17、复方烟酸缓释片主要药效学.doc

主要药效学试验资料及文献资料一、FDA新药评价研究中心（CDER）申报资料烟酸药理学研究资料烟酸的主要作用为降低VLDL-C，因其烟碱酸在脂解作用方面能起部分的短暂抑制作用，减少FFA转送至肝脏，减少TG合成和VLDL-TG运输。VLDL-C的清除也可能增加，这可能与脂蛋白的脂肪酶升高有关。升高HDL-C的作用机制不太清楚，但可能与减少Apo-清除和减少Apo-合成有关。烟碱酸不能改变胆固醇的合成或胆汁酸的排泄。洛伐他汀药理学研究资料洛伐他汀是一种HMG-CoA还原酶的竞争性抑制剂。因此，洛伐他汀能抑制胆固醇的生物合成。洛伐他汀其实是一种内酯形式的前体药物本身无活性。吸收后，内酯环水解成活性成分-hydroxyacid。洛伐他汀能降低正常和升高的LDL-C浓度。主要因其能减少LDL微粒数，但因肝脏的分泌作用也能轻微减少胆固醇中LDL微粒和轻微降低VLDL-C。TG下降反映了VLDL-C下降的水平。HDL-C会适度上升，但不能降低Lp(a)水平。二、ADVICOR英文说明书资料不同的临床研究已经证实高脂血症指总胆固醇（TC），低密度胆固醇（LDL-C）升高、和载脂蛋白B-100（ApoB）引起的动脉硬化症。而且，高密度脂蛋白会伴有高密度脂蛋白（HDL-C）的降低。流行病学研究证实该药能改善心血管疾病的发病率和直接降低TC和LDL-C水平，升高HDL-C水平。高胆固醇和高甘油三酯脂蛋白包括极低密度脂蛋白（VLDL-C）、中密度脂蛋白（IDL），其多余部分能导致动脉硬化症。因为烟酸和洛伐他汀的各自的作用，因此ADVICOR能降低LDL-C，TC和TG，升高HDL-C。Advicor的生物利用度研究中，在单剂量口服条件下，烟酸和洛伐他汀的吸收率和含量与NIASPAN和Mevacor片各自相同。口服2片1000mg/20mg 的Advicor，烟酸药峰在服后约5小时出现，平均浓度约为18mcg/ml。72烟酸通过尿吸收，洛伐他汀药峰在附后2小时，平均浓度为11ng/ml。Advicor中烟酸吸收量在饭后有增加，低脂或高脂饮食情况下，口服2片Advicor可致烟酸利用率上升2230。洛伐他汀也受饮食影响。低脂或高脂餐后，洛伐他汀最大药物浓度分别升高48和21，但洛伐他汀的AUC分别下降26和24。药效学临床研究方面，在一项多中心、随机、双盲a和b型高脂血症病人用药28周的对比研究中，ADVICOR与其组成成分NIASPAN和洛伐他汀进行比较。使用逐步增加剂量设计，病人接受最初剂量为4周.随机开始接受ADVICOR500mg/20mg。4周后一半病人随机接受最大剂量的1000mg/20mg，另一半服用2000mg/mg。单独使用NIASPAN组剂量剂量从500mg到2000mg。单独使用洛伐他汀时12周内用20mg，到16周时增加到40mg。三组病人到28周时终止用药。在这项研究中，ADVICOR呈剂量相关的减少LDL-C、TG和Lp(a)，升高HDL-C（见表2，3，4，5）。研究结果表明LDL-C基线改变百分比（主要功效）显示如下：1）用药20周ADVICOR剂量增加到2000mg/40mg降低LDL的作用比洛伐他汀40mg要显著（p0.0001）。2）ADVICOR1000mg/20mg或更高剂量降低LDL-C作用比NIASPAN强（p0.0001），见表2。ADVICOR升高HDL-C的作用优于单独使用洛伐他汀和NIASPAN（见表3）。另外，ADVICOR1000mg/20mg或更高剂量降低TG的作用优于单独使用洛伐他汀和NIASPAN（见表4）。降低Lp(a)的功效ADVICOR和NIASPAN相似，均优于洛伐他汀（见表5）。NIASPAN和ADVICOR降低Lp(a)的功效对冠状动脉发生率和死亡率的影响未建立。ADVICOR长期研究一项开放、单项研究，814名病人接受长期服用ADVICOR（52周）。16周后病人使用剂量达2000mg/40mg。病人保持最大耐受剂量到52周。550名病人（68）完成了研究，56的病人坚持2000mg/40mg的剂量到52周。4周后ADVICOR的脂质变化作用使用最大耐受剂量，并保持剂量