医疗器械临床研究伦理思考与实践.ppt

医疗器械临床研究 伦理思考与实践,李 新 天,主要内容,医疗器械监管体系简介,医学研究的伦理原则概述,医疗器械临床研究设计案例,医疗器械临床研究伦理审查思考,医疗器械监管体系简介,医疗器械的定义 医疗器械法规体系 药监部门如何监管医疗器械,医疗器械的定义,单独或者组合使用于人体的仪器、设备、器具、材料或者其他物品，包括所需要的软件；其用于人体体表及体内的作用不是用药理学、免疫学或者代谢的手段获得，但是可能有这些手段参与并起一定的辅助作用；其使用旨在达到下列预期目的： 对疾病的预防、诊断、治疗、监护、缓解； 对损伤或者残疾的诊断、治疗、监护、缓解、补偿；对解剖或者生理过程的研究、替代、调节； 妊娠控制。,体外诊断试验的定义,体外诊断试剂，是指按医疗器械管理的体外诊断试剂，包括可单独使用或与仪器、器具、设备或系统组合使用，在疾病的预防、诊断、治疗监测、预后观察、健康状态评价以及遗传性疾病的预测过程中，用于对人体样本（各种体液、细胞、组织样本等）进行体外检测的试剂、试剂盒、校准品（物）、质控品（物）等。,医疗器械产品举例,普通诊察器械：体温计、血压计、电子体温计、电子血压计、听诊器 一次性使用器械（耗材）：手术刀、 医用缝合针、非吸收性医用缝线、各类缝（吻）合器、心脏起搏器、心内支架、心内支架输送器、各类医用导管（胃管、引流管、吸引管、肛门管、造瘘管、透析回路管、体外循环管路）、透析器、透析粉等、各类包（麻醉包、全麻包、手术包、护理包、换药包、导尿包等）、手术衣、口罩、棉球、棉签等等。 医用超声仪器及有关设备：超声肿瘤聚焦刀、全数字化彩超仪、超声彩色多普勒、超声洁牙机；,医疗器械产品举例,医用x射线设备：x射线计算机断层摄影设备（ct）、x射线治疗设备 医用高频仪器设备：高频电刀、微波治疗机、超短波治疗仪； 体外诊断仪器与试剂：生化分析仪、酶免仪、芯片识读仪及各类试剂（如人体蛋白类、糖类、脂类、酶类、电解质检测试剂） 此外还有：病床、监护仪、麻醉呼吸机、体外循环设备、透析机、手术床、手术显微镜、纤维镜、医用软件、各类理疗仪等。,新型医疗器械举例,纳米医疗器械：利用纳米材料加工涂履的医疗器械 掌上疾病诊断仪 ：纳米级诊断芯片 纳米微电机：植入器械的动力源 具有抗菌作用的新纳米涂料：防水、防污、自净 遥控“纳米机械” ：体内植入物的开关等 目前美国至少已有60种以上的药物新制剂以及90种左右的医疗器械、诊断试剂等新产品使用了纳米材料。,新型医疗器械举例,生物智能技术：人体内微型手术治疗、远距离遥控人体手术治疗、智能型人体影像诊断、生物智能性芯片、生物智能性微量元素分析测试等临床与实验室的治疗和诊断。 生物感应技术：将生物的微观现象通过生物酶、抗体蛋白、核酸配对组合反应、微生物、及细胞的生物功能作为转换器，有效地检测亚细胞水平的生物现象。 生物光子技术：用以非侵入人体内的分子水平的病理检测、诊断、和治疗；以光子的放射、吸收、折射原理来快速测定人体细胞生长周期和染色体部位，快速检测人体内细胞的基因变异和肿瘤细胞。,医疗器械是生命科学中最活跃的分支,随着科技的发展，先进技术总是最先应用于生命科学，通常情况下，又总是最先应用于医疗器械产品。,医疗器械产品发展的未来趋势 新式创新、复合技术器械,医疗器械正在向智能化、个体化发展 智能化 小型化 个体化 药物器械组合 ,医疗器械的特点,有效科学监管 才能保证产品 安全、有效,医疗器械法规体系,法规：医疗器械监督管理条例 部门规章：医疗器械临床试验规定（局令5号) 等等 规范性文件：体外诊断试剂注册管理办法等,医疗器械产品监督法规体系框架（基础部分）,医疗器械监督管理条例,产品：定义、产品分类规则、产品分类目录,机构认定：检测机构、临床试验机构、评审专家库,监督：质量事故报告、公告制度、不良事件报告、召回,标准管理：国标、行标、标准管理办法,医疗器械产品监督法规体系框架（实施部分）,医疗器械监督管理条例,产品监督：新产品审批与注册管理、临床试验、说明书等,企业监督：生产企业管理、质量体系考核、质量管理规范等,市场监督：广告审查办法、广告审查标准、监督抽查,使用监督：不良事件监测、再评价与淘汰等,药监部门如何监管医疗器械,医疗器械的风险管理： 分类（一、二、三类） 分层：重点及非重点监控 上市前： 产品注册（标准+检测+临床+质量管理体系审核） 上市后： 再评价+不良事件报告/通告与召回+日常监控+抽检 监控点覆盖：研究、生产、经营、使用全过程,上市前：医疗器械注册审核的关键环节,上市后：医疗器械监督的关键环节,我们如何保障医疗器械安全有效,上市前：一把尺（标准） 两只眼睛（检测+临床） 一顶紧箍咒（质量管理体系） 上市后：常量：生产流通使用环节市场监督 检测并公告结果 常看：不良事件报告+再评价，召回 常念：有因核查+无因检查 奖罚分明：培养诚信自律,重要的监管原则,风险管理 体现在产品分类、各级药监部门事权划分、各类人、财、物资源配备、工作重点的确立 体现在产品研究、生产、流通、使用、报废全过程 分析、评估、控制、再评估（循环），直到达可接受水平,医学研究的伦理原则概述,医学研究与伦理 主要国际伦理指南简介 我国伦理相关法规与指南简介 医疗器械临床研究相关法规简介,医学研究与伦理,医学：巫与医 古老的，仁（慈、善）术（技术、科学、哲学） 医学历程：经验时代、实验时代、整体时代 医学伦理：希波克拉底誓言、迈蒙尼提斯祷文、 文艺复兴与人道主义、美国新教精神 人的自由患者的自主性与权利（知情权） 医学伦理与生命伦理：生物学与人类价值体系的结合,医学研究与伦理,伦理：人际关系中共同遵守的规范与准则 医学伦理：医疗过程中与医生患者相关的道德价值判断及制约医学行为规范与准则 生命伦理：与生命相关的道德价值判断及规范尊重所有生物生命的原則,医学研究与伦理,著名的医学研究案例 werner forssman： 1956年诺贝尔生理与医学奖者，将一根导管插入至心脏，证明通过这根管子可向心脏内注入药物或测量血压。 barry marshall：2005年诺贝尔生理与医学奖者，将含有幽门螺杆菌的培养液喝下，证明了它才是胃肠疾病的元凶。 robert edwards：2010年诺贝尔生理与医学奖者，培育了世界上第一个试管婴儿,医学研究与伦理,人痘接种：清代医家俞茂鲲在痘科金镜赋集解中说：“种痘法起于明隆庆年间（公元15671572年）“ 牛痘接种： 1796年爱德华琴纳试种牛痘。 1979年10月26日who在肯尼亚首都内罗毕宣布 全世界已经消灭了天花,医学研究与伦理,反人类的医学研究 纳粹暴行：第二次世界大战时，德国纳粹分子借用科学实验和优生之名，用人体实验杀死了600万犹太人、战俘及其他无辜者，这些人被纳粹统称为“没有价值的生命”。主持这次惨无人道实验的，除纳粹党官员外，还有许多医学教授和高级专家。 日本暴行：731部队（有3000多名细菌专家和研究人员）1932年在我国哈尔滨设立研究中心，负责实验和生产细菌武器，残忍地用鼠疫、伤寒、霍乱、炭疽等细菌和毒气在各国抗日志士和国国平民的健康人体进行活人实验和惨无人道的活体解剖，先后有一万多名中、苏、朝、蒙战俘和健康平民惨死在这里。此外，日军还在其他多处设过从事细菌研究的难民营。,医学研究与伦理,医学研究丑闻 1932-1972年：美国公共卫生部主导的针对阿巴马州梅肯县黑人男性的梅毒实验，共有399名梅毒患者和201名健康黑人被骗参与，史称“塔斯基吉梅毒实验” 1963年：纽约斯隆-凯特灵癌症研究所对21位老年患者注射外源的肝癌细胞悬液以研究其免疫反应 1956年：美国纽约柳溪州立医院为预防肝炎遗传，让柳溪智障入院孩子经喂食感染肝炎,20世纪药害械害事件,30年代磺胺醑剂事件（二甘醇）：107人死亡； 40-50年代：辐射事件 50-70年代氯霉素事件（硝基苯与再障）：1000多人死亡 60年代反应停事件：8000以上新生儿畸形； 70年代达尔康盾事件：数百万人使用，30万以上诉讼； 80年代氟卡尼tamborcor/恩卡尼enkaid:数万人死亡 90年代拜斯亭事件：34人死亡； 80-90年代硅树脂填充物事件（破裂率60%96%）；,国际主要伦理准则与规范,1946年 纽伦堡法典 1948年 国际人权宣言 1964年 赫尔辛基宣言 1974年 贝尔蒙报告 1982年 人体生物医学研究国际伦理指南 1997年 世界人类基因组与人权宣言 1999年 人权与生物医学公约 2000年 生物医学研究审查伦理委员会操作指南 2003年 国际人类基因数据宣言 2005年 世界生命伦理和人权宣言草案 。,纽伦堡审判,纽伦堡审判是历史上第一次对侵略战争的组织者、阴谋者、煽动者和计划执行者进行的国际审判，开了将战犯押上国际法庭接受法律惩处的先河。这次对战犯的指控是以指导战争行为的公认的国际法和国际惯例为依据的，它作为国际刑法史上第一案例将永载史册。 对纳粹医生的审判(针对在战俘和集中营 囚犯身上做医学试验)及其解释形成了 纽伦堡法典。 这是第一部有关人体研究的国际伦理指南,纽伦堡法典,共10条 受试者的自愿同意绝对必要的； 试验应对社会有益； 试验应是必要的； 试验的危险性不能超过人道主义的重要性； 实验必须力求避免在肉体上和精神上的痛苦和创伤。 必要时试验应及时中止；等等,赫尔辛基宣言,世界医学会(1947成立，1948年发布日内瓦宣言，1964年在赫尔辛基第八次大会通过此宣言，此后于1975年、1983年、1989年、1996年和2000年修订） 主要内容：三部分，其中涉及医学研究的基本原则共18条主要强调：医生有保护人体对象的生命、健康、隐私和尊严的责任；涉及人体对象的医学研究必须遵守公认的科学原则，必须建立于十分熟悉科学文献和其他相关来源信息以及适当的实验室和动物实验的基础上 ；必须尊重实验对象的权利；评估风险与受益；避免伤害等。,人体生物医学研究国际伦理指南,国际医学科学组织理事会（cioms）与世界卫生组织（who）合作完成（1982年、1993年、2002年） 由21条指导原则及注释组成，涉及： 研究的伦理学论证和科学性 、伦理审查委员会 、个人知情同意、获取知情同意 、参与研究的利益与风险 、特殊人群研究（妇女、儿童、孕妇、贫困人群、缺乏自主能力、特殊族群）、对照组的选择、受伤害的受试者获得治疗与赔偿的权利、加强生物医学研究中伦理与科学审查的能力等等。,生物医学研究审查伦理委员会操作指南,为提高生物医学研究伦理审查的质量和一致性，who于2000年颁布了此指南，以用来制订、评估和不断修订对生物医学研究伦理审查的标准操作程序 主要内容：伦理委员会的作用 、伦理审查系统的建立 、伦理委员会的组成、提交申请 、审查 、伦理审查的决定 、传达决定 、跟踪审查 、文件和档案,贝尔蒙报告,从20 世纪60年代起，美国联邦政府对生物医学研究的投入不断增加，与此同时，不断暴露研究中出现的丑闻事件1974年，保护人体实验对象的国家委员会成立，于1979年出台了此报告。 主要内容： 人体研究的伦理原则。 医疗与医学研究的界限。 尊重、有益、公平的概念。 伦理原则如何应用于知情同意（尊重）、评估风险和利益（有益），受试者选择（公平）。,伦理三原则,尊重：自主、对研究理解知情、过程中获得足够的信息、可随时退出、必要时有法定代理人、符合民族文化习惯； 。 有益/受益：利益最大化、风险最小化；受试者利益优先、风险/受益评估；优先的医疗救助； 。 公平：研究资源的公平分配：突出的健康问题、高发病率/高死亡率；公平选择受试者：无民族、文化、地域、性别、年龄、贫富等偏见，承担风险与可能受益的平衡； 。,我国生物医学临床研究分类,医学研究：生物医学研究与创新； 新技术应用研究：生殖、器官移植等新技术应用与评价； 注册研究：以市场准入为目的，如药物、医疗器械、保健品等；,我国伦理与gcp制度建立历史,80年代：学习、借鉴、酝酿阶段； 1995年2月：卫生部发布卫生部临床药理基地管理指导原则（卫药发（1995）第14号） 要求每个临床药理基地或所在单位均应建立一个独立的由57人组成的医学伦理委员会，负责审查临床试验方案(protocol)是否符合医德要求，但是临床试验方案的具体技术标准及其可行性不属医学伦理委员会审查范围 1998年3月：卫生部药政局药品临床试验管理规范； 1999年9月： sda药品临床试验管理规范（局令第13号）；,我国伦理与gcp制度建立历史,2001年2月： 卫生部人类辅助生殖技术管理办法 和人类精子库管理办法 （部令第14和15号） 2003年8月： sfda药物临床试验质量管理规范（局令第3号） 2004年1月： sfda医疗器械临床试验规定（局令第5号） 2006年3月： 卫生部人体器官移植技术临床应用管理暂行规定 （卫医发200694号 ）,我国伦理与gcp制度建立历史,2007年1月： 卫生部涉及人的生物医学研究伦理审查办法（试行）（卫科教发200717号） 2010年11月： sfda药物临床试验伦理审查工作指导原则（国食药监注2010436号） 2011年7月： 国家中医药管理局中医药临床研究伦理审查平台建设规范（试行）（国中医药办科技发201134号）,我国的伦理委员会,卫生部,sfda,医疗机构、院校与疾控机构等,卫生部,sfda,医院伦理委员会,机构伦理审查委员会,生殖医学伦理委员会,移植伦理委员会,受试者保护的主要措施,药物gcp（2003）： 伦理委员会与知情同意书是保障受试者权益的主要措施。 独立的伦理委员会知情同意书,典型的药物机构伦理委员会组织结构,临床机构,行政管理 （科研处）,伦理委员会,gcp中心,临床科室,伦理委员会 办公室,典型的药物伦理委员会组成,主任委员1,副主任委员2,伦理办公室,外单位,法律专业,非医药专业,医药专业,常务和候补委员若干,伦理审查基本问题,药物临床试验质量管理规范（局令第3号）与药物临床试验伦理审查工作指导原则对伦理审查问题内容的比较,医疗器械临床研究相关法规与指南,监管趋势： 全-法规体系越来越全面 严-监管越来越严格,与医疗器械临床研究有关的法规与文件,医疗器械注册管理办法 医疗器械临床试验规定（非试剂均适用） 体外诊断试剂注册管理办法 体外诊断试剂临床研究技术指导原则 yy/t0297-1997用于人体的医疗器械临床研究 （iso14155：1996，最新2003) 指导文件：系列注册指导原则/临床试验要求,与医疗器械临床研究有关的法规与文件,医疗器械临床试验规定 （局令第五号）的一些特别规定,关注sfda公布的三类医疗器械相关指导原则,国家食品药品监督管理局医疗器械技术审评中心 应同时关注发布稿与征求意见稿 多数直接涉及临床研究的要求，部分是临床研究的指导原则，如冠脉药物洗脱支架临床试验基本要求（征求意见稿）、人工关节临床试验基本要求（征求意见稿）等 关注最新版本,与医疗器械研究相关的在编法规,医疗器械监督管理条例修订案 医疗器械临床试验质量管理规范 医疗器械临床试验机构资格认定管理办法 产品注册技术审查指导原则系列 较高临床风险的品种目录 免于提交临床资料的第二类医疗器械目录,医疗器械监督管理条例（修订草案） 公开征求意见稿,第十九条 国家对承担医疗器械临床试验的机构实行资格认定制度。医疗器械临床试验机构资格认定条件和临床试验质量管理规范，由国家食品药品监督管理部门拟定，由国务院卫生主管部门公布。 国家食品药品监督管理部门负责认定医疗器械临床试验机构，公布具有资格的临床试验机构名单。,医疗器械监督管理条例（修订草案） 公开征求意见稿,第二十条 开展第二类、第三类医疗器械临床试验，应当在具有资格的临床试验机构名单中选择承担医疗器械临床试验的机构，并向所在地省、自治区、直辖市人民政府食品药品监督管理部门备案。其中，第三类医疗器械中具有较高临床风险的品种的临床试验，应当经国家食品药品监督管理部门审批。国家食品药品监督管理部门应当综合分析拟承担医疗器械临床试验的机构的设备、专业人员等条件，该医疗器械的风险程度以及临床试验实施方案等；对可以保证临床试验中人体安全的，应当予以批准；对不能保证临床试验中人体安全的，不予批准，但应当书面说明理由。进行医疗器械临床试验，应当遵循医疗器械临床试验质量管理规范。,医疗器械临床试验质量管理规范（修改稿,第一章 总 则1 第二章 受试者权益保障1 第一节 伦理委员会 3 第二节 知情同意 5 第三章 临床试验机构和研究者的职责6 第四章 申办者的职责7 第五章 医疗器械临床试验21 第六章 记录与报告28 第七章 试验用医疗器械的管理31 第八章 临床试验基本文件31 第九章 附则32 附件：1、2、3、4、5、6、7、863,医疗器械临床试验机构资格认定管理办法（试行）（上报稿）,一：机构、人员与管理职责 二：质量管理体系 三：伦理委员会 四：专业研究人员资格 五：专业研究条件与设施 六：试验项目与质量控制,从法规层面明确临床研究的必要性,减少不必要的临床研究：免于提交临床资料的第二类医疗器械目录； 增加必要的临床研究要求：无创自动测量血压计、高频设备及附件、红外医用体温计、体外诊断试剂 、心脏起博器、组织工程医疗产品 、冠脉药物洗脱支架。,关于临床试验机构,非体外诊断试剂必须在国家认可的药物临床研究机构中进行（认门）。特殊情况向国家局专文申请 体外诊断试剂应在省级卫生医疗机构进行。建议优先选择国家认可的药物临床研究机构。,关于临床数据的作用,产品预期用途中只有经临床试验或临床评估确认的部分，方会被管理部门核准为产品的适用范围。,医疗器械临床研究的伦理思考,人体生物医学研究的伦理原则与要求 药物临床研究伦理审查实践经验的启示 医疗器械临床研究伦理审查个性特征,人体生物医学研究的伦理原则与要求,基本原则：尊重、受益、公平 应用体现：保密、知情同意、以受试者权益为核心最优化（参加人员、方案设计、实施、应急预案、补偿、特别情形下的保护等）、建立有效的伦理审查体系、全程监督等,药物临床研究伦理审查实践经验的启示,在国内已有近30年的实践，经验宝贵 从1983年卫生部认定第一批临床药理基地起，我国的药物临床试验管理已经走过了28个年头。为加强临床药理基地的管理，卫生部分别于1995年和1996年颁布了卫生部临床药理基地管理指导原则、卫生部中药临床药理基地考核验收标准 临床试验质量管理规范的雏形,药物临床研究伦理审查实践经验的启示,1伦理委员会组织架构与职责； 2伦理委员会的组建：任命/聘用程序、委员资格、任期、法定人数、独立顾问、培训、办公设施 3伦理审查的运作与管理：标准操作规程与制度； 4伦理审查类别：会议/加快/免除；形式/主审/通报； 5伦理审查的流程：审查申请的受理与处理，初始审查，跟踪审查，审查决定的传达； 6会议与文件与档案管理：会议准备/程序/记录；文件档案建立/保存查阅与复印。,药物临床研究伦理审查实践经验的启示,7伦理审查8要点：研究方案的设计与实施；试验的风险与受益；受试者的招募；知情同意书告知的信息；知情同意的过程；受试者的医疗和保护；隐私和保密；涉及弱势群体的研究。 8伦理审查质量控制：报告与审查；跟踪审查与监督；利益冲突的监督与管理；内外部审核能力评价 9主要伦理问题的审查：科学与伦理；对照；风险与受益、知情同意、招募受试者、数据与安全监察、保密、治疗与赔偿、弱势人群（儿童、妇女、孕妇与胎儿、囚犯与劳教人员、戒毒人员等） 10社会公益,医疗器械临床研究伦理审查个性特征,伦理委员会组织架构与职责：专业委员会？ 2伦理委员会的组建：任命/聘用程序、委员资格、任期、法定人数、独立顾问、培训、办公设施 3伦理审查的运作与管理：标准操作规程与制度； 4伦理审查类别：会议/加快/免除；形式/主审/通报； 5伦理审查的流程：审查申请的受理与处理，初始审查，跟踪审查，审查决定的传达； 6会议与文件与档案管理：会议准备/程序/记录；文件档案建立/保存查阅与复印。,医疗器械临床研究伦理审查个性特征,7伦理审查10要点：申办者临床前准备；研究者资质评估研究方案的设计与实施；试验的风险与受益；受试者的招募；知情同意书告知的信息；知情同意的过程；受试者的医疗和保护；隐私和保密；涉及弱势群体的研究。 8伦理审查质量保证：报告与审查；跟踪审查与监督；利益冲突的监督与管理；内外部审核能力评价 9主要伦理问题的审查：科学与伦理；对照；风险与受益、知情同意、招募受试者、数据与安全监察、保密、治疗与赔偿、弱势人群（儿童、妇女、孕妇与胎儿、囚犯与劳教人员、戒毒人员等） 10社会公益,医疗器械临床研究伦理审查个性特征,需要在伦理审查共性基础上 关注医疗器械临床研究的个性特征,临床研究中的各方职责,申办者,研究者,iec,gcp,临床研究中的各方职责,伦理委员会职责 申办者职责 研究者职责 监查员职责,大家共同关心的问题,如何才能在遵循gcp原则的前提下实施临床试验 找机构；申请程序；制定临床试验方案；确定临床试验例数(找统计人员）；过伦理会；送试验器械；关注试验进度；不良事件、数据管理与统计；临床报告；结束项目；。 监查员是一个重要角色！,医疗器械临床研究设计要求范例,sfda对冠脉动脉药物洗脱支架临床试验的基本要求 （2011版）,冠脉动脉药物洗脱支架临床试验的基本要求,适用于所含药物属化学药物，以金属支架为支架平台的冠状动脉药物洗脱支架的临床试验 其他产品，如支架中含有生物技术成分（如细胞或基因治疗、单克隆抗体等）以及其他生物材料支架平台（如医用高分子材料、生物陶瓷材料和生物复合材料支架，或生物可降解和吸收材料支架）制成的支架，可参考本指导原则中适用的内容开展临床试验。 常用化学药物：雷帕霉素、紫杉醇,冠脉药物洗脱支架临床试验基本原则,冠状动脉药物洗脱支架的临床试验应符合国家食品药品监督管理局颁布的医疗器械临床试验规定及其他相关法律、法规的规定。 进行上市前临床试验的冠状动脉药物洗脱支架应已经过相对科学的实验室研究和动物实验验证，且研究结果可基本证明产品安全、有效。,冠脉药物洗脱支架临床试验方案,目的：评价受试产品是否具有预期的安全性和有效性。 不同的冠状动脉药物洗脱支架，其临床治疗意义可能不同，临床试验中选择的安全性和有效性评价指标也可能不同 申办者应在临床试验方案中详细具体说明试验目的，并应有公认的医学文献资料支持。,冠脉药物洗脱支架临床试验的基本要求,分类：探索性试验和确证性试验 探索性试验应有清晰和明确的研究目标，有灵活可变的试验方法，并积累结果为后期的确证性试验设计提供相应的信息 虽然探索性试验对有效性的确证有参考价值，但不能作为证明有效性的正式依据 产品的安全性和有效性需通过确证性试验才能得到证实。,冠脉药物洗脱支架临床试验的基本要求,探索性试验方案设计注意事项： 探索性试验可为单个或系列试验； 可在一或两个临床试验单位进行，可不设立对照组； 受试人群的选择应是适应证目标人群中临床症状简单、耐受能力强、临床操作安全的人群； 首次应用于人体试验研究的探索性试验的样本量一般不应少于30例，初步观察产品的安全性和可行性； 探索性试验应以安全性评价为主要目的，建议特别关注30天主要心脏不良事件（major adverse cardiac event，mace）和四个月的晚期管腔丢失（late loss）；,冠脉药物洗脱支架临床试验的基本要求,探索性试验中出现的任何不良事件应如实记录，对于严重不良事件应按照法规要求及时上报；同时临床试验人员应当及时做出临床判断，采取措施，保护受试者利益；必要时中止临床试验。 探索性试验结束后，申请者/生产企业应对数据进行统计分析后进一步设计临床试验方案（确证性试验或重新开展探索性试验）。,冠脉药物洗脱支架临床试验的基本要求,确证性试验：探索性试验研究后，安全性和有效性得到初步证实的产品继续进行的试验。 适用于有同类产品批准上市，其主要功能原理已经过医学证实，安全性和有效性基本可以预见的产品 已上市产品扩大同类产品已有的适应证和减少同类上市产品已减少过的禁忌症为目的的产品 确证性试验方案设计应以科学的安全有效为基本原则。确证性试验是一种事先提出假设并对其进行检验的随机对照试验，应采用前瞻性的多中心试验。,冠脉药物洗脱支架临床试验的基本要求,以申请首次注册上市为目的的确证性试验应是前瞻性、多中心、随机对照临床试验。对照组应选择中国已经批准上市的同种或同类产品，其主要功能原理必须与受试产品一致，不建议采用历史对照或非平行对照。该试验应以具有临床意义的主要研究终点为主要评价指标，并根据对照组的该指标循证医学资料做出检验假设并计算样本量;,冠脉药物洗脱支架临床试验的基本要求,以扩大适应证为目的的确证性试验应是前瞻性、多中心、随机对照临床试验，对照组应选择中国已经批准上市的同种或同类产品，其主要功能原理必须与受试产品一致。该试验应以具有临床意义的主要研究终点为主要评价指标，并根据对照组的该指标循证医学资料做出检验假设并计算样本量。如没有相同适应证的产品作为对照组，可以采用最接近受试产品的治疗方法作为对照;,冠脉药物洗脱支架临床试验的基本要求,试验组一般应包含申报注册的所有规格产品。如产品的规格较多，则应选择具有代表性的规格产品进行临床试验，同时应说明选择的原因。特殊规格产品（表1中网格区域）中高风险组的试验样本量各不应少于30例。 已上市产品拟增加规格或产品设计改变时，申请者/生产企业应分别对变化情况引入的临床使用风险/受益进行分析，若临床使用受益大于风险，可考虑是否需要进行确证性试验以考察产品的安全性和有效性。临床试验要求示例见附录ii。,冠脉药物洗脱支架临床试验的基本要求,表1：冠状动脉药物洗脱支架规格矩阵示例,冠脉药物洗脱支架临床试验的基本要求,冠状动脉药物洗脱支架临床试验指导原则 附录i： 一致性评价原则 附录ii：已上市产品拟增加规格或产品设计改变时临床试验要求示例 附录iii：已批准上市产品的上市后临床研究替代方案,冠脉药物洗脱支架临床试验的基本要求,临床试验评价指标及评价方法 临床试验评价指标是指能反映临床试验中冠状动脉药物洗脱支架安全性和有效性的观察项目。不同的产品，其临床试验评价指标不同，因此临床试验评价指标的选择应具有医学文献资料支持，并有医学共识。 冠状动脉药物洗脱支架的评价指标一般包括手术成功指标、术后安全性指标、术后有效性指标及同时反映术后安全性和有效性的复合指标。,冠脉药物洗脱支架临床试验的基本要求,手术成功指标： 用于评价手术完成后达到满意的即刻治疗结果的指标。由于支架及其输送系统的设计思想旨在保证手术成功，因此该指标是手术期间的一个主要观察指标，它可以作为一个总体目标来观察，也可以分解成具体的项目来观察。,冠脉药物洗脱支架临床试验的基本要求,术后安全性指标 用于评价现有医学水平共识下的产品安全性的指标。 冠状动脉药物洗脱支架临床试验的安全性指标包括死亡、心肌梗死和支架内血栓形成等。 安全性指标是临床试验中的强制性观察项目，也是冠状动脉药物洗脱支架批准上市的否决项。当主要不良心脏事件发生率和并发症明显高于现有指标，应按照法规要求及时上报；同时临床试验人员应当及时做出临床判断，采取措施，保护受试者利益；必要时中止临床试验。,冠脉药物洗脱支架临床试验的基本要求,术后有效性指标是植入物的主要观察指标，用于评价冠状动脉药物洗脱支架维持血管持续畅通的能力。 影响有效性的主要因素有支架再狭窄、支架致血栓性和支架结构失效等。 有效性评价指标包括靶病变血运重建（target lesion revascularization，tlr）和靶血管血运重建（target vessel revascularization，tvr）等，影像学评价指标中的支架内或节段内晚期管腔丢失(late loss)、直径狭窄百分比可作为有效性的替代评价指标。,冠脉药物洗脱支架临床试验的基本要求,复合指标 是由反映产品安全性和有效性的指标组合而成的综合性指标，如靶病变失败率（target lesion failure，tlf），包括心脏死亡、靶血管心肌梗死以及靶病变血运重建等。 研究终点 建议以靶病变失败率这一复合指标作为上市前临床试验的主要研究终点。不建议申请者/生产企业在冠状动脉药物洗脱支架产品的首次注册临床试验中仅采用晚期管腔丢失（late loss）作为主要研究终点。 申请者/生产企业应在临床试验方案中解释主要研究终点和次要研究终点确定的理由，并提供相关支持性资料。 临床试验中一般设定一个主要研究终点，当涉及到多个主要研究终点时，应考虑到i类错误（）消耗。,冠脉药物洗脱支架临床试验的基本要求,临床试验样本量 临床试验样本量的确定应当符合临床试验的目的和统计学要求并不少于本原则中规定的最低样本量，应以对照组现有的医学文献资料为基础。样本量的确定与选择的假设检验类型（优效、非劣效、等效性检验）及i、ii类错误和具有临床意义的界值（疗效差）有关，同时还应考虑预计排除及临床失访的病例数。,冠脉药物洗脱支架临床试验的基本要求,建议冠状动脉药物洗脱支架确证性试验由两个临床试验组成，其中一个临床试验为随机对照试验，另一个临床试验为单组目标值试验。 其中随机对照试验为与对照产品进行的以晚期管腔丢失（late loss）为主要研究终点的1:1的不少于200对的试验，作非劣效性检验； 单组目标值试验以靶病变失败率（tlf）为主要研究终点，样本量应不少于800例，其中部分病例可来源于随机对照试验的试验组。 试验总样本量应在具有统计学意义基础上不少于1000例。,冠脉药物洗脱支架临床试验的基本要求,临床试验随访时间 所有入选病例均应进行随访，取得主要终点指标。 不同产品的临床试验随访时间是不一样的，随访时间的确定应该具有医学文献资料支持，要有医学共识。 冠状动脉药物洗脱支架的临床试验持续时间应以植入物的主要研究终点事件达到稳态的时间为依据。,冠脉药物洗脱支架临床试验的基本要求,冠状动脉药物洗脱支架产品的临床试验随访时间一般为五年，注册申报时应至少提供9个月的临床影像学观察数据和12个月的临床随访数据。 申请者/生产企业可在技术审评过程中更新提交的产品临床随访数据资料。同时，申请者/生产企业应特别关注患者停止抗栓治疗后的不良事件发生情况。申请者/生产企业应在临床试验方案中说明申请注册产品的临床试验持续时间的确定依据。 产品获准上市后，申请者/生产企业应继续完成全部临床试验。,冠脉药物洗脱支架临床试验的基本要求,临床试验统计处理方法 目标适应证 建议申请者/生产企业在冠状动脉药物洗脱支架首次注册时首先选择相对简单的适应证。 建议临床试验方案设计的适应证应考虑以下内容： 病变类型；目标人群；临床使用的条件； 产品的应用部位、病变长度以及血管直径的范围； 预期的临床结果。 入选/排除标准 临床试验方案设计中应有明确的入选/排除标准，并严格遵守临床试验方案的入选/排除标准。在试验开始后连续入选符合入选/排除标准的病例对于数据的科学完整性十分重要。,冠脉药物洗脱支架临床试验的基本要求,数据集 数据分析时应考虑数据的完整性，所有签署知情同意并使用了受试产品的受试者必须纳入分析。数据的剔除或偏移数据的处理必须有科学依据和详细说明。 临床试验的数据分析应基于不同的分析集，通常包括全分析集（full analysis set，fas）、符合方案集（per protocol set，pps）和安全集（safety set，ss），研究方案中应明确各分析集的定义。全分析集中脱落病例，其主要研究终点的缺失值的填补方法应在方案中予以说明，并进行灵敏度分析，以评价缺失数据对研究结果稳定性的影响。,冠脉药物洗脱支架临床试验的基本要求,主要研究终点指标的分析应同时在全分析集和符合方案集上进行；对于基线组间均衡性比较和次要终点应在全分析集和符合方案集的基础上进行；安全性指标的分析应基于安全集。 如在临床试验中，每个病人的病变数在大于一个的情况下，对以晚期管腔丢失为主要研究终点进行分析时，需要分别提供以病例数为基础和以病变数为基础的研究结果；在以病例数为基础进行分析时，对于病变数大于一个的受试者，取受试者所有病变的算术平均值进行分析。,冠脉药物洗脱支架临床试验的基本要求,统计方法及结果评价 临床试验数据的分析应采用国内外公认的统计方法。临床试验方案应该明确统计检验的类型、检验假设、判定疗效有临床意义的界值（非劣效界值或目标值）等，界值的确定应有依据。 对于主要研究终点，统计结果需采用点估计及相应的95%可信区间进行评价。通过将组间疗效差的95%可信区间与方案中预先指明的具有临床意义的界值进行比较，从而判断受试产品是否满足方案提出的假设。不能仅将p值作为对主要研究终点进行评价的依据。,冠脉药物洗脱支架临床试验的基本要求,试验组与对照组基线变量间应该是均衡可比的，如果基线变量存在组间差异，应该分析基线不均很可能对结果造成的影响；分析时还必须考虑中心效应，以及可能存在的中心和治疗组别间的交互效应对结果造成的影响。,冠脉药物洗脱支架临床试验的基本要求,临床试验实施与管理 不良事件的监测及应当采取的措施 临床试验实施过程中出现的任何不良事件应如实记录并判断同器械的关系，分析原因。对于严重不良事件应按照法规要求及时上报；同时临床试验人员应当及时做出临床判断，采取措施，保护受试者利益；必要时中止临床试验。 无论是预期还是非预期不良事件，都应如实记录和报告。不良事件应作为结果变量参加临床试验的统计分析。 不良事件建议重点关注严重心脑血管不良事件，更倾向于安全性指标