规范使用核苷酸类似物治疗慢性乙肝.ppt

规范使用核苷（酸）类似物治疗慢性乙型病毒性肝炎,运城市第二医院 肝病一科 薛瑞霞,主要内容,1、概述 2、慢性乙型肝炎抗病毒治疗适应症 3、核苷（酸）类似物与干扰素有何不同 4、核苷（酸）类似物的分类 5、初治患者核苷（酸）类似物的选择 6、核苷(酸)类似物的治疗原则 7、不规范应用核苷(酸)类似物治疗的实例分析,概述：全球乙肝病毒感染现状,20亿人曾感染HBV, 占全球人口1/3,15%25%最终将死于与HBV有关肝病,全球60亿人口,慢性HBV感染者约3.54亿，其中亚洲占2/3,中国占1/3,概述：中国乙肝病毒感染现状,9.74% in 1992,7.18% in 2019,2019年，病毒性肝炎仍然是中国第一位的传染病，年发病数140.7万 全国每年死于与乙肝相关肝病近30万例,概述,我国2019年慢性乙型肝炎防治指南中指出： 慢性乙型肝炎治疗的总体目标是：最大限度地长期抑制或消除HBV，减轻肝细胞炎性坏死及肝纤维化，延缓和阻止疾病进展，减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间。 慢性乙型肝炎治疗主要包括抗病毒，免疫调节，抗炎保肝，抗纤维化及对症治疗。其中抗病毒治疗是关键，只要有适应症，且条件允许，就应规范的抗病毒治疗。,慢性乙型肝炎抗病毒治疗适应症,一般适应证包括： (1) HBV DNA 105 拷贝/m l (HBeAg 阴性者为104 拷贝/ml)； (2) ALT 2ULN；如用干扰素治疗，ALT 应10ULN，血总胆红素水平应2ULN； (3) 如ALT 2 ULN， 但肝组织学显示Knodell HAI 4，或G2 炎症坏死。 具有(1)并有(2) 或 (3) 的患者应进行抗病毒治疗； 对达不到上述治疗标准者，应监测病情变化， 如持续HBVDNA 阳性，且ALT 异常，也应考虑抗病毒治疗 。,核苷（酸）类似物与干扰素有何不同,核苷（酸）类似物的分类,核苷（酸）类似物,核苷酸类似物-无环磷酸盐类,核苷类似物,左旋核苷类 (胞嘧啶核苷类似物) 环戊烷类 - (鸟嘌呤核苷类似物),拉米夫定 替比夫定,恩替卡韦,阿德福韦酯 替诺福韦,初治病人核苷（酸）类似物的选择,选择不容易发生变异的药物 选择抗病毒作用较强的药物 选择患者经济能力能够长期承受的药物 选择安全性强的药物,初治病人核苷（酸）类似物的选择 -选择不容易发生变异的药物,初治病人核苷（酸）类似物的选择 -选择抗病毒作用较强的药物,初治病人核苷（酸）类似物的选择 -选择经济能力允许的药物,初治病人核苷（酸）类似物的选择 -选择安全性强的药物,拉米夫定最早上市，临床经验较多，有肝硬化、肝移植患者长期应用的循证医学研究，安全性最强。 阿德福韦酯有潜在的肾毒性，恩替卡韦在动物实验阶段有可疑的致肿瘤性，替比夫定可能引起CK升高。 对于妊娠妇女，拉米夫定和替比夫定属于妊娠期用药安全程度的B级，而恩替卡韦和阿德福韦酯为C级。,妊娠期间抗病毒药物的安全程度,A类：动物实验和临床观察未发现对胎儿有影响。 B类：动物实验证实对胚胎没有危害，但在临床研究未能证实或无临床验证资料。 C类：仅在动物实验证实对胚胎有致畸或杀胎盘作用，但人类缺乏研究资料证实。 D类：临床有资料证实对胎儿有危害，但治疗孕妇疾病的疗效肯定，又无替代药物，权衡利弊后再用。 X类：证实对胎儿有危害，妊娠期禁用。,核苷(酸)类似物的治疗原则,有正确的治疗目标 长期治疗，无固定疗程 坚持服药，不漏服，不减量 定期随访，加强护理 灵活、正确地对待无效或耐药病例 正确掌握停药时机,核苷(酸)类似物的治疗原则 -1、有正确的治疗目标,核苷(酸)类似物的治疗原则 -2、长期治疗，无固定疗程,仅约20%的HBeAg阳性患者经短期抗病毒治疗可以达到HBeAg血清学转换,仅12%的慢性乙肝患者可以通过短期的抗病毒治疗而实现持续病毒抑制,核苷(酸)类似物的治疗原则 -3、坚持服药，不漏服，不减量,核苷(酸)类似物的治疗原则 -4、定期随访，加强护理,核苷(酸)类似物的治疗原则 -5、灵活、正确地对待无效或耐药病例,首选药物 耐药后处理 拉米夫定 加用阿德福韦酯或替诺福韦 阿德福韦酯 若rtN236T变异，加用拉米夫定、恩替卡韦、替比夫定 若rtA181T/V变异，加用恩替卡韦 替比夫定 加用阿德福韦酯或替诺福韦 恩替卡韦 加用阿德福韦酯或替诺福韦 替诺福韦 理论上可以加用恩替卡韦、替比夫定、拉米夫定,核苷(酸)类似物的治疗原则 -6、正确掌握停药时机,治疗方案的选择,初始治疗至少1年,疗效评价,巩固治疗,停药,继续治疗,部分 应答,完全应答,应答维持,HBeAg阳性患者巩固治疗:至少12个月 HBeAg阴性患者巩固治疗:至少18个月,无应答,不规范治疗实例分析（1）,某男，19岁，因HBeAg（+）慢性乙肝于2年前开始服用拉米夫定治疗，治疗6个月后ALT恢复正常，HBV DNA低于检测值下限。继续治疗，且一直保持疗效，但是一直未达到HBeAg血清转换。4个月前认为达到2年疗程而停药，停药3个月后出现病毒学反弹，ALT达到1972U/L,并出现迅速加深的黄疸，收入院治疗。,乙肝病毒的复制与cccDNA,HBV及其DNA的模式图 1 HBV DNA是由螺旋状DNA链围成的环形结构，这两条DNA链一条叫“正链”，一条叫“负链” 2较长的负链已经形成了完整的环状。 3较短的正链没有闭合，呈半环状。,HBsAg 衣壳,部分双链 DNA,拉米夫定 阿德福韦 恩替卡韦 替比夫定,A(n),有感染性的 乙肝病毒颗粒,(-)-DNA,有感染性的 乙肝病毒颗粒,mRNA,cccDNA,DNA多聚酶,RT,被包裹的 前基因组 mRNA,核苷(酸)类似物的作用机制,病毒复制的根源,核苷(酸)类似物有抑制HBV DNA多聚酶的作用，仅能起到抑制乙肝病毒复制的作用，对cccDNA几乎无作用，因此也不能清除乙肝病毒,HBVcccDNA很难清除,这种cccDNA的寿命很长，几乎与肝细胞的寿命一样长，堪称与肝细胞“共存亡” 它一旦在肝细胞核内形成，就具有了高度稳定的特性，很难完全清除。 目前只能期望一些抗病毒药物能够长期抑制他们的复制，从而逐渐使其耗竭。,HBVcccDNA很难清除,科学家根据病毒复制的数学模式做过计算，如果要将肝细胞内的cccDNA完全耗竭，至少需要长期抑制病毒14年之久。 因此，未达到 e抗原血清学转换而停药，病毒马上会因失去药物抑制而重新复制起来，导致疾病突然加重，甚至可能发生肝衰竭。,不规范治疗实例分析（2）,男，37岁，因慢性乙型肝炎2年前服用恩替卡韦0.5 mg/d治疗。治疗3个月后肝功能恢复正常，HBV DNA低于检测值下限。因经济原因，治疗1年后患者改为隔日服药1次，治疗1年半时出现病毒学反弹，治疗2年后检测出耐药病毒，加用阿德福韦酯治疗。,恩替卡韦治疗2年很少发生耐