英国专家碳青霉烯和新治疗方案.ppt

,优化碳青霉烯类抗生素的使用,Weinstein. Emerg Infect Dis 2019;7:188192,ICU院内感染耐药菌的流行趋势,0,20,40,60,80,90,耐药率(%),10,30,50,70,耐万古霉素的肠球菌,耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌,耐甲氧西林的凝固酶阴性葡萄球菌,耐三代头孢菌素的大肠杆菌,耐三代头孢菌素的肺炎克雷伯菌,耐亚胺培南的铜绿假单胞菌,耐喹诺酮的铜绿假单胞菌,耐三代头孢菌素的铜绿假单胞菌,耐三代头孢菌素的肠杆菌属细菌,25.9,54.5,3.2,8.9,18.5,23.0,20.0,36.4,86.7,1994年2019年 (+标准差）,2019年1月5月,Bell J et al. J. Commun Dis Intell 2019;27 Suppl:S61-6,耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌 2019 年到2019 年,耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌（MRSA）,中国 BRSSG (2000-2019年) 院内感染MRSA：89.2%, 社区感染MRSA：30.2% 李家泰等，中华医学杂志, 2019:83:365-374 北京，上海，杭州，武汉，沈阳：5家医院 MRSA占51.3% (北京最高78.4%, 杭州最低60%) 王辉等，中华检验医学杂志，2019，29.873,Bell J et al. J. Commun Dis Intell 2019;27 Suppl:S61-6,对环丙沙星不敏感的大肠杆菌 2019年到2019年,大肠杆菌和肺炎克雷伯菌产ESBL情况 2019年到2019年,Bell J et al. J. Commun Dis Intell 2019;27 Suppl:S61-6,数据来自SENTRY-APAC血培养结果,中国ESBL的流行情况,%,* Wang H, Chen M. Diagnos Microbiol Infect Dis, 2019, 51, 201-208, NPRS data # CMS data, 10 hospitals in China.,年,*,*,#,#,耐药趋势和演变规律,Masterton, JAC, 2019; 49: 218,Masterton, JAC, 2019; 49: 218,耐药趋势和演变规律,传统的治疗方案,先使用抗菌谱比较窄、价格比较便宜、抗菌活性弱抗生素,如果治疗无效再换用活性更强的抗生素,传统治疗方法的后果,Kollef et al. Chest 2019;115:462474,抗生素使用不当的比例 (%),0,30,50,10,社区感染,20,40,院内感染,因社区感染 入院再感染,17,34,45,起始治疗得当是否影响愈后?,Kreger. Am J Med 1980;68:344355 612例革兰阴性杆菌血流感染 感染患者无论其基础病严重程度如何，只要起始抗生素治疗得当，都可以使病死率降低50% 起始抗生素治疗得当可以使感染中毒性休克的发生率减低50%,抗生素治疗不当对病死率的影响,菌血症,* 社区获得性菌血症 * 耐药革兰阴性菌,Ibrahin EH, et al. Chest 2000; 118: 146-155 Valles J, et al Chest 2019; 123: 1615-1624 Zaragoza R, et al. Clin Microbiol Infect 2019; 9; 412-418 Kang CI, et al. Antimicrob Agents Chemother 2019; 49: 760-766,存活率,呼吸机相关性肺炎,Luna C, et al. Chest 2019; 111: 676-685 lvarez-Lerma F, et al. Intensive Care Med 2019; 22: 387-394 Rello J, et al AmJ Resp Crit Care Med 2019; 156; 196-200 Kollef MH, et al. Ann Inter Med 2019; 122: 743-748 Clech C, et al. Intensive Xare Med 2019; 30: 1327-1333 Garnacho-Montero J, et al. Intensive Care Med 2019; 31: 649-55,存活率,抗生素治疗不当对病死率的影响,Ibrahim et al. Chest 2000; 118: 146-155,492 例菌血症 APACHE II 分值: 23.4 (8.7) 外科病人 (30.3%) 内科病人 (69.7&),p0.001,治疗得当,治疗不当,0,30,50,10,机械通气时间,20,40,ICU住院时间,p0.001,p0.001,总住院时间,抗生素治疗不当的影响,铜绿假单胞菌菌血症 总住院时间与经验性抗生素治疗的关系,Micek ST et al. Antimicrob Agents Chemother 2019;49:1306-1311,住院时间 (天),N=230,全部病人,存活病人,0,60,80,20,40,p=0.006,p=.0.09,N=75,N=52,N=189,抗生素治疗不当对住院时间的影响,脓毒症和感染性休克：治疗不当的比例,Valls et al. Chest 2019 123:16151624,新的治疗方案,早期恰当强有力的抗生素治疗,短疗程 在可能情况下降阶梯,新治疗方案,第一时间给予恰当治疗 使用广谱抗生素 优化抗生素给药剂量和给药途径 了解当地耐药谱 根据细菌学结果调整抗生素（降阶梯） 正确的疗程,VAP恰当抗生素延迟治疗的后果,法国，142名患者，3个ICUs，通过侵袭性方法诊断呼吸机相关性肺炎（VAP） 第0天：比较恰当治疗与治疗不当的比例 第2天恰当治疗的比例增加到92%,Clech et al. Intensive Care Med 2019;30:13271333,LOD = 器官损害指数 SAPS II = 简化生理评分,Chin J Lab Med, December 2019, Vol 28 , No. 12,中国美平敏感性监测,欧洲细菌敏感率: 产ESBL的大肠杆菌,敏感菌株 (%),AstraZeneca Data on file,耐药检测，了解当地的耐药谱,美罗培南 MIC50 MIC90 mean 0.032 0.12 0.03 亚胺培南 MIC50 MIC90 mean 0.125 1 0.3,肠杆菌科菌 碳青霉烯抗生素活性的比较,1180 strains,抗菌活性高8-10 倍,CMSS data 2019-2019,铜绿假单胞菌 碳青霉烯类抗生素活性的比较,美罗培南 MIC50 MIC90 均值 0.5 16 0.7 亚胺培南 MIC50 MIC90 均值 2 32 3.0,强45倍,244株,CMSS data 2019-2019,(7 天 + 使用过抗生素),Rello et al. Am Journal Respir Crit Care Med 2019;160:608613,预测致病菌 了解当地的病原谱,致病菌 (%),了解当地病原谱,Namias et al. J Trauma 2000;49:638645,甲氧西林,万古霉素,亚胺培南,头孢他定,金黄色葡萄球菌,肠球菌属,不动感菌属,*,*,铜绿假单胞菌属,*,*,*Significant difference between ICUs,0,20,60,100,80,40,敏感率 (%),创伤 ICU,外科 ICU,内科 ICU,Trouillet et al. Am J Respir Crit Care Med 2019;157:531539,氨曲南 + 阿米卡星 +万古霉素,0,50,60,70,80,90,100,哌拉西林/他唑巴坦 + 阿米卡星 + 万古霉素,头孢他定 + 阿米卡星 + 万古霉素,亚胺培南 + 阿米卡星 + 万古霉素,所有患者均为机械通气 7 天，并且 接受过抗生素治疗,敏感率 (%),抗生素目标治疗策略,新抗生素治疗策略中碳青霉烯的地位,为什么早期院内感染患者碳青霉烯不常用？ 担心抗菌谱太广? 担心单药治疗的疗效? 担心出现耐药性? 担心碳青霉烯治疗失败后没有其他选择? 担心价格?,感染患者抗生素占总治疗花费的比例,抗生素药品本身花费,抗生素给药的花费,住院的花费 (包括并发症),腹腔感染 (德国; 2019年),Dietrich ES et al. 2019,社区获得性呼吸道感染 (美国),腹腔感染 (美国),院内获得性呼吸道感染 (美国),住院的非抗生素花费,抗生素花费 (包括药品本身和给药的花费),Huse DM et al. 2019,碳青霉烯在ICU感染的治疗地位,虽然碳青霉烯用量明显增加，耐药率仍保持在低水平 美罗培南和亚胺培南/西司他丁对革兰阳性菌和革兰阴性菌，包括厌氧菌都有广谱的抗菌活性 美罗培南和亚胺培南/西司他丁对产-内酰胺酶的细菌，包括产超广谱-内酰胺酶(ESBLs)和高产AmpC酶细菌都有高活性 由于抗菌谱窄，厄他培南不适合ICU感染,Colardyn et al. Acta Clinica Belgica 2019;2:6062; Kollef. Respir Care 2019;49:15301541,治疗ICU感染，不同碳青霉烯有无差别?,对于革兰阴性菌，美罗培南比亚胺培南/西司他丁活性高 对于葡萄球菌和肠球菌，亚胺培南/西司他丁比美罗培南活性略高 由于耐受性好（包括低CNS毒性），美罗培南剂量可以增加到6 g/天 恶心和呕吐的副作用，美罗培南比亚胺培南/西司他丁少,Colardyn et al. Acta Clinica Belgica 2019;2:6062; Kollef. Respir Care 2019;49:15301541,碳青霉烯的适应征?,经验治疗 迟发性院内获得性肺炎 怀疑产ESBL和产AmpC -内酰胺酶细菌感染 近期住院史，住养老院，近期接受过抗生素治疗者 有多药耐药菌感染的高危因素 二线治疗 头孢菌素、氨基糖苷和喹诺酮类抗生素起始治疗失败,Kollef et al. Respir Care 2019;49:15301541,碳青霉烯：不恰当治疗,不推荐常规使用碳青霉烯的情况: 中耳炎 慢性支气管炎急性发作 外科预防用药 社区获得性感染的一线治疗 不推荐用于革兰阳性菌的院内或社区获得性感染,产ESBL肺炎克雷伯菌感染病死率,Paterson et al CID 2019;39: 31-7.,“降阶梯“的概念,“抗生素降阶梯概念的提出，是为了平衡高危患者初始抗生素充分治疗的需要，以及减少抗生素不恰当使用产生耐药的需要。”,Kollef. Critical Care 2019, 5:189195.,降阶梯意味着.,起始恰当的广谱抗生素治疗 如果感染可能性不大，停用抗生素 换成窄谱抗生素 尽量单药治疗 尽可能缩短抗生素的疗程,Vidaur. Resp Care 2019, 50: 965974.,VAP中的降阶梯,改变抗生素方案的比例为56.2% 降阶梯比例为31.4% (敏感菌降阶梯的比例可增加到38%) 降阶梯组的病死率低于维持原方案组 (18% vs 43%; p0.05) 不恰当抗生素比例 = 9%，病死率增加 14.4% 非发酵革兰阴性菌(2.7% vs. 49.3%) 和迟发性VAP (12.5% vs. 40.7%) 降阶梯比例低 当病原体未明时，一半病人死亡，而且无法降阶梯,Rello J, et al. Crit Care Med 2019;32:21832190,降阶梯在临床实践中的应用,0,60,100,20,40,80,喹诺酮,% 调整抗生素的比例,头孢吡肟,碳青霉烯,哌拉/他唑,Kollef MH. Chest 2019; 129: 1210-1218,指南中的降阶梯,ICU 以亚胺培南为基础的抗生素方案 3天后，根据药敏调整抗生素的使用 经验性抗生素覆盖率高 (81 vs 46%; p0.01) 亚胺培南的耐药率没有变化,Soo Hoo et al. Chest 2019;128:277887,降阶梯的困惑,何时降阶梯，何时停药 第3天，微生物学结果阴性 没有全身炎症反应 (SIRS) 当外周血白细胞和体温没有异常升高 何时不能降阶梯，反而要升阶梯 第3天，微生物学结果阴性 有感染的临床表现 SIRS 体温异常增高 外周血白细胞异常增高,ICU中碳青霉烯的应用,Lowe et al. Drugs 2000; 60: 619-646,碳青霉烯活性的比较,亚胺培南耐药的铜绿假单胞菌,美罗培南耐药的铜绿假单胞菌,AstraZeneca. Data on file,超过3000株,在美罗培南亚胺培南的研究中，每种药的剂量都是 0.5 g bid 或 tid,选择哪种碳青霉烯 ? 美罗培南与亚胺培南活性的比较,Lowe et al. Drugs 2000; 60: 619-646,碳青霉烯剂量的比较,Lowe et al. Drugs 2000; 60: 619-646,发生耐药的危险因素,研究方案 ICU前瞻、开放式研究 铜绿假单胞菌感染 病例数 = 122 30 (R1) 9 (R2) 3 (R3),Georges et al Crit Care Med 2019; 34: 1636-1641.,耐药 危险因子 95% CI 哌拉/他唑 3.9 (1.3 11.9) 亚胺培南 7.8 (3.4 18.1) 头孢噻肟 9.3 (2.9 30.2) OprD2通道缺失导致92%菌株的耐药，并且与亚胺培南的使用有关 (p 0.0001),同类抗生素耐药的影响,Walsh et al ECCMID 2019,美 平 亚胺培南 厄他培南,同类抗生素耐药的影响,Walsh et al ECCMID 2019,铜绿假单胞菌347株,Neuhauser et al. JAMA 2019;289:885888,氟喹诺酮耐药的菌株 (%),r=0.976, p0.001 铜绿假单胞菌,0,30,19901993,25,年,5,10,15,20,35,1994,2019,2019,2019,2019,2019,2000,r=0.891, p0.007 for 革兰阴性杆菌,0,250,200,50,100,150,耐药铜绿假单胞菌,耐药革兰阴性杆菌,氟喹诺酮使用量,氟喹诺酮的使用 (kg x 103),抗生素使用和耐药的关系 氟喹诺酮,碳青霉烯的使用和耐药的关系,美罗培南 % 敏感率 2019 = 93.2 % 敏感率 2019 = 90.1,Patzer et al. IJAA. 2006; In Press,抗生素 发挥它们的最大价值!,我们可以改变用药习惯: 给药途径 剂量 给药频率 输液时间 我们如何改变用药习惯: 理解细菌的耐药机制和类型 理解药代动力学和药效学,存活率,0,10,20,30,40,50,60,支气管镜检查后的时间,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,15-天,8-天,VAP中抗生素的疗程,Chastre et al. JAMA 2019;290:258898,VAP指南中的疗程,Micek et al. Chest 2019;125:17911799,VAP 短疗程组治疗时间短 (6.0 4.9 天 v. 8.0 5.6 天, p = 0.001).,菌血症的短疗程,84位患者102 次菌血症 14 例社区获得性菌血症中的57%， 28例院内获得性菌血症中的 79%，60例ICU获得性菌血症中的 80% 接受了56天单药治疗 与以前报道的研究结果比较: 归因病死率低 (23.8%) 临床疗效满意 (72%) 没有菌血症复发 没有长期并发症发生,Corona et al. JAC 2019;54:80917,OPTAMA: 达标比例的要求?,OPTAMA是用来计算能发挥最大杀菌效果的达标概率 普遍接受的最大达标值如下:,碳青霉烯类 -内酰胺类 喹诺酮类,40% T MIC 50% T MIC AUC:MIC比例 125,抗生素,达标,Forrest ,1993; Drusano, 2019,OPTAMA: 是临床医生的好帮手,OPTAMA 可以优化抗生素经验性治疗,保证达到最大杀菌效果,提供判断临床疗效的新标准,是对MIC/药敏结果的补充,OPTAMA: 计算方法,得出达到达标值的可能结果,计算达标可能性,输入下列数据,Monte Carlo 模型，计算抗生素杀菌达标值,模拟,抗生素方案,Masterton et al JAC 2019