基于GLP-1的2型糖尿病治疗.ppt

slide no. 1 ,人glp-1类似物利拉鲁肽 改善2型糖尿病的治疗,slide no. 2 ,基于肠促胰素glp-1的治疗机制 人glp-1类似物利拉鲁肽的临床研究结果 利拉鲁肽相比其他基于肠促胰素的治疗优势,主要内容,slide no. 3 ,肠促胰素在正常胰岛素应答反应中至关重要,nauck et al. diabetologia 1986;29:4652, 健康志愿者(n=8),尽管血浆葡萄糖浓度相似，口服葡萄糖后的胰岛素应答反应要强于静脉输注葡萄糖,slide no. 4 ,2型糖尿病中肠促胰素作用减弱,0,20,40,60,80,胰岛素 (mu/l),0,30,60,90,120,150,180,时间 (min),0,20,40,60,80,0,30,60,90,120,150,180,时间 (min),2型糖尿病患者,正常人,静脉注射葡萄糖,口服葡萄糖,*与口服后的相应值相比p.05 nauck ma, et al. diabetologia. 1986;29:46-52.,slide no. 5 ,toft-nielsen et al. j clin endocrinol metab (2001),进餐,进餐,时间（min）,时间（min）,t2dm患者进餐引起的glp-1分泌受损而非gip,slide no. 6 ,胰腺,胃,心脏,大脑,肝脏,glp-1具有更多针对t2dm病理生理的作用,adapted from baggio 213157,intestine,心脏保护 心功能,饱腹感,胃排空,葡萄糖输出,胰岛素合成,beta细胞量,葡萄糖依赖胰高糖素分泌,葡萄糖依赖胰岛素分泌,slide no. 7 ,基于肠促胰素glp-1的治疗机制 人glp-1类似物利拉鲁肽的临床研究结果 利拉鲁肽相比其他基于肠促胰素的治疗优势,主要内容,slide no. 8 ,利拉鲁肽与天然glp-1保持高度同源性,knudsen et al. j med chem 2000;43:16649; degn et al. diabetes 2004;53:118794,34,34,被dpp-iv酶降解,从皮下组织缓慢吸收 不被dpp-iv酶降解，不从肾脏滤过 血浆半衰期13小时，降糖作用24小时,26,slide no. 9 ,每日一次利拉鲁肽 可达到glp-1类似物高药理学浓度,agers et al. diabetologia 2002;45:195202,单变量模式：给药3次后达到稳态,血浆利拉鲁肽(pmol/l),时间 (天),2,12,6,8,10,4,6000,4000,2000,8000,9,11,7,3,1,5,13,30个基准点制成的曲线模型,slide no. 10 ,利拉鲁肽具有更多针对t2dm病理生理的作用,动物实验,slide no. 11 ,单次剂量利拉鲁肽可恢复细胞的葡萄糖敏感性,试验前9小时，对2型糖尿病患者注射利拉鲁肽或安慰剂(交叉) 检测胰岛素分泌情况 利拉鲁肽可使细胞对葡萄糖浓度升高的反应性恢复至健康对照水平,data are meansem; type 2 diabetes patients (n=10).,chang et al. diabetes 2003;52:17869118,slide no. 12 ,atp敏感性 钾通道,胰岛素释放,胰岛素颗粒,胰岛细胞,glp-1受体,葡萄糖转运蛋白,肠促胰素-真正葡萄糖依赖性 依赖葡萄糖产生的atpcamp放大促泌,葡萄糖,km=7-9mm,葡萄糖,葡萄糖,葡萄糖,葡萄糖,电压依赖性ca2+通道,slide no. 13 ,n=10 patients with type 2 diabetes. patients were studied on two occasions. a regular meal and drug schedule was allowed for one day between the experiments with glp-1 and placebo.,葡萄糖 (mmol/l),胰高血糖素(pmol/l),时间 (分钟),250,200,150,100,50,15.0,12.5,10.0,7.5,5.0,20,15,10,5,0,60,120,180,240,安慰剂 glp-1 输注,胰岛素 (pmol/l),infusion,nauck ma et al diabetologia 1993;36:741744.,*p0.05 glp-1 vs. 安慰剂,glp-1葡萄糖依赖性 促进胰岛素分泌，抑制胰高糖素分泌,slide no. 14 ,利拉鲁肽在低血糖时不诱导胰岛素分泌,数据为平均sem; 2型糖尿病患者 (n=11),安慰剂,nauck et al. diabetes 2003;52(suppl. 1):a12819,slide no. 15 ,利拉鲁肽在低血糖时不抑制胰高糖素分泌,对应的血糖平台水平mmol/l (mg/dl),利拉鲁肽 (体重7.5 g/kg) (n=11),安慰剂 (n=11),利拉鲁肽不抑制低血糖诱导的胰高糖素分泌1 利拉鲁肽葡萄糖输注率与安慰剂相同1 不影响总体低血糖反调节应答,胰高糖素 (pq/ml),分钟,0,60,120,180,240,40,80,120,160,4.3 (77),3.7 (67),3.0 (54),2.3 (41),adapted from: 1. nauck et al. diabetes 2003;52(suppl 1):a12819.,data are mean sem,slide no. 16 ,利拉鲁肽对细胞有多重积极作用, 分泌能力,胰岛素原/胰岛素, 第一时相胰岛素分泌, 细胞功能 (homa), 细胞量,2型糖尿病患者,动物实验,体外研究, 细胞凋亡, 细胞的葡萄敏感性 (胰岛素分泌率),细胞,madsbad et al. diabetologia 2006; 49(suppl. 1):a004; sturis et al. br j pharmacol 2003;140:12332. rolin et al. am j physiol endocrinol metab 2002;283:e74552; bregenholt et al. diabetologia 2001;44(suppl. 1):a19; bregenholt et al. diabetes 2001:50(suppl. 2):a31; degn et al. diabetes 2004;53:118794; chang et al. diabetes 2003;52:178691,slide no. 17 ,lead 研究为利拉鲁肽的临床应用提供依据,41个国家 602个中心 4000多名患者,liraglutide effect and action in diabetes,slide no. 18 ,利拉鲁肽可用于2型糖尿病治疗的各个阶段,加用另一种口服药,加用第三种口服药 或开始使用胰岛素,利拉鲁肽单用vs. su lead 3,利拉鲁肽+met vs. su+met lead 2,利拉鲁肽+su vs. tzd+su lead 1,利拉鲁肽+met+tzd vs. met+tzd lead 4,利拉鲁肽+met+su vs. 甘精胰岛素+met+su lead 5,利拉鲁肽 +met 和/或 su vs. exenatide+met 和/或 su lead 6,lead: liraglutide effect and action in diabetes. all studies 26 weeks duration (lead 3=52 weeks); all rct; all with double dummy except lead 5 vs. glargine. marre et al. diabetes 2008;57(suppl. 1):a4 (lead 1); nauck et al, diabetes care, published online 10.23 37/dc08-1355 (lead 2); garber et al, the lancet, early online publication, 25 sept 2008 (lead 3); zinman et al. diabetologia 2008;51(suppl. 1): poster 898 (lead 4); russell-jones et al. diabetes 2008;57(suppl. 1):a159 (lead 5); blonde et al. can j diabetes 2008;32(suppl): a107 (lead 6).,饮食/运动,开始一种口服药,加另一种口服药,加第三种口服药 或开始胰岛素治疗,slide no. 19 ,lead研究中患者的基线特征,slide no. 20 ,利拉鲁肽有效降低糖化血红蛋白达1.6%,全部患者, 除 之前接受饮食和运动控制的患者, 之前接受oad单药治疗的患者 *与对照相比具有显著差异,0.0,-0.2,-0.4,-0.6,-0.8,-1.0,-1.2,-1.4,联合su lead-1,联合met lead-2,联合 met + tzd lead-4,联合 met + su lead-5,-1.6,-1.3*,-1.5*,-1.5*,单药 lead-3,51%,43%,-1.4*,-1.3,-1.2,-1.6*,-1.2*,-1.5*,-0.9,-1.3,-0.8,-1.1,-0.5,基线 a1c %,8.3,8.1,8.6,8.5,8.4,8.7,8.6,8.4,8.3,8.8,8.7,8.5,8.5,8.4,-1.1*,-0.8,met 和/或 su lead-6,8.2,8.1,hba1c变化 (%),marre et al. diabet med 2009;26;26878 (lead-1); nauck et al. diabetes care 2009;32;8490 (lead-2); garber et al. lancet 2009;373:47381 (lead-3); zinman et al. diabetes care 2009;32:122430 (lead-4); russell-jones et al. diabetologia 2009;52:204655 (lead-5); buse et al. lancet 2009;374:3947 (lead-6),slide no. 21 ,利拉鲁肽可长期维持hba1c水平（lead 3）,garber et al. diabetes 2009,hba1c (%),slide no. 22 ,利拉鲁肽使hba1c达标同时低血糖事件仍然较少,不同hba1c控制水平时的低血糖发生率,lead1-6荟萃分析 n=3967,diabetes 2010; 59 (suppl. 1): a2089 (764-p),低血糖事件/患者-年,slide no. 23 ,利拉鲁肽使降低体重可达3.2kg,体重变化 (kg),0.0,-0.5,-1.0,-1.5,-2.0,-1.8*,-2.0*,51%,43%,-2.6*,-2.1*,-2.5*,-1.0*,+1.1,-2.8*,+1.6,+0.6,-2.5,-3.0,-3.2,-2.9,-3.5,2.5,2.0,1.5,1.0,0.5,+1.0,+0.3*,-0.2*,+2.1,联合su lead-1,联合met lead-2,联合 met + tzd lead-4,联合 met + su lead-5,单药治疗 lead-3,联合 met 和/或su lead-6,全部患者； *与对照相比具有显著差异,marre et al. diabet med 2009;26;26878 (lead-1); nauck et al. diabetes care 2009;32;8490 (lead-2); garber et al. lancet 2009;373:47381 (lead-3); zinman et al. diabetes care 2009;32:122430 (lead-4); russell-jones et al. diabetologia 2009;52:204655 (lead-5); buse et al. lancet 2009;374:3947 (lead-6),slide no. 24 ,利拉鲁肽可降低收缩压（sbp）达6.7mmhg,marre et al. diabet med 2009;26;26878 (lead-1); nauck et al. diabetes care 2009;32;8490 (lead-2); garber et al. lancet 2009;373:47381 (lead-3); zinman et al. diabetes care 2009;32:122430 (lead-4); russell-jones et al. diabetologia 2009;52:204655 (lead-5); buse et al. lancet 2009;374:3947 (lead-6),slide no. 25 ,利拉鲁肽引起的胃肠道不适为一过性,proportion of subjects with nausea by week and treatment safety population,garber et al. lancet 2008; 373:47381,slide no. 26 ,复合终点-平衡患者获益与风险,*p0.01 vs. liraglutide 1.8 mg,zinman et al. diabetologia 2009;52(suppl. 1):s2912 (presented as a poster at easd 2009),复合终点：hba1c7%, 无体重增加，无低血糖,患者比例（）,slide no. 27 ,利拉鲁肽的特点,迅速、高效、持久的血糖控制，低血糖发生少 改善细胞功能 显著降低体重 显著降低收缩压,slide no. 28 ,基于肠促胰素glp-1的治疗机制 人glp-1类似物利拉鲁肽的临床研究结果 利拉鲁肽相比其他基于肠促胰素的治疗优势,主要内容,slide no. 29 ,基于肠促胰素的药物分类,slide no. 30 ,出现抗体增多的患者比率,利拉鲁肽1,0,20,40,60,80,100,艾塞那肽+ 二甲双胍2,43%,8.6%,97% 的氨基酸 与人glp-1同源,53% 的氨基酸与人glp-1同源,利拉鲁肽抗体未导致疗效降低,study duration: liraglutide 26 weeks; exenatide 30 weeks. 1lead1,2,3,4,5 meta-analysis of antibody formation; data on file; 2defronzo et al. diabetes care 2005;28:1092,内源性人glp-1,利拉鲁肽,艾塞那肽,利拉鲁肽:与人glp-1同源性高，较少产生抗体,slide no. 31 ,抗体形成: 利拉鲁肽与艾塞那肽比较,lead研究中8.6%的患者有抗体产生 对药效没有影响，与副作用无关 lead 6 利拉鲁肽与艾塞那肽头对头的比较 利拉鲁肽抗体阳性病人: 1.5% 艾塞那肽抗体阳性病人: 61%,buse et al. ada 2010,slide no. 32 ,* time of day = 07:0009:00,* time of day = 17:0019:00,rosenstock et al. diabetes 2009,与艾塞那肽相比，利拉鲁肽 药代动力学曲线平稳，能够保证24小时有效,slide no. 33 ,利拉鲁肽降低hba1c显著优于艾塞那肽,利拉鲁肽,艾塞那肽,艾塞那肽组转换至利拉鲁肽治疗 (第26周),利拉鲁肽利拉鲁肽,艾塞那肽利拉鲁肽,0,hba1c目标值,均值 (2标准误) 其中所用026周数据仅包括参加lead-6扩展研究的患者数据,7.21%,6.95%,p0.0001,buse et al. lancet 2009;374(9683):3947 (lead-6); buse et al. diabetes care 2010;33:1300-03 (lead-6 ext),治疗时间 (周),2640周hba1c水平变化(%),艾塞那肽 利拉鲁肽,利拉鲁肽 利拉鲁肽,-0.32,-0.06,p0.0001,hba1c的变化 (%),slide no. 34 ,利拉鲁肽治疗患者7点血糖谱,* p0.05 两不同治疗组间早餐、晚餐后血糖的比较,mean (2se),buse et al. lancet 2009;374:3947,slide no. 35 ,利拉鲁肽降低体重与艾塞那肽相当,0,治疗时间 (周),艾塞那肽组转换至利拉鲁肽治疗 (第26周),利拉鲁肽利拉鲁肽,艾塞那肽利拉鲁肽,利拉鲁肽,艾塞那肽,buse et al. lancet 2009;374(9683):3947 (lead-6); buse et al. diabetes care 2010;33:1300-03 (lead-6 ext),艾塞那肽 利拉鲁肽,利拉鲁肽 利拉鲁肽,2640周 体重变化(kg),无显著性意义,p0.0001,-0.4,-0.9,slide no. 36 ,轻度低血糖发生率更低 所有受试者,p=0.0131,weeks 026,weeks 026,艾塞那肽,利拉鲁肽,weeks 026: two major hypoglycaemic events (exenatide group) weeks 2640: one major hypoglycaemic event (liraglutideliraglutide group),buse et al. diabetes care 2010;33:1300-03 (lead-6 ext),slide no. 37 ,恶心发生率,buse et al. lancet 2009;374 (9683):3947 (lead-6); buse et al. diabetes care 2010;33:1300-03 (lead-6 ext),图中数据是指暴露治疗的患者数量(%) (安全性人群); 第26周全人群变化值的估计治疗间差异* p0.0001,所用026周数据仅包括参加lead-6扩展研究的患者数据,治疗时间(周),0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22,24,26,受试者比例 (%),艾塞那肽10 g bid,利拉鲁肽 1.8 mg qd,*,slide no. 38 ,已知glp-1受体激动剂与dpp-4抑制剂特点,glp-1 受体激动剂 注射 glp-1升至药理学水平 不受内源性分泌制约 强效 降低体重 恶心时有发生,dpp-4 抑制剂 口服 glp-1水平在生理范围内升高 受内源性分泌水平的限制 疗效适中 体重无变化 耐受性良好,slide no. 39 ,药理浓度的glp-1才能够恢复其降