β受体阻滞剂是治疗冠心病的基石(专家版)（888）.ppt

受体阻滞剂 是治疗冠心病的基石,第三军医大学新桥医院 赵刚,1,冠心病知识,临床第一个受体阻滞剂Pronethalol于1962年问世，其发明者James W Black 因提出受体阻滞剂的概念而获得1988年诺贝尔医学奖,受体阻滞剂,2,冠心病知识,受体阻滞剂的发现和临床应用是20世纪药理学和药物治疗学进展的里程碑 诺贝尔奖委员会对1988年生理学/医学诺贝尔奖得主James W Black爵士的评价： “自200年前发现洋地黄以来，受体阻滞剂是药物防治心脏疾病最伟大的突破”,受体阻滞剂,3,冠心病知识,重要地位,严重不足 ,？,！,受体阻滞剂临床应用,4,冠心病知识,内容提要,心率与心血管疾病极其预后的关系 受体阻滞剂在冠心病防治中的循证依据 受体阻滞剂在冠心病防治中的作用,5,冠心病知识,内容提要,心率与心血管疾病极其预后的关系 受体阻滞剂在冠心病防治中的循证依据 受体阻滞剂在冠心病防治中的作用,6,冠心病知识,心率最重要的生命体征之一 心率临床医生评估病人状态最常用 指标之一 心率反映交感、副交感神经系统活性 平衡的直接指标,心率在心血管疾病中的意义,7,冠心病知识,Framingham研究：心率与死亡率,Gillman MW, et al. Am Heart J 1993; 125:1148-1154 .,8,冠心病知识,Kolloch et al. Eur Heart J. 2008;29:1327-34,静息心率与心血管事件的关系,静息心率75 bpm与心血管事件增加相关 静息心率增加 5 bpm，心血管事件风险提高6%,9,冠心病知识,CASS研究：心率加快增加死亡风险,Diaz et al. Eur Heart J. 2005;26:967-74.,稳定性冠脉疾病患者 n=24,913,10,冠心病知识,心率：冠心病的独立危险因素,Benetos A, ect. Hypertension. 1999 Jan;33(1):44-52.,11,冠心病知识,静息心率减慢对冠心病的价值,J Am Coll Cardiol 2007;50:82330,12,冠心病知识,心率与冠状动脉粥样硬化,56例年轻（45岁）的心梗患者随访47年 最低心率是动脉粥样硬化疾病进展的独立预测因素 最低心率与弥漫性斑块和局限性狭窄的进展均相关，并与弥漫硬化和狭窄的血管造影总计分呈正相关,Perski A, Am Heart J 1992;123:609-616,13,冠心病知识,Medalie(1973):10000名以色列男性 心率与心梗发生率的5年随访结果,心率与AMI发生,14,冠心病知识,住院期间死亡率： 入院心率 60 bp/m： 7.1 入院心率 100 bp/m：23.4 p0.01 6个月死亡率： 出院心率 60 bp/m： 0.8 出院心率 100 bp/m：14.3 p0.01 多因素分析证实心率对死亡率具有独立预测意义,心率与AMI预后 意大利 GISSI-2 研究 急性心梗8915例随访6个月,Zuanetti G， Eur Heart J. 1998 Jun;19 Suppl F:F19-26.,15,冠心病知识,心率增快导致心血管病死亡增加的机制,心率增快是交感神经异常激活的直接征象 机体的应激反应，可能直接与病变程度相关 粥样斑块不稳定，导致斑块破裂 心电不稳定 室颤等恶性心律失常 对心肌的直接毒性作用 心室重构 激活RAS系统,16,冠心病知识,调整心率正常标准?,传统窦性心律的正常范围： 60100次/分 国内外近年已有多项调查研究证实绝大多数正常人静息心率在5090次/分或5095次/分,17,冠心病知识,内容提要,心率与心血管疾病极其预后的关系 受体阻滞剂在冠心病防治中的循证依据 受体阻滞剂在冠心病防治中的作用,18,冠心病知识,Oestlund-Lindqvist A-M et al Arterioscler 1988;8:40-45,10,20,30,40,50,60,%,动脉弓,胸主 动脉,腹主 动脉,兔主动脉,对照组,美托洛尔组,p0.015,受体阻滞剂抗动脉粥样硬化作用,对照组,美托洛尔治疗组,19,冠心病知识,颈动脉ITM,18个月,36个月,安慰剂,mm,全部随机分组,高胆固醇血症 总胆固醇6.5mmol/L,p0.001,p=0.018,p=0.002,p=0.002,18个月,36个月,美托洛尔缓释片25mg Qd,随访时间,0.35,0.30,0.25,0.20,0,0.15,0.10,0.05,受体阻滞剂抗动脉粥样硬化作用 BCAPS研究随访期颈动脉IMT变化 793例颈动脉斑块者(4970岁）,Hedblad B et al. Circulation 2001;103: 1721-1726,20,冠心病知识,%,5,4,3,2,1,0,0,6,12,18,24,30,36,p=0.031,美托洛尔缓释片 25mg Qd,安慰剂,随访时间（月）,受体阻滞剂抗动脉粥样硬化作用 BCAPS研究结果 所有原因死亡或任何心血管事件（心梗或卒中）,Hedblad B et al. Circulation 2001;103: 1721-1726,21,冠心病知识,受体阻滞剂 有效降低稳定性心绞痛发作,Bongers V, Sabin GV. Clin Drug Invest. 1999; 17(12): 103-110.,22,冠心病知识,受体阻滞剂 显著改善不稳定性心绞痛患者的心肌缺血,Kaul UA, Bhargava M, Singh PP, Bhat A, Jain P, Khalilullah M. Indian Heart J. 1991;43:377-9.,23,冠心病知识,10,15,安慰剂,美托洛尔静注,n=475,n=461,n=202,n=222,12 h,12 h,5,热稳定乳酸脱氢酶峰值,kat.l-1,p=NS,p0.01,受体阻滞剂在急性心肌梗死中的应用 （瑞典哥德堡美托洛尔研究）,Herlitz J, et al. Am J Cardiol 1984;53:9D-15D,1395例AMI，24h内美托洛尔15mg静脉注射，15分钟后开始50mg，q6h，共48h，以后100mg口服，bid，治疗3个月,24,冠心病知识,受体阻滞剂在急性心肌梗死中的应用 美托洛尔显著降低心梗患者死亡率,（瑞典哥德堡美托洛尔研究）,Herlitz J, et al. Am J Cardiol 1984;53:9D-15D,相对 危险性 降低 36%,相对 危险性 降低 31%,相对 危险性 降低 23%,25,冠心病知识,受体阻滞剂在急性心肌梗死中的应用 美托洛尔显著减少急性期（15天）高危组的死亡率 （MIAMI研究）,European Heart Journal 1985;6:199-226,26,冠心病知识,受体阻滞剂早期治疗AMI的疗效 28项临床试验汇总分析（n27000）,ISIS Collaborative Group. Lancet 1986, 2(8498):57-66,27,冠心病知识,Kendall, M. J. et. al. Ann Intern Med 1995;123:358-367,在5项心肌梗死后的研究中猝死的累积病例数,受体阻滞剂显著降低MI后心源性猝死,RRR 42%,28,冠心病知识,受体阻滞剂显著降低AMI的再梗风险（TIMI-研究）,Circulation. 1991;83:422-437.,29,冠心病知识,受体阻滞剂对AMI出院后生存的影响,美国50个州回顾性分析 84457例65岁，确诊AMI，存活出院 出院后用与不用-阻滞剂患者 1年死亡率分别为12.3%和23.6%（p0.001）,Chen J, et al. Arch Intern Med 2000, 160(7):947-52,30,冠心病知识,受体阻滞剂用于心肌梗死二级预防 提高生存率，改善预后,（MERIT-HF心肌梗死亚组）,Jnosi A, et al. Am Heart J. 2003;146(4):721-728.,31,冠心病知识,阻滞剂在心肌梗塞的二级预防,24项约2万例口服阻滞剂1年以上汇萃分析: 总死亡率下降21(p0.001) 再梗死率减少24(p0.001) 对3.5万例以上的MI后存活患者长期随访临床试验表明，阻滞剂可降低心源性死亡、心源性猝死和再梗死发生率，从而提高患者生存率达20%25%,Jose Lopez-Sendon,et al. European Heart Journal.2004;25:13411362.,32,冠心病知识,受体阻滞剂的长期治疗 降低心梗后死亡风险,对多达82项随机研究（其中31项为长期随访）所做的荟萃分析表明，长期应用受体阻滞剂的患者，受体阻滞剂治疗每年每百例患者可减少1.2例死亡,减少再梗死0.9次,Freemantle N, et al. BMJ; 1999;318: 1730-1737.,82项随机对照研究meta回归分析,33,冠心病知识,受体阻滞剂作用于整个冠心病事件链,Adapted from Dzau V, Braunwald E. Am Heart J. 1991;121:1244-1263.,34,冠心病知识,内容提要,心率与心血管疾病极其预后的关系 受体阻滞剂在冠心病防治中的循证依据 受体阻滞剂在冠心病防治中的作用,35,冠心病知识,受体阻滞剂在冠心病中的作用 已得到充分的证明,动脉粥样硬化：降低动脉粥样斑块破裂危险 心绞痛：减少心肌耗氧量，减少心肌缺血发作， 减少疼痛，提高生活质量 急性心肌梗死：缓解疼痛，缩小梗死范围， 减少致命性心律失常，降低死亡率 梗死后：减少再梗、心衰、猝死和总死亡率,36,冠心病知识,抑制过度激活的交感神经 儿茶酚胺对心肌的毒性作用主要通过1受体介导 作用于RAS系统降低肾素水平 长期治疗延缓 、逆转心肌重构 缓解胸痛，限制梗死面积,受体阻滞剂在冠心病中作用机理,37,冠心病知识,降低心肌氧耗 心率，心肌收缩力，血压 增加冠脉血流灌注 心率，冠脉舒张充盈时间延长 增加心内膜下缺血心肌血流再分布 心外膜心内膜分流 改善心肌能量代谢 阻断1，脂肪分解，游离脂肪酸,受体阻滞剂在冠心病中作用机理,38,冠心病知识,降低AMI心室破裂可能的发生 抗心律失常作用：减少致命性心律失常 其它： 微血管损伤 血小板聚集,受体阻滞剂在冠心病中作用机理,39,冠心病知识,冠心病 稳定性冠心病 稳定型劳力性心绞痛 有（或无）症状的陈旧性心梗（MI） 急性冠脉综合征（ACS） ST段抬高ACS ST段抬高的心梗（STEMI） ST段不抬高的ACS ST段不抬高的心梗（NSTEMI） 不稳定型心绞痛（UA）,40,冠心病知识,慢性稳定性冠心病治疗指南,慢性稳定性冠心病伴高血压、既往有MI病史或左室功能低下患者首选受体阻滞剂（类推荐，证据水平A） 慢性稳定性冠心病患者不论既往有无MI病史均应长期使用，以控制心肌缺血、预防MI和改善生存率（类推荐，证据水平B）,受体阻滞剂应用专家共识(2010),41,冠心病知识,受体阻滞剂是治疗稳定性冠心病的基石 临床研究表明，受体阻滞剂控制运动引起的心绞痛极为有效，可改善运动耐受性，减少或抑制有症状和无症状的心肌缺血事件 受体阻滞剂和钙拮抗剂控制心肌缺血的疗效相仿 受体阻滞剂和硝酸酯类药物联用的效果优于两者单用 受体阻滞剂可以和二氢吡啶类药物合用，但与非二氢吡啶类药物合用会增加心动过缓和房室阻滞的风险,慢性稳定性冠心病治疗指南,受体阻滞剂应用专家共识(2010),42,冠心病知识,受体阻滞剂是唯一既改善症状，又能显著降低死亡率的抗心绞痛药物,硝酸酯类,钙拮抗剂,阻滞剂,以改善心绞痛症状为主， 对远期降低死亡率尚无确切证据,2007年中国慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南中华医学会心血管病学分会，中华心血管病杂志编辑委员会,2007年中国慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南：,受体阻滞剂是唯一既能缓解症状, 又能改善预后的抗心绞痛药物,43,冠心病知识,抗心绞痛治疗药物,抗心肌缺血药物选择顺序 阻滞剂钙拮抗剂硝酸盐代谢类(万爽力) 1、受体阻滞剂是首选药物 2、CCB（受体阻滞剂禁忌或疗效不满意） 3、硝酸酯（受体阻滞剂禁忌或疗效不满意） 4、尽可能联合用药,44,冠心病知识,STEMI 治疗指南,STEMI急性期口服阻滞剂适合于无禁忌症的所有患者（类推荐，证据水平A） STEMI急性期静脉应用阻滞剂适用于较紧急或严重的情况如急性前壁心梗伴剧烈缺血性胸痛或显著的高血压，且其他处理未能缓解的患者（类推荐，证据水平B） 所有STEMI患者急性期后应长期口服阻滞剂（类推荐，证据水平A） 早期因禁忌未能使用者，出院前应进行再评估后应用阻滞剂（类推荐，证据水平C）,受体阻滞剂应用专家共识(2010),45,冠心病知识,受体阻滞剂治疗STEMI的基本原则,对患者有益，也有风险，但利显著大于弊 既积极又慎重 积极：无禁忌证的患者均可应用 慎重： 主要应用口服制剂，只有急重患者伴难以控制的剧烈胸痛和血压稳定才适用静脉制剂 应用前必须评估是否有禁忌证,受体阻滞剂应用专家共识(2010),46,冠心病知识,受体阻滞剂治疗STEMI的禁忌证,有心衰临床表现（如Killip级） 伴低心排出量状态如末稍循环灌注不良 伴较高的心源性休克风险 、度房室传导阻滞 对于伴严重的慢性阻塞性肺病（COPD）或哮喘、基础心率60次/min的患者，受体阻滞剂亦须慎用 具有禁忌症的患者不得静脉应用阻滞剂,受体阻滞剂应用专家共识(2010),47,冠心病知识,非ST段抬高ACS治疗指南,非ST段抬高ACS若无禁忌症，阻滞剂应及早口服治疗（类推荐，证据水平B） 急性期后所有患者均应给予阻滞剂长期治疗（类推荐，证据水平A） 急性期一般不静脉应用阻滞剂，但如有剧烈缺血性胸痛或显著的高血压，其他处理未能缓解且无禁忌证的患者可静脉应用阻滞剂（a类推荐，证据水平B）,受体阻滞剂应用专家共识(2010),48,冠心病知识,受体阻滞剂在冠心病中的应用 从治疗指南到临床实践(全部I类推荐),稳定性心绞痛 不稳定性心绞痛 急性心肌梗死 心肌梗死后 冠心病二级预防,49,冠心病知识,受体阻滞剂在冠心病中的应用 从治疗指南到临床实践(全部I类推荐),受体阻滞剂是治疗冠心病的基石，所有患者均应长期使用 首选1受体阻滞剂，根据患者心率、血压情况选择起始剂量，逐渐递增，使静息心率降至5560次/分,受体阻滞剂应用专家共识(2010),50,冠心病知识,受体阻滞剂在冠心病中的应用 从治疗指南到临床实践(全部I类推荐),急性冠脉综合征患者合并充血性心力衰竭或伴有明显肺水肿时，急性期因禁忌证不能使用，则在出院前应再次评估，尽量应用受体阻滞剂，以改善预后,受体阻滞剂应用专家共识(2010),51,冠心病知识,常用受体阻滞剂使用方法与剂量,口服给药： 倍他乐克普通片 25100mg，每日2次 倍他乐克缓释片（ZOK）47.5190mg，每日1次 比索洛尔 510mg，每日1次 静脉给药： 多选择倍他乐克，首剂2.5mg 缓慢静注（510分钟），必要时30分钟后可重复一次。末次静脉给药后应以口服制剂维持。,受体阻滞剂应用专家共识(2010),52,冠心病知识,Clive Rosendorff et al. Circulation. 2007;115;2761-2788.,受体阻滞剂的异质性,AHA Statement: 治疗高血压防治缺血性心脏病,53,冠心病知识,受体阻滞剂的作用选择性,Wikstrand J. Basic Res Cardiol. 2000;95 Suppl 1:I46-51.,54,冠心病知识,缓释片一次服药能保持24h有效血药浓度,血药浓度,时间（小时）,800,400,0,6,12,18,24,平片半衰期短，一次服药，2个半衰期后血药浓度低于有效血药浓度（需增加服药次数）,缓释片一次服药能保持在有效血药浓度,55,冠心病知识,缓释片能24h持续稳定阻滞1受体 平稳