端粒与端粒酶的研究进展综述.doc

端粒与端粒酶的研究进展综述作者： 专业：遗传学 学号：摘 要：端粒是稳定线性染色体末端的特殊结构，端粒酶可修复细胞分裂过程中不断丢失的末端端粒序列。端粒与端粒酶的存在在细胞的永生化中扮演着重要的角色，是细胞衰老与癌变的重要决定因素。本文综述了端粒与端粒酶目前的研究进展，及其与细胞衰老和肿瘤的关系。关键词：端粒；端粒酶；肿瘤；细胞衰老1.端粒与端粒酶1.1端粒及其功能端粒 ( t e l o m e r e )是真核细胞染色体的生理性末端, 由含G量的高 DNA序列和相应的蛋白组成，不同生物的端粒各异。端粒广泛存在于真核生物细胞中, 具有特殊的功能：保护染色体末端；防止染色体复制时末端丢失；决定细胞的寿命；固定染色体位置等1。1.2端粒酶及其功能端粒酶（Telomerase）是一种核蛋白逆转录酶，由小分子RNA和蛋白质组成，能够合成和延伸端粒的核糖核蛋白。端粒酶以自身RNA 为模版，能够逆转录合成具DNA 重复序列的端粒，从而使得端粒延长，保持染色体结构的相对恒定。近年来，端粒及端粒酶的研究已成为热点。这不仅因为它们具有维持生物遗传信息稳定、调控细胞生命周期的重要功能，还由于端粒及粒酶的行为异常与多种人类肿瘤及肿瘤密切相关。2.端粒、端粒酶与肿瘤正常培养的人类成纤维细胞在分裂期间端粒是逐渐缩短的，这些缩短的端粒激活了细胞衰老程序，但是有少数细胞则可以细胞衰老调控机制失控的条件下癌变，此时端粒酶被重新激活以维持癌细胞无限增殖的能力。因此端粒酶的活性有无与强弱与癌症的发生和治疗有着密切的关联。端粒酶的两个基本组分分别是作为端粒DNA模板合成端粒序列的功能性RNA（hTERC），和具有逆转录酶活性的催化蛋白人端粒酶逆转录酶基因（hTERT），hTERT的表达与端粒酶活性密切相关是端粒酶活性的限速决定因子2。雷红玮等3以荧光定量PCR分析hTERT的mRNA变化水平发现端粒酶的活性能够被JAK抑制剂所抑制，提示了端粒酶的活性激活与抑制依赖于JAK通路。通过调控JAK通路可使端粒酶的活性受到抑制，阻碍癌细胞的永生化，为治疗癌症提供了新的思路。吴成举等4对组织标本中的hTERT进行RT-PCR扩增，检测端粒酶活性的表达，得出端粒酶结构中hTERT表达可以作为评价胃癌的重要指标之一。黄东海等5对丙氧鸟苷5-氟尿嘧啶对肺癌细胞的杀伤效果进行了分析指出化疗药物的不同使用剂量hTERT水平之间存在的关系。并得出hTERT可以用来评定肿瘤是否易于复发。端粒、端粒酶与肿瘤的发生于发展有着密切的关系，所以通过端粒与端粒酶的活性控制、含量检测等手段，可以在肿瘤的提前发现，更有效的治疗、病情检测和评估中起到非常大的作用。另外端粒与端粒酶为肿瘤的监测及抗癌药物的设计提供了特异性的靶标，能够起到比传统的化疗更有针对性副作用更小的治疗效果。另外，以端粒酶为靶点的抗肿瘤药物成为近年来肿瘤治疗的热点, 端粒酶抑制剂具有高效、特异和广谱性, 可能对晚期和扩散肿瘤也有效,因此具有很好的临床应用前景。3.端粒酶与细胞衰老目前的科学研究认为端粒之所以缩短的关键因素是细胞内端粒酶活性的降低或缺失，这导致端粒不能被细胞所识别由此引发细胞的逐渐衰老。 端粒端粒酶假说认为:正常人体细胞经过有限次的有丝分裂后 , 分裂次数即达到 Hayflick界限 ,染色体末端端粒长度缩短到一定程度 ,细胞进行的有丝分裂不可逆地被阻断在细胞周期 G 1 期和G 2/ M 期之间的某个时期 , 这时细胞进入了老化期并随后凋亡。 如果细胞被病毒感染 ,或抑癌基因发生突变 , 或原癌基因被激活 ,或 DNA 错配修复基因发生突变 ,或影响了DNA甲基化的程度等，这时细胞可以越过阻断点 , 并继续进行有丝分裂。其中有少部分细胞此时激活了体内端粒酶活性 ,可以维持分裂时细胞染色体长度不再缩短 ,阻止细胞的衰老，使细胞进入永生化时期。 Sp1是TERT基因转录的激活因子，Hsin I L等发现 Sp1过度表达将明显引起hTERT转录的增强6，从而调节细胞衰老的过程。杨静茹等发现在衰老的进程中，依赖于p53基因的DNA 损伤信号的重要性，端粒功能失调会引起 p53 基因的表达，进而加速异常组织细胞的衰老或凋亡。端粒极度缩短诱导细胞和组织的改变，这个变化主要集中在 p53 抑癌蛋白这一细胞压力传感器上，它可以对癌基因的激活、DNA 损伤信号和缺氧等各种刺激做出反应，起到强制细胞周期停止或使细胞凋亡的作用7。尽管发现了端粒和细胞衰老之间有一定的联系 , 但如果想通过人为转入端粒酶到哺乳动物体细胞 , 使其寿命可以得到极大的延长 ,甚至达到永生化 ,那还需要付出很大努力。端粒和端粒酶作为一个整体 ,如何在细胞体内发挥生物功能作用 , 如何协调部分细胞衰老和存活 ,这也是今后研究的重点之一。4.展望对于人类衰老与癌症的研究是社会各界的研究热点，也是我们目前迫切想要解决的难题，而想要解决这些问题，对端粒与端粒酶的研究必将是一个重要的节点，通过越来越多学者的研究与探讨相信在不远的未来在人类衰老与癌症的研究上会有很大的突破。参考文献1 王丽琴,刘腾,贾海鹰.端粒、端粒酶结构与功能J.北方药学, 2007 (4) : 36-38.2林禾雨. 端粒与端粒酶的研究进展综述J.科技信息,2013,25:152.3雷红玮,田亚男,王旭.外周血淋巴细胞中端粒酶活性激活及机制的研究J.东北大学学报自然科学版,2013,3:034.4吴成举,谢鑫,柴纪严,等.胃癌患者的端粒酶的表达J.中国民族民间医药杂志,2013(2):25-25.5黄东海,葛林虎,范梦颖,等.人端粒酶逆转录酶预测肺癌化疗敏感性的体外研究J.中国医药导刊,2012,14(009):1600-1601.6Hsin I L, Sheu G T, Chen H H, et al. N-acetyl cysteine mitigates curcumin-mediated telomerase inhibition through rescuing of Sp1 reduction in A549 cells J. Mutation Research/Fundamental and Molecular Mec