病 支持治疗，增强机体免疫功能 念珠菌类，氟康唑 曲菌类，伊曲康唑 毛霉菌，二性霉素B静滴,49,.,腹泻时抗生素的合理使用 感染性腹泻： 病毒性：水样便，液