2016年6月医疗器械临床试验培训04王健康 医疗器械临床试验伦理审评.pdf

医疗器械临床试验伦理审评 空军总医院国家药物临床试验机构 空军总医院医学伦理委员会 王健康 1370 1387 551 kzwangjk 1539 9930 07 kzwjk74 kzwjk74 1 1、医院医学伦理发展概述 2、医院医学伦理所遵循的规范 3、医疗器械临床试验质量管理规范 4、医疗器械临床试验质量管理规范配套规范 5、医院伦理委员会的构成 6、医院医学伦理委员会的工作性质 7、受试者权益的保护 8、伦理审查 9、伦理审查的局限性 10、典型案例的分析 讨论内容 2 医院医学伦理发展概述 3 医院医学伦理大事记医院医学伦理大事记 19871987年年1111月，全国第四届医学哲学学术会议，首次提出大医院建立医院伦理委员会的概念。月，全国第四届医学哲学学术会议，首次提出大医院建立医院伦理委员会的概念。 19881988年中华医学会医学伦理专业委员会成立；年中华医学会医学伦理专业委员会成立；19901990年年1010月由医学伦理法规委员会通过月由医学伦理法规委员会通过医院伦理委医院伦理委 员会组织规则员会组织规则 19931993年北京医学伦理委员会修订年北京医学伦理委员会修订医院伦理委员会通则医院伦理委员会通则 国家药品监督管理局国家药品监督管理局药物临床试验质量管理规范（药物临床试验质量管理规范（19981998，20032003） 国家药品监督管理局国家药品监督管理局医疗器械临床试验规定医疗器械临床试验规定（20042004） 国家食品药品监督管理局国家食品药品监督管理局药物临床试验伦理审查工作指导原则（药物临床试验伦理审查工作指导原则（20102010，中国），中国） 国家卫生计生委、国家食品药品监督管理总局、国家中医药管理局国家卫生计生委、国家食品药品监督管理总局、国家中医药管理局医疗卫生机构开展临床研究项医疗卫生机构开展临床研究项 目管理办法（目管理办法（20142014，中国），中国） 20142014年年 北京医学伦理学会北京医学伦理学会构建医疗卫生机构人体研究伦理管理评估指标体系构建医疗卫生机构人体研究伦理管理评估指标体系 食药监总局、卫计委食药监总局、卫计委医疗器械临床试验质量管理规范（医疗器械临床试验质量管理规范（20162016） 食药监总局食药监总局医疗器械临床试验伦理审查申请与审批表范本等六个文件的通告医疗器械临床试验伦理审查申请与审批表范本等六个文件的通告 （2016年）年） 医院医学伦理发展概述医院医学伦理发展概述 4 医院医学伦理所遵循的规范 5 医院医学伦理所遵循的规范-1 赫尔辛基宣言（赫尔辛基宣言（20132013，首尔，首尔 ） 生物医学研究审查伦理委员会操作指南（生物医学研究审查伦理委员会操作指南（20002000，WHOWHO） 涉及人的生物医学研究的国际伦理准则（涉及人的生物医学研究的国际伦理准则（ 20022002，CIOMSCIOMS与与WHO WHO ） 药物临床试验质量管理规范（药物临床试验质量管理规范（20032003） 涉及人的生物医学伦理审查办法（试行）涉及人的生物医学伦理审查办法（试行）（ 20072007，CIOMSCIOMS与与WHO WHO ） 药物临床试验伦理审查工作指导原则（药物临床试验伦理审查工作指导原则（20102010，中国），中国） 涉及人体的医学科学技术研究管理办法（征求意见稿）（涉及人体的医学科学技术研究管理办法（征求意见稿）（20132013，中国），中国） 医疗卫生机构开展临床研究项目管理办法（医疗卫生机构开展临床研究项目管理办法（20142014，中国），中国） ICHICH- -GCPGCP 医院医学伦理所遵循的规范医院医学伦理所遵循的规范 6 医院医学伦理所遵循的规范-2 纽伦堡法典纽伦堡法典 赫尔辛基宣言赫尔辛基宣言 世界人类基因组与人权宣言世界人类基因组与人权宣言 基因工程安全管理办法基因工程安全管理办法 人类遗传资源管理办法人类遗传资源管理办法 人类辅助生殖技术和人类精子库伦理原则人类辅助生殖技术和人类精子库伦理原则 人胚胎干细胞研究伦理指导原则人胚胎干细胞研究伦理指导原则 人体器官移植条例人体器官移植条例 医疗技术临床应用管理办法医疗技术临床应用管理办法 医院医学伦理所遵循的规范医院医学伦理所遵循的规范 7 医疗器械临床试验质量管理规范 8 医疗器械临床试验质量管理规范医疗器械临床试验质量管理规范 9 医疗器械临床试验质量管理规范医疗器械临床试验质量管理规范 通过临床试验获得有效数据是评价医疗器械是否安全有效的重要方式之一。规范根据我国实际情况， 参照国际相关标准、借鉴国外先进的管理经验，从保护受试者权益出发，重点在以下几个方面，规范医疗 器械临床试验行为，保证临床试验结果的真实、可靠、准确、科学和完整： 一是一是明确临床试验申办者、临床试验机构和研究者以及临床试验的监管部 门等各方职责各方职责，强调申办者对临床试验的管理责任申办者对临床试验的管理责任、细化临床试验机构试验机构和研究研究 者者的责任和义务要求。 二是二是加强对受试者权益的保护受试者权益的保护，完善相关管理制度和要求，突出伦理委员 会的作用和受试者知情同意，明确要求申办者申办者对发生与试验相关的伤害或者死 亡的受试者承担治疗的费用及相应的经济补偿。 三是三是严格临床试验风险管理临床试验风险管理，强调临床试验全过程的风险控制全过程的风险控制，明确临床 试验的暂停和终止机制，落实申办者的主体责任申办者的主体责任，保证临床试验过程的安全和 可控。 10 医疗器械临床试验质量管理规范医疗器械临床试验质量管理规范 第一条第一条 为加强对医疗器械临床试验的管理，维护医疗器械临床试验过程中受试者权益， 保证医疗器械临床试验过程规范，结果真实、科学、可靠和可追溯可追溯 ，根据医疗器械监督管 理条例，制定本规范 第四条第四条 医疗器械临床试验应当遵循依法原则、伦理原则和科学原则。 第五条第五条 省级以上食品药品监督管理部门食品药品监督管理部门负责对医疗器械临床试验的监督管理 。 卫生计生主管部门卫生计生主管部门 在职责范围内加强对医疗器械临床试验的管理。 食品药品监督管理部门、卫生计生主管部门应当建立医疗器械临床试验质量管理信息通报机制， 加强第三类医疗器械、列入国家大型医用设备配置管理品 目的医疗器械开展临床试验审批情况以 及相应的临床试验监督管理数据的信息通报。 11 医疗器械临床试验质量管理规范医疗器械临床试验质量管理规范 第三章第三章 受试者权益保障受试者权益保障 第十三条第十三条 医疗器械临床试验应当遵循世界医学大会赫尔辛基宣言世界医学大会赫尔辛基宣言确定的伦理准则。 第十四条第十四条 伦理审查伦理审查与知情同意知情同意是保障受试者权益的主要措施。 参与临床试验的各方应当按照试验中各自的职责承担相应的伦理责任伦理责任。 第十五条第十五条 申办者应当避免申办者应当避免对受试者、临床试验机构和研究者受试者、临床试验机构和研究者等临床试验参与者或者相关方 产生不当影响或者误导不当影响或者误导。（研究者手册产生的基础） 临床试验机构和研究者临床试验机构和研究者应当避免对受试者、申办者受试者、申办者等临床试验参与者或者相关方产生不当不当 影响或者误导影响或者误导。 第十六条第十六条 申办者、临床试验机构和研究者不得夸大夸大 参与临床试验的补偿措施补偿措施，误导受试误导受试 者参与临床试验。者参与临床试验。 12 医疗器械临床试验质量管理规范医疗器械临床试验质量管理规范 第三章第三章 受试者权益保障受试者权益保障 第十七条第十七条 临床试验前，申办者申办者 应当通过通过研究者研究者和临床试验机构的医疗器械临床试验管理临床试验机构的医疗器械临床试验管理 部门部门向伦理委员会提交下列文件： （一）临床试验方案； （二）研究者手册 ；（明确提出！）（明确提出！） （三）知情同意书文本和其他任何提供给受试者的书面材料；（正式的法律文件）（正式的法律文件） （四）招募受试者和向其宣传的程序程序性文件；（宣传的途径和方式也需要审核）（宣传的途径和方式也需要审核） （五）病例报告表文本； （六）自检报告和产品注册检验报告； （七）研究者研究者简历、专业特长、能力、接受培训和其他能够证明其资格的文件；（申办方需判定）（申办方需判定） （八）临床试验机构的设施和条件能够满足试验的综述 ； （申办方需判定）（申办方需判定） （九）试验用医疗器械的研制研制符合适用的医疗器械质量管理体系相关要求的声明 ；（先有资质再生产）（先有资质再生产） （十）与伦理审查相关的其他文件。 伦理委员会应当秉承伦理和科学的原则，审查和监督临床试验的实施。（伦理会职责）（伦理会职责） 13 医疗器械临床试验质量管理规范医疗器械临床试验质量管理规范 第三章第三章 受试者权益保障受试者权益保障 第十八条第十八条 在临床试验过程中发生下列情况之一的，研究者研究者应当及时向临床试验机构的医疗 器械临床试验管理部门报告，并经其经其及时通报申办者、报告伦理委员会申办者、报告伦理委员会： （一）严重不良事件； （二）进度报告，包括安全性总结和偏离报告；（若存在）（若存在） （三）对伦理委员会已批准文件的任何修订，不影响受试者权益、安全和健康，或者与临 床试验目的或终点不相关的非实质性改变无需事前报告，但事后应当书面告知； （备案的前提）（备案的前提） （四）暂停、终止或者暂停后请求恢复临床试验； （五）影响受试者权益、安全和健康或者临床试验科学性的临床试验方案偏离，包括请求 偏离和报告偏离。（必须获审批而不是备案）（必须获审批而不是备案） 为保护受试者权益、安全和健康，在紧急情况下发生的偏离无法及时报告的，应当在事后 以书面形式尽快按照相关规定报告。（应急事件）（应急事件） 14 医疗器械临床试验质量管理规范医疗器械临床试验质量管理规范 第三章第三章 受试者权益保障受试者权益保障 第十九条第十九条 临床试验过程中，如修订临床试验方案以及知情同意书等文件、请求偏离、恢复 已暂停临床试验，应当在获得伦理委员会的书面批准后书面批准后方可继续实施。（任何修订）（任何修订） 第二十条第二十条 应当尽量避免选取未成年人、孕妇、老年人、智力障碍人员、处于生命危急情况 的患者等作为受试者；确需选取时，应当遵守伦理委员会提出的有关附加要求，在临床试验中 针对其健康状况进行专门设计，并应当有益于其健康。（特殊人群，弱势群体）（特殊人群，弱势群体） 第二十一条第二十一条 在受试者参与临床试验前，研究者应当充分向受试者或者无民事行为能力人、 限制民事行为能力人的监护人监护人说明临床试验的详细情况，包括已知的、可以预见的风险和可能 发生的不良事件等。经充分和详细解释后由受试者或者其监护人在知情同意书上签署姓名和日受试者或者其监护人在知情同意书上签署姓名和日 期，研究者也需在知情同意书上签署姓名和日期。期，研究者也需在知情同意书上签署姓名和日期。（若受试者有理解能力，也需签字）（若受试者有理解能力，也需签字） 15 医疗器械临床试验质量管理规范医疗器械临床试验质量管理规范 第三章第三章 受试者权益保障受试者权益保障 第二十二条第二十二条 知情同意书一般应当包括包括下列内容以及对事项的说明： （一）研究者的姓名以及相关信息； （二）临床试验机构的名称； （三）试验名称、目的、方法、内容； （四）试验过程、期限； （五）试验的资金来源、可能的利益冲突；（试验参与各方是否有潜在的利益关系）（试验参与各方是否有潜在的利益关系） （六）预期受试者可能的受益和已知的、可以预见的风险以及可能发生的不良事件；（受益和风险的充分暴露）（受益和风险的充分暴露） （七）受试者可以获得的替代诊疗方法以及其潜在受益和风险的信息；（医疗选择权）（医疗选择权） （八）需要时，说明受试者可能被分配到试验的不同组别；（随机）（随机） （九）受试者参加试验应当是自愿的，且在试验的任何阶段有权退出而不会受到歧视或者报复，其医疗待遇与权 益不受影响；（受试者基本权益）（受试者基本权益） （十）告知受试者参加试验的个人资料属于保密，但伦理委员会、食品药品监督管理部门、卫生计生主管部门或 者申办者在工作需要时按照规定程序可以查阅受试者参加试验的个人资料；（个人信息保密）（个人信息保密） （十一）如发生与试验相关的伤害，受试者可以获得治疗和经济补偿；（补偿及其机制）（补偿及其机制） （十二）受试者在试验期间可以随时了解与其有关的信息资料；（受试者知情权）（受试者知情权） （十三）受试者在试验期间可能获得的免费诊疗项目和其他相关补助。（研究受益）（研究受益） 知情同意书应当采用受试者或者监护人能够理解的语言和文字。知情同意书不应当含有会引起受试者放弃合法权 益以及免除临床试验机构和研究者、申办者或者其代理人应当负责任的内容。（禁止霸王条款）（禁止霸王条款） 16 医疗器械临床试验质量管理规范医疗器械临床试验质量管理规范 第三章第三章 受试者权益保障受试者权益保障 第二十三条第二十三条 获得知情同意还应当符合下列要求： （一）对无行为能力的受试者无行为能力的受试者，如果伦理委员会原则上同意、研究者认为受试者参加临床 试验符合其自身利益时，也可以进入临床试验，但试验前应当由其监护人签名并注明日期。 （二）受试者或者其监护人均无阅读能力均无阅读能力时 ，在知情过程中应当有一名见证人在场见证人在场，经过 详细解释知情同意书后，见证人阅读知情同意书与口头知情内容一致，由受试者或者其监护人 口头同意后，见证人在知情同意书上签名并注明日期，见证人的签名与研究者的签名应当在同 一天。（执行标准要高，手印）（执行标准要高，手印） （三）未成年人作为受试者，应当征得其监护人的知情同意并签署知情同意书，未成年人 能对是否参加试验作出意思表示的，还应当征得其本人同意本人同意。（双签字）（双签字） （四）如发现涉及试验用医疗器械的重要信息或者预期以外的临床影响，应当对知情同意 书相关内容进行修改，修改的知情同意书经伦理委员会认可后，应当由受试者或者其监护人重重 新签名确认。新签名确认。（同一患者，签署并保存（同一患者，签署并保存2 2份不同版本份不同版本ICF） 17 医疗器械临床试验质量管理规范医疗器械临床试验质量管理规范 第第五五章章 伦理委员会职责伦理委员会职责 第三十条第三十条 医疗器械临床试验机构伦理委员会应当至少由5名委员组成，包括医学专业人员医学专业人员、 非医学专业人员非医学专业人员，其中应当有不同性别不同性别的委员。非医学专业委员中至少有一名为法律工作者法律工作者， 一名为该临床试验机构以外机构以外的人员。伦理委员会委员应当具有评估和评价该项临床试验的科学、 医学和伦理学等方面的资格或者经验资格或者经验。所有委员应当熟悉医疗器械临床试验的伦理准则和相关 规定，并遵守伦理委员会的章程。 第三十一条第三十一条 医疗器械伦理委员会应当遵守世界医学大会赫尔辛基宣言伦理准则和食品 药品监督管理部门的规定，建立相应的工作程序并形成文件工作程序并形成文件，按照工作程序履行职责。 伦理委员会中独立独立于研究者和申办者的委员有权发表意见并参与有关试验的表决。 第三十二条第三十二条 伦理委员会召开会议应当事先通知，参加评审和表决人数不能少于5人，做出 作出任何决定应当由伦理委员会组成成员半数以上通过成员半数以上通过。 研究者可以提供有关试验的任何方面的信息，但不应当参与评审、投票或者发表意见。 伦理委员会在审查某些特殊试验时，可以邀请相关领域的专家参加邀请相关领域的专家参加。 18 医疗器械临床试验质量管理规范医疗器械临床试验质量管理规范 第第五五章章 伦理委员会职责伦理委员会职责 第三十三条第三十三条 伦理委员会应当从保障受试者权益的角度严格审议试验方案以及相关文件，并 应当重点关注下列内容： （一）研究者的资格研究者的资格、经验以及是否有充分的时间参加该临床试验。 （二）临床试验机构的人员配备人员配备以及设备条件设备条件等是否符合试验要求。 （三）受试者可能遭受的风险风险程度与试验预期的受益受益相比是否合适。 （四）试验方案是否充分考虑了伦理原则，是否符合科学性，包括研究目的是否适当、受试者的 权益是否得到保障、其他人员可能遭受风险的保护以及受试者入选的方法是否科学。 （五）受试者入选方法，向受试者或者其监护人提供的有关本试验的信息资料是否完整、受试者 是否可以理解，获取知情同意书的方法是否适当；必要时，伦理委员会应当组织受试人群代表对资料 的可理解程度进行测试，评估知情同意是否适当，评估结果应当书面记录并保存至临床试验结束后评估结果应当书面记录并保存至临床试验结束后1010 年。年。 （六）受试者若发生与临床试验相关的伤害或者死亡，给予的治疗和保险措施是否充分治疗和保险措施是否充分。 （七）对试验方案提出的修改意见是否可以接受。 （八）是否能够在临床试验进行中定期分析评估对受试者的可能危害临床试验进行中定期分析评估对受试者的可能危害（新动向）新动向）。 （九）对试验方案的偏离试验方案的偏离可能影响受试者权益、安全和健康，或者影响试验的科学性、完整性， 是否可以接受。 19 医疗器械临床试验质量管理规范医疗器械临床试验质量管理规范 第第五五章章 伦理委员会职责伦理委员会职责 第三十四条第三十四条 多中心临床试验的伦理审查应当由牵头单位牵头单位伦理委员会负责建立协作审查工作负责建立协作审查工作 程序程序，保证审查工作的一致性和及时性。（跨越医院权限的管理）（跨越医院权限的管理） 各临床试验机构试验开始前应当由牵头单位伦理委员会负责审查试验方案的伦理合理性和牵头单位伦理委员会负责审查试验方案的伦理合理性和 科学性，参加试验的其他临床试验机构伦理委员会在接受牵头单位伦理委员会审查意见的前提科学性，参加试验的其他临床试验机构伦理委员会在接受牵头单位伦理委员会审查意见的前提 下，可以采用会议审查或者文件审查的方式，审查该项试验在本临床试验机构的可行性，下，可以采用会议审查或者文件审查的方式，审查该项试验在本临床试验机构的可行性，包括 研究者的资格与经验、设备与条件等，一般情况下不再对试验方案设计提出修改意见，但是有一般情况下不再对试验方案设计提出修改意见，但是有 权不批准在其临床试验机构进行试验。权不批准在其临床试验机构进行试验。 第三十五条第三十五条 伦理委员会接到医疗器械临床试验的申请后应当召开会议，审阅讨论，签发书 面意见、盖章，并附出席会议的人员名单、专业以及本人签名。伦理委员会的意见可以是： （一）同意； （二）作必要的修改后同意； （三）不同意； （四）暂停或者终止已批准的试验。 20 医疗器械临床试验质量管理规范医疗器械临床试验质量管理规范 第第五五章章 伦理委员会职责伦理委员会职责 第三十六条第三十六条 伦理委员会应当对本临床试验机构的临床试验进行跟踪监督进行跟踪监督，发现受试者权益 不能得到保障等情形，可以在任何时间书面要求暂停或者终止该项临床试验书面要求暂停或者终止该项临床试验。 被暂停的临床试验，未经伦理委员会同意，不得恢复。 第三十七条第三十七条 伦理委员会应当保留全部有关记录至临床试验完成后至少至少1010年年。 21 医疗器械临床试验质量管理规范医疗器械临床试验质量管理规范 定义定义 不良事件，不良事件，是指在临床试验过程中出现的不利的医学事件，无论是否与试验用医疗器械相 关。 严重不良事件，严重不良事件，是指临床试验过程中发生的导致死亡或者健康状况严重恶化，包括致命的 疾病或者伤害、身体结构或者身体功能的永久性缺陷、需住院治疗或者延长住院时间、需要进 行医疗或者手术介入以避免对身体结构或者身体功能造成永久性缺陷；导致胎儿窘迫、胎儿死 亡或者先天性异常、先天缺损等事件。 器械缺陷，器械缺陷，是指临床试验过程中医疗器械在正常使用情况下存在可能危及人体健康和生命 安全的不合理风险，如标签错误、质量问题、故障等。 伦理委员会，伦理委员会，是指临床试验机构设置的对医疗器械临床试验项目的科学性和伦理性进行审 查的独立的机构。（概念缩小）（概念缩小） 试验用医疗器械，试验用医疗器械，是指临床试验中对其安全性、有效性进行确认或者验证的拟申请注册的 医疗器械。（概念缩小） 22 医疗器械临床试验质量管理规范医疗器械临床试验质量管理规范 药物临床试验质量管理规范药物临床试验质量管理规范 严重不良事件,临床试验过程中发生： 需住院治疗； 延长住院时间； 危及生命或死亡； 伤残； 影响工作能力； 导致先天畸形等事件。 医疗器械临床试验质量管理规范医疗器械临床试验质量管理规范 严重不良事件，是指临床试验过程中发生的导致 死亡或者健康状况严重恶化，包括： 需住院治疗或者延长住院时间； 身体结构或者身体功能的永久性缺陷； 致命的疾病或者伤害； 需要进行医疗或者手术介入以避免对身体结构 或者身体功能造成永久性缺陷； 导致胎儿窘迫、胎儿死亡或者先天性异常 先天缺损等事件。 23 医疗器械临床试验质量管理规范医疗器械临床试验质量管理规范 AEAE和和SAESAE 第五十四条第五十四条 对于严重不良事件和可能导致严重不良事件的器械缺陷，申办者申办者应当在获知后 5 5个工作日个工作日内向所备案的食品药品监督管理部门食品药品监督管理部门和同级卫生计生主管部门卫生计生主管部门报告 ，同时应当向参 与试验的其他临床试验机构和研究者机构和研究者通报，并经其医疗器械临床试验管理部门管理部门及时通知该临床 试验机构的伦理委员会伦理委员会。 第七十一条第七十一条 在临床试验中出现严重不良事件的，研究者研究者应当立即对受试者采取适当的治疗 措施，同时书面报告所属的临床试验机构医疗器械临床试验管理部门，并经其书面通知申办者。 医疗器械临床试验管理部门应当在2424小时小时 内书面报告相应的伦理委员会书面报告相应的伦理委员会以及临床试验机构所在 地省、自治区、直辖市食品药品监督管理部门食品药品监督管理部门和卫生计生主管部门卫生计生主管部门。 对于死亡事件，临床试验 机构和研究者应当向伦理委员会和申办者提供所需要的全部资料。 24 医疗器械临床试验质量管理规范医疗器械临床试验质量管理规范 AEAE和和SAESAE 第七十二条第七十二条 研究者研究者应当记录临床试验过程中发生的所有不良事件和发现的器械缺陷器械缺陷，并与 申办者共同分析事件原因，形成书面分析报告，提出继续、暂停或者终止试验的意见，经临床 试验机构医疗器械临床试验管理部门报伦理委员会审查。 第六十九条第六十九条 研究者在临床试验中发现试验用医疗器械预期以外的不良事件时预期以外的不良事件时，应当和申办 者共同对知情同意书相关内容进行修改，按照相关工作程序报伦理委员会审查同意后，由受影 响的受试者或者其监护人对修改后的知情同意书进行重新签名确认。 25 医疗器械临床试验质量管理规范配套规范医疗器械临床试验质量管理规范配套规范 26 医疗器械临床试验质量管理规范配套规范医疗器械临床试验质量管理规范配套规范 27 2016年医疗器械临床试验现场检查要点 医疗器械临床试验质量管理规范配套规范医疗器械临床试验质量管理规范配套规范 28 1 1. .2 2临床试验的伦理审查临床试验的伦理审查 1 1. .2 2. .1 1知情同意书是否符合有关要求 1 1. .2 2. .2 2受试者受到伤害时是否给予及时救助和补偿 1 1. .2 2. .3 3是否有伦理审查记录 1 1. .2 2. .4 4 伦理委员会是否保存所审查的文件资料，审查的方案/知情同意书版本及内容是否与 执行的版本及内容一致 医疗器械临床试验质量管理规范配套规范医疗器械临床试验质量管理规范配套规范 29 2016年医疗器械临床试验现场检查要点 四、检查结果处理四、检查结果处理 检查结论按以下原则判定： （一）有以下情形之一的判定为存在真实性问题真实性问题： 1.注册申请提交的临床试验资料与临床试验机构保存的相应临床试验资料不一致不一致的； 2.临床试验数据不能溯源不能溯源的； 3.受试产品/试验用体外诊断试剂或试验用样本不真实的。 （二）未发现真实性问题，但临床试验过程不符合医疗器械相关规定要求的，判定为存在合规性问题合规性问题。 （三）未发现真实性和合规性问题的，判定为符合要求符合要求。 对存在真实性问题的，依据中华人民共和国行政许可法医疗器械监督 管理条例医疗器械注册管理办法体外诊断试剂注册管理办法等相关规 定进行处理，对相应医疗器械注册申请不予注册不予注册。不涉及真实性但存在合规性问 题的，对注册申请资料和监督检查发现的问题进行安全性有效性综合评价综合评价，作出 是否批准注册的决定。监督抽查情况和处理结果面向社会公布。 知情同意书范本 试验用医疗器械名称及型号规格： 申办者： 方案名称： 方案编号： 方案版本号： 知情同意书版本号： 临床试验机构： 研究者： 医疗器械临床试验质量管理规范配套规范医疗器械临床试验质量管理规范配套规范 30 知情同意书范本- -知情页知情页 试验名称和目的：（安全性和有效性） 试验方法和内容：（所接受的治疗） 试验过程和期限：（时间安排，操作安排，接受检查、访视次数等） 试验的资金来源和可能的利益冲突：（申办方、研究者、医疗机构等参与各方的利益） 可能的受益：（治疗+其他） 可能的风险与不适：（必须明示） 与试验相关伤害的治疗和经济补偿：（治疗+补偿；治疗费用；商业保险；界定） 可能被分配到的试验组别：（必须明示） 本次试验之外的替代诊疗方法：（必须明示） 医疗记录的保密方式：（申办方、研究者、药政，药监、） 试验期间可能获得的免费诊疗项目和其他相关补助：（避免过度引诱） 自愿参加、退出试验： 医疗器械临床试验质量管理规范配套规范医疗器械临床试验质量管理规范配套规范 31 知情同意书范本- -知情页知情页 您可以选择不参加本项试验，或者在任何时候通知研究者后退出试验而不会遭到歧视或报 复，您的任何医疗待遇与权益不会因此而受到影响。 如果您需要其他诊断/ /治疗，或者您没有遵守试验计划，或者有任何其他合理原因，研究 者可以终止您继续参与本项试验。 您可随时了解与本试验有关的信息资料和研究进展，如果您有与本试验有关的问题，或您 在试验过程中发生了任何不适与损伤，或有关于本项试验参加者权益方面的问题您可以通过 （电话号码）与 （研究者或者有关人员姓名）联系。 医疗器械临床试验质量管理规范配套规范医疗器械临床试验质量管理规范配套规范 32 知情同意书范本-同意页同意页 受试者声明受试者声明 我已经仔细阅读了本知情同意书，我有机会提问而且所有问题均已得到解答。我理解参加本项试验是 自愿的，我可以选择不参加本项试验，或者在任何时候通知研究者后退出而不会遭到歧视或报复，我的任 何医疗待遇与权益不会因此而受到影响。 如果我需要其他诊断/ /治疗，或者我没有遵守试验计划，或者有其他合理原因，研究者可以终止我继续 参与本项临床试验。 我自愿同意参加该项临床试验，我将收到一份签过字的“知情同意书”副本。 受试者签名：日期：年月日 受试者因无行为能力等原因不能签署知情同意的，或受试者为未成年人的，由其监护人签署。 监护人签名：日期：年月日 同受试者关系： 受试者不能签署知情同意书的理由： 医疗器械临床试验质量管理规范配套规范医疗器械临床试验质量管理规范配套规范 33 知情同意书范本-声明页声明页 研究者声明 我已准确地将知情同意书内容告知受试者并对受试者的提问进行了解答，受试者自愿参加本项临床试 验。 研究者签名：日期：年月日 医疗器械临床试验质量管理规范配套规范医疗器械临床试验质量管理规范配套规范 34 医院医学伦理委员会的构成 35 医院医学伦理委员会的构成 组建伦理委员会应符合国家相关的管理规定。伦理委员会应由多学科背景的人员组 成，包括从事医药相关专业人员、非医药专业人员、法律专家，以及独立于研究/试验 单位之外的人员，至少5人，且性别均衡。确保伦理委员有资格和经验共同对试验的科 学性及伦理合理性进行审阅和评估。伦理委员会的组成和工作不应受任何参与试验者的 影响。 药物临床试验伦理审查工作指导原则药物临床试验伦理审查工作指导原则 （20102010） 伦理委员会人员组成符合法规要求，包括医药相关专业人员、非医药专业人员、法律专 家，不同性别的人员以及独立于研究/试验单位之外的人员；至少5人，同一委员不得计为不 同类别；每类委员不少于2名（可设置候补委员）。 药物临床试验机构资格认定检查细则（试行）药物临床试验机构资格认定检查细则（试行） （20142014，征求意见稿），征求意见稿） 包括医药专业人员、非医药专业人员、法律专家、与医院不存 在行政隶属关系的外单位的人员，与待审查研究的数量、性质、专 业相适应；并有不同性别的委员；委员人数不少于5人； 构建医疗卫生机构人体研究伦理管理评估指标体系构建医疗卫生机构人体研究伦理管理评估指标体系 （20142014） 医院医学伦理委员会的构成医院医学伦理委员会的构成 36 医院伦理委员会的构成 主任委员（副主任委员）：主任委员（副主任委员）：负责召开审评会议，并根据委员投票结果签署最 终审评结论 主审委员：主审委员：根据专业相近原则，每个项目选择2名主审委员，主审负责制。 委员：委员：审评人员,有投票权。 独立顾问：独立顾问：伦理委员会聘用的，覆盖面更广阔的专家团队（没有投票权） 秘书处：秘书处：多名秘书组成，负责组织协调会议的召开及信息传达。 医院医学伦理委员会的构成医院医学伦理委员会的构成 37 38 医院医学伦理委员会的工作性质 39 医院医学伦理委员会的权利 第十五条第十五条伦理委员会对药物临床试验进行审查监督可以行使如下权力： （一）批准/不批准一项药物临床试验； （二）对批准的临床试验进行跟踪审查； （三）终止或暂停已经批准的临床试验。 药物临床试验伦理审查工作指导原则药物临床试验伦理审查工作指导原则 （20102010） 医院医学伦理委员会的工作性质医院医学伦理委员会的工作性质 研究伦理委员会研究伦理委员会 1010、医生在开展涉及人类受试者的研究时，必须考虑本国伦理、法律、法规所制定 的规范和标准，以及适用的国际规范和标准。本宣言所阐述的任何一项受试者保护 条款，都不能在国内或国际伦理、法律、法规所制定的规范和标准中被削减或删除。 2323、该委员会必须有权监督研究的开展，研究者必须向其提供监督的信息，特别是 关于严重不良事件的信息。未经该委员会的审查和批准，不可对研究方案进行修改。研 究结束后，研究者必须向委员会提交结题报告，包括对研究发现和结论的总结。 赫尔辛基宣言赫尔辛基宣言 （20132013） 40 医学伦理的基本原则 知情同意原则：知情同意原则：受试者充分知情，并自主作出选择。 医疗最优化原则：医疗最优化原则：受试者所获得的医疗应是以最小代价获取最大效果的决策。 医疗保密原则：医疗保密原则：受试者隐私不向第三方泄露。 生命价值原则：生命价值原则：尊重生命；尊重生命价值；生命价值是内在生命价值和外在 生命价值的统一。 医院医学伦理委员会的工作性质医院医学伦理委员会的工作性质 王明旭王明旭, ,主编主编. .医学伦理学医学伦理学 第第1 1版版. . 北京北京: :人民卫生出版社人民卫生出版社,2010:54,2010:54- -6060 41 医院伦理委员会的工作目的 第二条第二条伦理委员会对药物临床试验项目的科学性、伦理合理性进行 审查，旨在保证受试者尊严、安全和权益，促进药物临床试验科学、 健康地发展，增强公众对药物临床试验的信任和支持。 第三条第三条伦理委员会须在遵守国家宪法、法律、法规和有关规定的前 提下，独立开展药物临床试验的伦理审查工作，并接受药品监督管理 部门的指导和监督。 药物临床试验伦理审查工作指导原则药物临床试验伦理审查工作指导原则 （20102010） 医院医学伦理委员会的工作性质医院医学伦理委员会的工作性质 42 医院伦理委员会的监管对象 试验方案：试验方案：设计的科学性、可执行性、立项的动机 研究者：研究者：资质、能力、执行力； 申办者：申办者：动机、目的； 受试者：受试者：风险、受益、知情、其它医疗选择； 试验用品：试验用品：药品、器械、IVD来源、质量、去向； 临床试验：临床试验：风险可控、偏离符合预期、应急事件。 医院医学伦理委员会的工作性质医院医学伦理委员会的工作性质 43 受试者权益的保护 44 受试者的权利 受试者权益的保护受试者权益的保护 45 受试者的权利 生命健康权：生命健康权：宪法第71条、民法通则第98条赋予 自主参与权：自主参与权：纽伦堡法典、赫尔辛基宣言 知情同意权：知情同意权： 赫尔辛基宣言 、GCP等多项法律法规赋予 隐私权：隐私权：赫尔辛基宣言 、GCP等多项法律法规赋予 及时救助权：及时救助权：GCP和涉及人的生物医学伦理审查办法（试行）“确保受试者因受试 受到损伤时得到及时免费治疗并得到相应的赔偿。” 补偿权和诉讼赔偿权：补偿权和诉讼赔偿权：涉及人的生物医学研究的国际伦理准则“研究者应确保： 受试者因参加研究而受到伤害，有权得到对该伤害的免费医疗，并得到经济或其他方 面的援助，不得要求受试者放弃赔偿的权利 也享有依法提出赔偿的权利。 李义庭李义庭, ,主编主编. .中国机构伦理委员会建设中国机构伦理委员会建设 第第1 1版版. . 北京北京: :中国协和医科大学中国协和医科大学 出版社出版社,2013:54,2013:54- -6161 受试者权益的保护受试者权益的保护-受试者的权利受试者的权利 46 知情同意 受试者权益的保护受试者权益的保护 47 知情同意 知情同意（知情同意（Informed ConsentInformed Consent）：）：指向受试者告知一项试验的各方面情况后，受 试者自愿确认其同意参加该项临床试验的过程，须以签名和注明日期的知情同意书作 为文件证明。 知情同意书（知情同意书（Informed Consent FormInformed Consent Form）：）：是每位受试者表示自愿参加某一试验 的文件证明。研究者需向受试者说明试验性质、试验目的、可能的受益和风险、可供 选用的其他治疗方法以及符合赫尔辛基宣言规定的受试者的权利和义务等，使受 试者充分了解后表达其同意。 知情同意是保障受试者权益的重要措施和手段。知情同意是保障受试者权益的重要措施和手段。 知情同意书获得过程：知情同意书获得过程： 受试者充分获知相关信息； 受试者经过充分考虑； 获取双方有无利益冲突； 本人（有无表达能力）/法定代理人签字； 伦理委员会的监督核查（抽查） 受试者权益的保护受试者权益的保护-知情同意知情同意 48 知情同意书应包含的内容 赫尔辛基宣言赫尔辛基宣言 （20132013） 2626、涉及人类受试者的医学研究，每位潜在受试者必须得到足够的信息，包括研究 目的、方法、资金来源、任何可能的利益冲突、研究者组织隶属、预期获益和潜在 风险、研究可能造成的不适等任何与研究相关的信息。 受试者必须被告知其拥有拒绝参加研究的权利，以及在任何时候收回同意退出 研究而不被报复的权利。特别应注意为受试者个人提供他们所需要的具体信息，以 及提供信息的方法。 在确保受试者理解相关信息后，医生或其他合适的、有资质的人应该设法获得 受试者自由表达的知情同意，最好以书面形式。如果同意不能以书面形式表达，那 么非书面的同意必须进行正式记录并有证明人在场。 必须向所有医学研究的受试者提供获得研究预计结果相关信息的选择权。 受试者权益的保护受试者权益的保护-知情同意知情同意 49 受试者权益的保护受试者权益的保护-知情同意知情同意 特殊情况下知情同意的获取 27、如果潜在受试者与医生有依赖关系，或有被迫表示同意的可能，在设法获得其 参与研究项目的知情同意时，医生必须特别谨慎。在这种情况下，知情同意必须由 一位合适的、有资质的、且完全独立于这种关系之外的人来获取。 28、如果潜在受试者不具备知情同意的能力，医生必须从其法定代理人处设法征得 知情同意。这些不具备知情同意能力的受试者决不能被纳入到对他们没有获益可能 的研究之中，除非研究的目的是为了促进该受试者所代表人群的健康，同时研究又 不能由具备知情同意能力的人员代替参与，并且研究只可能使受试者承受最小风险 和最小负担。 29、当一个被认为不具备知情同意能力的潜在受试者能够表达是否参与研究的决定 时，医生在设法征得其法定代理人的同意之外，还必须征询受试者本人的这种表达。 受试者的异议应得到尊重。 赫尔辛基宣言赫尔辛基宣言 （20132013） 50 受试者权益的保护受试者权益的保护-知情同意知情同意 特殊情况下知情同意的获取 30、当研究涉及身体或精神上不具备知情同意能力的受试者时（比如无意识的患者）， 只有在阻碍知情同意的身体或精神状况正是研究目标人群的一个必要特点的情况下， 研究方可开展。在这种情况下，医生必须设法征得法定代理人的知情同意。如果缺少 此类代理人，并且研究不能被延误，那么该研究在没有获得知情同意的情况下仍可开 展，前提是参与研究的受试者无法给予知情同意的具体原因已在研究方案中被描述， 并且该研究已获得伦理委员会批准。即便如此，仍应尽早从受试者或其法定代理人那 里获得继续参与研究的同意意见。 32、对于使用可辨识的人体材料或数据的医学研究，通常情 况下医生必须设法征得对收集、分析、存放和/或再使用这些 材料或数据的同意。有些情况下，同意可能难以或无法获得， 或者为得到同意可能会对研究的有效性造成威胁。在这些情 况下，研究只有在得到一个伦理委员会的审查和批准后方可 进行。 赫尔辛基宣言赫尔辛基宣言 （20132013） 51 受试者权益的保护受试者权益的保护 数据监测委员会（DMC） 药物安全监测委员会（DSMB） 52 职能与目的 由研究赞助者（医院管理者，第三方组织）指定的临 床医生、生物统计、科研管理和伦理学家组成的,对临 床试验的安全性、科学有效性和完整性进行独立评估。 在评估所有新的干预时； 存在重大的安全问题； 实施双盲治疗分配； 预期对临床实践会产生重大影响。 数据安全监察委员会数据安全监察委员会(Data and Safety Monitoring Board): (Data and Safety Monitoring Board): 由 申办者负责建立的一个独立的数据安全监察委员会，其职责是定期评 估试验进展，分析安全性数据以及重要的效应指标，并向申办者提出 试验继续进行、或进行修正、或提前终止的建议。 药物临床试验伦理审查工作指导原则（药物临床试验伦理审查工作指导原则（2010） 受试者权益的保护受试者权益的保护-数据监测委员会数据监测委员会 53 决策依据 试验的终止：试验的终止：如何终止、谁来终止、根据什么作出这 样的决定。 治疗数据的及时监测与反馈： 不同治疗之间的差异可能超过预期； 出现了没有预料到的不良反应； 前瞻性 现有数据已经能得出明确结论 对于前瞻性，大样本临床试验中受试者权益的一种更 有效的保护。 受试者权益的保护受试者权益的保护-数据监测委员会数据监测委员会 54 受试者权益的保护受试者权益的保护-研究者管理研究者管理 研究者的管理 55 受试者权益的保护受试者权益的保护-研究者管理研究者管理 研究者的管理 组建研究团队 研究者的专业背景 研究团队的人员分工 研究者GCP培训情况 研究过程中的监查和稽查 56 受试者权益的保护受试者权益的保护-研究者管理研究者管理 57 弱势群体的保护 受试者权益的保护受试者权益的保护 58 受试者权益的保护受试者权益的保护-弱势群体的保护弱势群体的保护 弱势群体（弱势群体（Vulnerable PersonsVulnerable Persons）：）：相对地（或绝对地）没有能力维护自身利 益的人，通常是指那些能力或自由受到限制而无法给予同意或拒绝同意的人， 包括儿童，因为精神障碍而不能给予知情同意的人等。 药物临床试验伦理审查工作指导原则药物临床试验伦理审查工作指导原则 （20102010） 59 受试者权益的保护受试者权益的保护-弱势群体的保护弱势群体的保护 弱势的群体和个人弱势的群体和个人 1919、有些群体和个人特别脆弱，更容易受到胁迫或者额外的伤害。 所有弱势的群体和个人都需要得到特别的保护。 2020、仅当研究是出于弱势人群的健康需求或卫生工作需要，同时 又无法在非弱势人群中开展时，涉及这些弱势人群的医学研究才是 正当的。此外，应该保证这些人群从研究结果，包括知识、实践和 干预中获益。 8. 8. 涉及弱势群体的试验涉及弱势群体的试验 8.1 唯有以该弱势人群作为受试者，试验才能很好地进行。 8.2 试验针对该弱势群体特有的疾病或健康问题。 8.3 当试验对弱势群体受试者不提供直接受益可能，试验风险一般 不得大于最小风险，除非伦理委员会同意风险程度可略有增加。 药物临床试验伦理审查工作指导原则药物临床试验伦理审查工作指导原则 （20102010） 赫尔辛基宣言赫尔辛基宣言 （20132013） 60 创新性医疗干预 受试者权益的保护受试者权益的保护 61 受试者权益的保护受试者权益的保护-创新性医疗干预创新性医疗干预 赫尔辛基宣言赫尔辛基宣言 （20132013） 临床实践中未经证明的干预措施临床实践中未经证明的干预措施 3737、对个体的患者进行治疗时，如果被证明有效的干预措施不存在或其它已知 干预措施无效，医生在征得专家意见并得到患者或其法定代理人的知情同意后， 可以使用尚未被证明有效的干预措施，前提是根据医生的判断这种干预措施有 希望挽救生命、重建健康或减少痛苦。随后，应将这种干预措施作为研究对象， 并对评估其安全性和有效性进行设计。在任何情况下，新信息都必须被记录， 并在适当的时候公之于众。 62 利益冲突的审查 受试者权益的保护受试者权益的保护 63 受试者权益的保护受试者权益的保护-利益冲突的审查利益冲突的审查 利益冲突利益冲突是指个人的利益与其职责之间的冲突, 即存在可能过分影响个人履 行其职责的经济或其他的利益。当该利益不一定影响个人的判断,但可能导致个 人的客观性受到他人质疑时, 就存在明显的利益冲突。当任何理智的人对该利益 是否应该报告感到不确定, 就存在潜在的利益冲突。临床试验的利益冲突可能会 危及受试者的安全, 科学的纯洁性,以及专家的学术使命, 因而越来越受到公众、 临床试验机构和政府的关注, 也更加需要伦理委员会的详细审查。 汪秀琴、熊宁