环状RNA与肿瘤

解螺旋陪伴医生科研成长 1 环状环状 RNARNA 与肿瘤与肿瘤 Circular RNA (circRNA)叫做环形 RNA， 是一种新的内源性非编码 RNA， 作为 RNA 家族的 新成员，马上成为了研究热点。环状 RNA 由一类以非共价连接的 5和 3末端为特征的新的 非编码 RNA 构成，是闭合的环状结构。 在包括肿瘤在内的多种疾病的研究中，发现其与疾 病存在潜在的关联， 并在其中发挥重要的调控作用， 有巨大的潜力成为新型的临床诊疗靶标 1。 二十世纪七十年代， 在 RNA 病毒中首先发现了 circRNA， 但是其表达水平低下， 当时被 认为是由于可变剪切（alternative splicing）出错形成的，甚至被认为是实验操作因素或 是遗传异常造成的，没有引起学术界的重视 2。然而，随着 RNA 测序技术和生物信息学的发 展，更多的研究显示在哺乳动物细胞中存在大量 circRNA，其表达丰富、成内源性、结构保 守且稳定 3-6。 CircRNA 由特殊的末端反向互补的前体 mRNA 可变剪切，并首尾环化形成环状 RNA7。其 剪接形式多种，主要可分为外显子环化（exon circularization）和内含子环化（intron circularization） 。其中外显子环化 circRNA 有两种形成模型：套索驱动的环化 （lariat-driven circularization）和内含子配对驱动的环化（intron-pairing-driven circularization）8,9。 CircRNA 有以下一些特性 ： 1.由于其闭合环状结构使其比线性 RNA 更稳定，不易被 RNA 酶降解 10。2.circRNA 有丰富的多样性和时空特异性4,11。3. CircRNA 多包含外显子，主要 定位于细胞质并可能有 miRNA 响应元件（miRNA response elements, MREs）4。4. CircRNA 多 数 为 内 源 性 ， 少 数 外 源 性 。 5.不 同 物 种 之 间 的 circRNA 进 化 保 守 9。 解 螺 旋 关于 circRNA 的功能研究有几个方面，最主要的一个是认为 circRNA 参与转录后调控， 其类似于一个内源性 RNA 或 miRNA 的海绵，可以竞争性的抑制 RNA/miRNA 的转录调控 4,6,12。 circRNA 还可以通过抑制转录起始位点调节可变剪切或转录。此外，circRNA 也可以调节其 亲缘基因的表达 9。涉及癌症的内源性 circRNA 的列表在继续增长，然而，绝大多数的功能 相关性尚未被发现 13。 Liu 等的最新研究表明， circFNDC3B 通过海绵吸附作用抑制 miR-1178-3p， 从而抑制其 下游的 G3BP2/SRC/FAK 通路，发挥抑制膀胱癌的功能 14。一项针对结肠癌的 RNA 测序研究发 解螺旋陪伴医生科研成长 2 现多种 circRNA 在肿瘤组织中表达下降 15,16。而肺是结直肠癌中最常见的腹外转移部位，其 中环状 RNA（circRNA）可能具有关键作用 17。Ghosal 等人对一系列 miRNA-circRNA 作用组 有关的基因进行 GO 分析，发现其主要富集于光敏感和细胞周期调控有关的进程中，其中 22 个基因与乳腺癌有关，其他还有多个基因与宫颈癌和胃癌有关，有 12 个基因在口腔癌中显 示与DNA损伤有关18。 这也是第一个对circRNA和肿瘤进行一个全面性的潜在关系图谱分析。 关于胃癌，Amanda Ferreira Vidal 等人预测了胃组织中表达最高的环状 RNA 的候选 microRNAs 靶标，并发现了五种 miRNA，他们的研究结果支持循环 RNA 代表了基因调控动态 表观遗传网络中的一个新因子的假设，其涉及了 microRNAs，它的 mRNAs 靶标以及环状 RNA 衍生基因 19。Xu 等人调查了一个新的环形 RNA 分子，hsa-circ-0003221（circPTK2） ，检测 其在膀胱癌中的差异表达后发现，circPTK2 促进细胞的增殖和迁移，可能是一个新的膀胱 癌诊断和治疗的潜在生物标志物和治疗靶点 20。解螺旋 一篇最新发表在Cell Research上的文章指出，环状 RNA 中富含 m6A 甲基化修饰， 而且这些碱基修饰可以像 IRES 一样驱动环状 RNA 的翻译 21。而 Nature 出版集团子刊 Scientific Reports 发表了南京医科大学 Li Yan 团队的一项重要环状 RNA 研究成果，介绍 开发了首个汇总可编码蛋白的环状 RNA 的数据库：circRNADb22。 CircRNA 是 RNA 家族中有一个值得关注的热点，尽管目前人们对其了解还很浅，距离阐 明其机制还相当遥远， 也需要进一步的研究来阐明环状 RNA 在人类疾病中的作用和功能相关 性。但是其通过参与转录调控，丰富了人们的认知。其时空特异性和稳定性使其能够成为良 好的生物标志物 ； 而其与肿瘤的关联，可望成为潜在的临床诊疗标志物，具有巨大的应用前 景 23。 参考文献参考文献 1. Chen Y, Li C, Tan C, Liu X. Circular RNAs: a new frontier in the study of human diseases. Journal of medical genetics 2016; 53(6): 359-65. 2. Sanger HL, Klotz G, Riesner D, Gross HJ, Kleinschmidt AK. Viroids are single-stranded covalently closed circular RNA molecules existing as highly base-paired rod-like structures. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 1976; 73(11): 3852-6. 3. Chen W, Schuman E. Circular RNAs in Brain and Other Tissues: A Functional Enigma. Trends in neurosciences 2016; 39(9): 597-604. 4. Memczak S, Jens M, Elefsinioti A, et al. Circular RNAs are a large class of animal RNAs with regulatory potency. Nature 2013; 495(7441): 333-8. 5. Zhang Y, Zhang XO, Chen T, et al. Circular intronic long noncoding RNAs. Molecular cell 2013; 51(6): 792-806. 解螺旋陪伴医生科研成长 3 6. Hansen TB, Jensen TI, Clausen BH, et al. Natural RNA circles function as efficient microRNA sponges. Nature 2013; 495(7441): 384-8. 7. Barrett SP, Salzman J. Circular RNAs: analysis, expression and potential functions. Development (Cambridge, England) 2016; 143(11): 1838-47. 8. Jeck WR, Sorrentino JA, Wang K, et al. Circular RNAs are abundant, conserved, and associated with ALU repeats. Rna 2013; 19(2): 141-57. 9. Qu S, Yang X, Li X, et al. Circular RNA: A new star of noncoding RNAs. Cancer letters 2015; 365(2): 141-8. 解螺旋 10. Suzuki H, Tsukahara T. A view of pre-mRNA splicing from RNase R resistant RNAs. International journal of molecular sciences 2014; 15(6): 9331-42. 11. Li Z, Huang C, Bao C, et al. Exon-intron circular RNAs regulate transcription in the nucleus. Nature structural 22(3): 256-64. 12. Taulli R, Loretelli C, Pandolfi PP. From pseudo-ceRNAs to circ-ceRNAs: a tale of cross-talk and competition. Nature structural 20(5): 541-3. 13. Kristensen LS, Hansen TB, Veno MT, Kjems J. Circular RNAs in cancer: opportunities and challenges in the field. Oncogene 2017. 14. Liu H, Bi J, Dong W, et al. Invasion-related circular RNA circFNDC3B inhibits bladder cancer progression through the miR-1178-3p/G3BP2/SRC/FAK axis. Mol Cancer 2018; 17(1): 161. 15. Bachmayr-Heyda A, Reiner AT, Auer K, et al. Correlation of circular RNA abundance with proliferation-exemplified with colorectal and ovarian cancer, idiopathic lung fibrosis, and normal human tissues. Scientific reports 2015; 5: 8057. 16. Tian Y, Xu Y, Wang H, et al. Comprehensive analysis of microarray expression profiles of circRNAs and lncRNAs with associated co-expression networks in human colorectal cancer. Funct Integr Genomics 2018. 17. Zeng Y, Xu Y, Shu R, et al. Altered expression profiles of circular RNA in colorectal cancer tissues from patients with lung metastasis. International journal of molecular medicine 2017; 40(6): 1818-28. 18. Ghosal S, Das S, Sen R, Basak P, Chakrabarti J. Circ2Traits: a comprehensive database for circular RNA potentially associated with disease and traits. Frontiers in genetics 2013; 4: 283. 19. Vidal AF, Ribeiro-Dos-Santos AM, Vinasco-Sandoval T, et al. The comprehensive expression analysis of circular RNAs in gastric cancer and its association with field cancerization. 2017; 7(1): 14551. 20. Xu ZQ, Yang MG, Liu HJ, Su CQ. Circular RNA hsa_circ_0003221 (circPTK2) promotes the proliferation and migration of bladder cancer cells. Journal of cellular biochemistry 2017. 21. Yang Y, Fan X, Mao M, et al. Extensive translation of circular RNAs driven by N(6)-methyladenosine. Cell research 2017; 27(5): 626-41. 22. Chen X, H