消化性溃疡的治疗进展.ppt

,消化性溃疡的合理治疗,苏州大学附属第一医院 许春舫,定义,消化性溃疡(peptic ulcer)是指在各种致病因子作用下，发生在与胃酸分泌有关的消化道黏膜的超过黏膜肌层的炎症与坏死性病变，以胃，十二指肠为最多,定义(peptic ulcer),发生于胃和十二指肠的慢性溃疡,胃溃疡,十二指肠球部溃疡,流行病学,人群中约10%在其一生中患过消化性溃疡 消化性溃疡在我国人群中的发病率尚无确切的流行病学调查资料 占国内胃镜检查人群的10%32% 男性多于女性，其比例为25:1 临床上十二指肠溃疡多于胃溃疡，两者之比约为3:1,消化性溃疡的病程,N=3998,患者主要症状,N=3998,消化性溃疡发病机制,损害因素 幽门螺杆菌 非甾体类抗炎药 胃酸和胃蛋白酶 吸烟饮酒等,粘膜自身防御修复因素 粘液/碳酸氢盐屏障 粘膜血流量 粘膜上皮细胞再生更新 前列腺素 表皮生长因子等,消化性溃疡发病机制,近来研究发现： 幽门螺杆菌(Hp)感染 非甾体抗炎药(NSAID) 是消化性溃疡的最常见的病因。 95%以上的消化性溃疡与这两者有关。,Kato M,et al. Position of NSAIDs in causal factors of peptic ulcer. Nippon Rinsho. 2019;65(10):1760-7.,Hp电镜照片,2019年诺贝尔医学奖获得者,Barry J. Marshall,J. Robin Warren,文献报道各种疾病的HP感染率,慢性胃炎 62%83% 胃溃疡病 6193% 十二指肠溃疡 82%100% 胃恶性肿瘤 癌高发区93%，低发区63% 胃淋巴瘤（尤其是MALT） 90%以上,HP,胃窦部感染为主的患者，Hp通过抑制D细胞活性，从而导致高胃泌素血症，引起胃酸分泌增加。 同时，Hp也直接作用于肠嗜铬样细胞（ECL细胞），释放组胺引起壁细胞分泌增加。这种胃窦部的高酸状态易诱发十二指肠溃疡。,幽门螺杆菌,Konturek SJ , et al. Helicobacter pylori and its involvement in gastritis and peptic ulcer formation.J Physiol Pharmacol. 2019;57 Suppl 3:29-50.,10%15%,幽门螺杆菌的致病能力取决于: 细菌毒力 宿主遗传易感性 环境因素等,幽门螺杆菌,非甾体抗炎药（NSAID),NSAID破坏粘膜屏障，使粘膜防御和修复功能受损而导致消化性溃疡。,NSAIDs分类,COX-2抑制剂,传统NSAIDs,昔布类 塞来昔布 （西乐葆）,水杨酸类 阿司匹林,苯胺类 （泰诺林百服宁) 非那西林,有机酸类,奈基烷酸 奈丁美酮 （瑞力芬）,吲哚类（酪酸） 消炎痛（吲哚美辛） 舒林酸（奇诺力）,昔康类 美洛昔康 （莫比可）,丙酸.苯乙酸 奈普生 布洛芬（芬必得） 双氯芬酸（扶他林）,COX-2抑制剂于 99年后 应用于临床,COX-2抑制剂：选择性COX-2抑制剂 传统NSAIDs：非选择性COX-2抑制剂,抗风湿治疗 48. 46 % 止痛 21. 57 % 抗凝治疗 18. 66 % 治疗发热感冒 10. 63 %,复旦学报(医学版) 2019,中国人服用NSAIDs的主要原因,NSAIDs 的应用,全世界每天3千万人 278张处方/1000人（不包括OTC) 国内，销量仅次于抗感染药，位居第二 NSAIDs胃肠道损害：一个世界性的医学问题,阿斯匹林引起消化性溃疡,Douthwaite AH ii:1222-1225.,NSAIDs引起的胃肠损伤,上消化道症状（45%） 烧心、恶心、呕吐、消化不良、腹痛 粘膜病损（20 30%） 内镜或X线所见 症状性溃疡（2.5 4.5%） 严重GI并发症（1 1.5%/年） 溃疡出血、穿孔和梗阻,死亡率5-10%,Ann Intern Med 2019,大溃疡,多发性,GU DU,无痛性,80%有严重NSAID相关GI并发症的病人以前都无GI症状,Am J Med 2019,NSAIDs相关溃疡,男性，72岁，服用啊司匹林6月，呕卡咖啡色液体500ml入院，胃镜示胃多发溃疡,阿 司 匹 林 (57),酮 洛 酚 (59),酮 洛 酸 (25),氟 比 洛 芬 (35),炎 痛 喜 康 (226),消 炎 痛 (180),优 布 洛 芬 (173),舒 林 酸 (43),奈 普 生 (247),双 氯 酚 酸 (461),非 诺 洛 酚 钙 (41), 1 NSAID (170),其 它 (109),0,10,20,30,40,50,60,70,百 分 率,溃 疡 形 成,临 床 明 显 损 害,61.4%,Geis, et al, J Rheumatol 18 (suppl 28): 11-14, 1991.,52.0%,61.0%,45.7%,48.6%,50.0%,32.2%,37.0%,30.2%,35.2%,29.3%,29.2%,31.4%,NSAIDs胃十 二 指 肠 损 伤 发 生 率,小剂量阿斯匹林更安全,Kelly JP, BMJ 2019,Multivariate 相对危险度,Plain Enteric-coated Buffered,UGI Bleeding,老年患者更易感,O.R.,年龄（岁）,Henry D, Gastroenterol 1993,644例病人与1268例对照研究,2.0,3.0,4.2,Women O.R. 5.4 Men O.R. 1.9,老年人更具危险性,患关节炎的可能性大 患其他内科疾病的可能性大 使用多种药物可能性大,在西方国家65岁以上人群 1020%服用NSAIDs,Hp感染增加溃疡危险性,% 溃疡病人,NSAID+ Hp+,NSAID+ Hp-,NSAID- Hp+,NSAID- Hp-,O.R. 2.4,O.R. 2.1,Huang et al. Lancet 2019,Meta-analysis of 12 studies consisting of 1901 patients,应用NSAIDs并发溃疡的危险因素,年龄 60岁 有消化性溃疡史 大剂量或应用多种NSAIDs 合并使用类固醇药物 合并使用抗凝剂 伴心血管病或肾病 伴幽门螺杆菌感染,Am J Gastroenterol 2019,内源性前列腺素（PGs）缺乏,Dig Dis Sci 2019,发生机制,NSAIDs对黏膜的直接毒性作用,NSAIDs多呈弱酸性, 在胃内酸性环境下呈脂溶性非离子状态, 自由弥散出入黏膜上皮细胞, 造成细胞渗透性增加 在细胞内接近中性的环境中, 药物离解度增加, 形成大量的H+, 可直接产生细胞毒作用, 干扰细胞代谢, 导致细胞死亡, 破坏上皮细胞层的完整性 NSAIDs也可在胃腔内形成大量的H+, 与黏液层中的HCO3-作用, 产生CO2, 削弱黏液HCO3-对胃黏膜的保护屏障, 使胃黏膜易于被H+、Hp及胃蛋白酶等侵袭性因子侵袭而遭受破坏,发生机制,胃的高动力状态,引发溃疡剂量的所有NSAIDs都可增加胃运动 胃高动力状态会引起 微血管紊乱 中性粒细胞和内皮细胞的相互作用增加 粘膜血流暂时性减少 粘膜对损伤的抵抗力降低 阿托品可抑制胃高动力状态，抑制消炎痛诱导的胃损伤,Aliment Pharmacol Ther 2019,发生机制,中性粒细胞的作用,中性粒细胞被趋化因子募集到损伤部位，参与炎症反应的放大过程 中和中性粒细胞本身并不足以阻止损伤发生，但可以从整体上降低损伤的程度 中性粒细胞浸润是继胃高动力状态之后的事件，并非损伤的始发因素,Gut 2019,发生机制,胃酸是消化性溃疡的重要损害因素。但其损害作用一般只有在正常粘膜防御和修复功能遭受破坏时才发生。 许多DU都存在BAO、夜间酸分泌、MAO、十二指肠酸负荷等增高的情况,胃 酸,吸烟、饮食因素、遗传、胃十二指肠运动异常、应激与心理因素等在消化性溃疡的发生中起一定作用,其他因素,其他因素,药物因素： 糖皮质激素 抗肿瘤药物 抗凝药物 利尿剂等,病理变化,光镜：溃疡由四层结构组成： 炎性渗出：白细胞、纤维素等 坏死组织 肉芽组织 瘢痕组织：增殖性小动脉炎 神经纤维小球状增生 溃疡边粘膜肌层与肌层愈着,消化性溃疡的诊断,相当部分消化性溃疡患者已无典型症状 确诊需依靠X线钡餐检查和(或)内镜检查 胃溃疡应常规作活检 对活检尚不能作出诊断的病例，应密切随访或作内镜超声（EUS）检查及多块活检或大块黏膜切除活检 与胃泌素瘤、溃疡型胃癌、胃淋巴瘤鉴别,胃溃疡,十二指肠溃疡,十二指肠多发溃疡,溃疡形态,圆型或类圆型 线型 霜斑型,特殊类型的溃疡,复合溃疡 球后溃疡 幽门管溃疡 无症状溃疡 老年人溃疡 巨大溃疡,胃角与十二指肠同时存在溃疡,球后溃疡,幽门管溃疡,X线表现,直接征象：龛影，对溃疡有确诊价值 间接征象：局部压痛、十二指肠球部激惹和畸形、胃大弯痉挛性切迹等。,鉴别诊断,（一）功能性消化不良 （二）胃癌 （三）慢性胆囊炎和胆石症 （四）慢性胰腺炎和胰腺癌 （五）促胃液素瘤,胃角溃疡型癌,胃窦癌性溃疡,促胃液素瘤（Zollinger-Ellison综合征） （1）胰腺非细胞瘤 （2）溃疡、多发、难治、部位不典型 （3）腹泻 （4）高胃酸：BAO15mmol/h MAO60mmol/h BAO/MAO60% （5）高胃液素:空腹血胃泌素 2000pg/L,并发症：,出血：最常见 穿孔：急性穿孔胃溃疡游离穿孔引起急性腹膜炎 穿透性溃疡后壁溃疡穿孔与相邻实质性脏器粘连 幽门梗阻：幽门管溃疡、十二指肠球部溃疡。含酸酵宿食、不含胆汁。 暂时性 器质性 癌变：胃溃疡。45岁、消瘦、贫血、内科治疗8周无效、大便隐血持续阳性,消化性溃疡伴出血,幽门梗阻,胃溃疡癌变,Hp检查,侵入性方法包括尿素酶试验，组织学检查，Hp培养。 非侵入方法13C或14C呼气实验、粪便Hp抗原检测及血清学检查等,消化性溃疡的治疗,消除病因； 缓解症状； 愈合溃疡； 防止复发； 防治并发症。,一般治疗,生活规律，劳逸结合，避免过劳和精神紧张。 注意饮食规律，戒烟、酒。 尽可能停用NSAID。,抗酸治疗,“无酸无溃疡” 抑制胃酸分泌药（抑酸剂） 中和胃酸药物（抗酸剂）,抑酸剂,（1）H2受体拮抗剂：西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁、尼扎替丁。 （2）质子泵抑制剂（PPI)：奥美拉唑、兰索拉唑、潘托拉唑、雷贝拉唑、埃索美拉唑。 （3）胃泌素受体拮钪剂（丙谷胺） （4）抗胆碱能药物（哌仑西平）。,不同抑酸剂的作用机理,丙谷胺,雷尼替丁,哌仑西平,G,H2,M,PP,he+H+,K+,壁细胞,PPI,H+,不同抑酸剂的作用机理,PPI在PU治疗中作用,治疗2周、4周、8周后，DU愈合率可达75%、95%及100% 治疗4周及8周后，GU的愈合率分别为85%及98% 病人的症状在服药后迅速缓解,Farthing MJG. Drug therapy for gastrointestinal and liver diseases. 2019,抗酸剂,作用：中和胃酸。 特点：作用快，维持时间短。缓解疼痛快， 愈合溃疡慢。 应用：加强止痛的辅助治疗。,在Hp根除方案中PPIs的剂量为标准剂量的两倍 PPIs通过提高胃内pH值，降低阿莫西林及克拉霉素等抗生素的最低抑菌浓度，提高药物的稳定性，增强杀灭Hp的效应,PPI在HP根除治疗中作用,Megraud F, Aliment Pharmacol Ther. 2019;17:1333-1343,PPI在抗Hp治疗中的作用机理,Amoxycillin: 抑制细菌壁合成 Clarithromycine: 抑制菌体蛋白合成 处于分裂期的细菌对抗生素敏感 PPI提高胃内pH值，使Hp处于繁殖分裂期 抗生素的作用与pH值相关,根除Hp对溃疡愈合及复发的作用,根除DU愈合方面优于非根除组(RR=0.66) GU愈合方面两组无差异 预防DU复发，根除效果优于对照组(RR=0.20) 预防GU复发，根除效果优于对照组(RR=0.29),Ford AC et al. Eradication therapy for peptic ulcer disease in H.pylori positive patients. Cochrane Database Syst Rev 2019,根除Hp为溃疡愈合及预防复发的有效措施,H.pylori根除率的变化,1)90年代采用经典的三联疗法H.pylori的根除率可达 85-90%，但最近几年的根除率显著下降。 2)北医三院统计了首次采用标准三联疗法根除 H.pylori的根除率：2019年 70.7% 2019年 71.1% 2019年 74.2% 均较90年代低，可能与H.pylori的耐药等因素有关,影响Hp根除率的因素,遗传因素药物代谢 吸烟 依从性方案组合的复杂性，服药方便性 药物副作用 菌种耐药性,Nimish Vakil, et al. Gastroenterology 2019,133:985-1001,我国的HP耐药性现状,我国2019年多中心流行病学调查显示： 甲硝唑的耐药率为50100（平均 73.3%） 克拉霉素的耐药率为040%（ 平均 23.9%） 阿莫西林的耐药率仍然较低（02.7 ),胡伏莲等，胃肠病学，2019；11：385,可能的解决途径,一、严格掌握幽门螺杆菌根除适应证 遵从联合用药（三联或四联）、剂量充分（参见共识意见）、疗程足够（至少1周）的原则，避免一线治疗失败。 初次治疗失败后，多数幽门螺杆菌菌株可对甲硝唑或克拉霉素产生继发耐药，因此初次治疗时尽可能地选择高疗效的幽门螺杆菌根除方案。而再次治疗前应认真、全面分析前一次治疗幽门螺杆菌失败的原因。,可能的解决途径,二、密切结合当地人群的特征、患者的用药史 （特别是根除治疗史和近期相关抗生素使用史）选择药物组合方案非常重要，PPI的联合使用也能在一定程度上通过提高根除率而明显减少继发性耐药的发生。 群体Hp耐药监测指导下的联合用药,可能的解决途径,三、重复原治疗方案，调整剂量和（或）疗程 临床和实验室研究表明幽门螺杆菌对克拉霉素、阿莫西林的耐药率仍较低的，因此原来应用以质子泵抑制剂为基础的根除幽门螺杆菌三联方案中所用的抗生素为克拉霉素、阿莫西林时，则该方案仍可重复应用，但同时调整克拉霉素的剂量和（或）疗程。如原方案中的克拉霉素剂量为250 mg，每日2次，可增加到500 mg，每日2次，也可将原来7天疗程延长到1014天。,可能的解决途径,四、改变原治方案方案，避免再次应用耐药抗生素 定期检测或调查本地幽门螺杆菌对抗生素的敏感性，尽量避免在治疗方案中使用已耐药的抗生素，有条件的单位治疗前先做MIC实验,可能的解决途径,五、应用四联疗法 质子泵抑制剂加上经典的以铋剂为基础的根除幽门螺杆菌三联方案组成的四联7天疗法可在很大程度上克服幽门螺杆菌对甲硝唑的原发耐药。 我国学者证实呋喃唑酮抗幽门螺杆菌作用较强，而很少有幽门螺杆菌菌株对呋喃唑酮耐药，代替甲硝唑是理想的根除方案，可以提高因甲硝唑耐药所致的疗效下降。,可能的解决途径,六使用治疗幽门螺杆菌的新药或非常规药物 如左氧氟沙星、利福布汀等抗生素等，尤其是对一线治疗失败者。 左旋氧氟沙星是一种新型的氟喹喏酮类抗生素，替换常规三联疗法中的克拉霉素、甲硝唑，其幽门螺杆菌根除率90%，耐药率却明显低于克拉霉素； 幽门螺杆菌对利福平类药物还很不耐药，利福布汀加阿莫西林、克拉霉素可获得较高的根除率。,幽门螺杆菌根除新疗法10天序贯疗法,10天序贯疗法-在5天的诱导期中应用质子泵抑制剂(PPI)常规剂量,bid,联合阿莫西林1000 mg,bid,在接下来的5天中,应用PPI常规剂量,bid,替硝唑500 mg ,bid,和克拉霉素500 mg,bid的三联治疗。 汇总所有10天序贯疗法相关研究的结果显示,共约1800例患者接受了该方案的治疗, Hp根除率超过了90%。其中有8项与7天三联疗法相比较的随机临床试验, 分析显示三联疗法的Hp根除率仅为75.9，而10天序贯疗法的Hp根除率则高达93.7%(P0.0001)。,减少NSAIDs相关溃疡的策略,用非NSAID止痛药 尽可能小剂量 选择性COX-2抑制剂 联合抗溃疡药物 质子泵阻滞剂、H2受体拮抗剂 米索前列醇（喜克溃） 根除幽门螺杆菌,出现胃肠溃疡的时间 All Patients Randomized,累计发病率 (%),Bombardier et al. N Engl J Med. 2000.,VIGOR研究,COX-2抑制剂致溃疡作用明显下降,前列腺素类似物的作用,长期应用米索前列醇可以预防NSAIDs相关溃疡，降低出血等严重并发症风险50% 前列腺素类似物与EP1受体结合后，可以抑制消炎痛诱导的胃高动力状态 PGE2可以抑制中性粒细胞的功能 但有腹泻和腹部绞痛等副作用，依从性较差,PPI对NSAID胃病高危人群的预防作用 显著降低用NSAIDs 6月后再出血率（4% vs. 19%) New Eng J Med 2019 显著降低用Aspirin 1年后再出血率（2% vs. 15%) New Eng J Med 2019,质子泵阻滞剂(PPIs)的作用,PPI是最好、最常用 预防和治疗NSAIDs相关溃疡的药物,质子泵阻滞剂(PPIs)的作用,目前尚无大规模随机对照研究表明PPI具有初级预防NSAID胃粘膜损害作用 小规模研究显示PPI作用优于米索前列醇,Hawkey C, et al New Eng J Med 2019,H2受体阻滞剂的作用,对NSAIDs相关十二指肠溃疡有轻微保护作用 对NSAIDs相关的胃溃疡几乎没有保护作用,粘膜保护剂的作用,铝碳酸镁、硫糖铝等 预防应用铝碳酸镁等药后 消炎痛所致胃粘膜损害减轻 胃粘膜血流增加 6-酮-前列环素及血栓素B2水平抑制 无大规模随机双盲对照研究,RCT 随访6个月，共287例关节炎病人 结果：再出血率 4.9% vs. 6.4% 二者效果相仿，但出血率均高，提示二者联合,N Eng J M