药物对肝脏的毒性作用（888）.ppt

第三章 药物对肝脏的毒性作用,1,医学类,第一节 肝脏的结构、功能与毒性关系,2,医学类,(一)肝小叶 hepatic lobule 肝的基本结构单位,中央静脉 肝板 肝血窦 窦周隙 胆小管,3,医学类,图 肝小叶微细结构,4,医学类,胆小管 ( bile canaliculi ) （ 镀银法）,5,医学类,1,2,3,门周区,带中区,小叶中心区,肝小叶 三区,肝腺泡 三带,门管区,中央静脉,图3-1 肝小叶和肝腺泡简图,6,医学类,肝脏的特点,1.肝脏是机体最大的器官，占总体积的5。 2.药物或其它化学物质不论通过什么途径吸收，进入体循环后，都将被肝脏提取和(或)被肝脏代谢。 3.肝脏能容纳30心排血量，在任何给定时间都有10、15总血量存在于肝脏中。 4.由于肝脏是经口服或腹腔给药后，含药血液第一个分布的器官，特别能受这些药物的影响。 5.肝脏对药物代谢的首过效应，与其它组织相比，肝脏通常处于具有潜在毒性药物最高浓度中。 6.体内药物生物转化的初级器官。在生物转化中，药物主要经过灭活代谢并由此增加极性；但也有少数药物在生物转化中形成毒性活化物或短暂活性物质，肝脏可由此而受损害。,7,医学类,肝脏的主要生理功能,肝脏是人体的重要器官，有很多功能。有人 把肝脏比作体内的化工厂，肝内进行的生物 化学反应达500种以上，其主要生理功能主要 体现在以下几个方面：,前言,8,医学类,1、代谢功能,前言,肝脏的主要生理功能,2、解毒作用,3、吞噬作用,4、合成制造和贮存功能,5、分泌和排泄功能,9,医学类,第二节 肝脏毒物的分类和特点,10,医学类,第二节 肝脏毒物的分类及特点,能引起肝脏损害的物质称为肝脏毒物。 肝脏是外源性物质代谢的中心器官，故极易受到损害。 肝脏毒物可根据其来源、用途、化学结构类型、病因学等进行不同分类。 根据病因学对肝脏毒物的分类，有助于我们对其毒性的性质和特点进行认识，从而更好地进行预防和治疗。,11,医学类,第二节 肝脏毒物的分类及特点,根据病因学，将肝脏毒物分为真性与体质依赖性。 真性即接触后肝损害发生率高，潜伏期短，与剂量大小有直接关系，并能在实验动物中复制出相似的肝损害。对于药物来说，真性对肝脏的毒性，是其药理作用的延伸，或者是由药物或其代谢产物引起的肝脏毒性，通常可在动物实验中发现，成为预测人体可能发生肝脏毒性的依据。,12,医学类,第二节 肝脏毒物的分类及特点,真性肝脏毒物，又可根据其作用机理，将其分为直接和间接肝脏毒物。 直接肝脏毒物能直接损伤肝细胞的胞浆膜、内质网或其他细胞器。,13,医学类,第二节 肝脏毒物的分类及特点,间接肝脏毒物首先干扰某些代谢途径或细胞内大分子的代谢，由于这些代谢紊乱导致细胞结构的变化。 肝脏毒物的直接和间接两种作用也不能截然分开。,14,医学类,第二节 肝脏毒物的分类及特点,体质依赖性多为药物，他们的肝脏毒性主要决定于病人的性状,表现为对药物的反应发生质的变化，可能是遗传因素引起，或者是获得性药物变态反应。这类药物的肝损害主要表现为胆汁郁积，且仅在小部分接触者中发生，潜伏期长短不一，与剂量无关，不易在实验室复制出来，因而难以在首次用药时预防其肝脏毒性。,15,医学类,肝脏毒物的评价标准,四氯化碳是公认的典型的肝脏毒物，毒性较强，对各种实验动物和人均能造成肝损害，常以它的毒性指数来比较其它肝脏毒物的毒性 毒性指数 四氯化碳:l， 亚硝基二甲胺(DMN):200， 黄曲霉毒素B1(AFB1):1000。,第二节 肝脏毒物的分类及特点,16,医学类,真性,直 接,间 接,体 质 依 赖 性,3-1 按病因学分类的肝脏的毒物的性质和特点,17,医学类,3-2常见的易致肝损伤的药物,18,医学类,常见的易致肝损伤的药物,19,医学类,第三节 药物引起的肝损害类型及机理,20,医学类,第三节 药物引起的肝损害类型及机理,药物引起的肝损害，国外报道发生率为9.5左右。多在用药后28周内出现临床症状： 1.发热、乏力、消化道症状、皮肤瘙痒、黄疽、皮疹和多型性红斑。 2.肝肿大、压痛及叩击痛。 慢性药物性肝损害时：肝、脾肿大，出血倾向，门脉高压症。 实验室检查：白细胞总数、嗜酸性细胞数增高； 肝功能检查：血清天门冬氨酸氨基转移酶(SALT)、血清碱性磷酸酶(SAKP)升高。,21,医学类,3-3药物性肝损害类型及常见的诱发药物,22,医学类,二、药物性肝损害机理,23,医学类,二、药物性肝损害机理,（一）肝坏死 （二）脂肪肝 （三）胆汁郁积 （四）纤维化及肝硬变 （五）慢性坏死性肝炎 （六）肝瘤变,24,医学类,死亡模式,(一)肝坏死,25,医学类,引起肝坏死的代表药物 对乙酰氨基酚 (扑热息痛） 利尿药呋塞米 硫酸亚铁 半乳糖胺,肝坏死的部位 肝小叶中央区坏死 肝小叶中间区坏死 周边区坏死 多灶性弥漫性肝坏死,(一)肝坏死,26,医学类,1,2,3,门周区,带中区,小叶中心区,肝小叶 三区,肝腺泡 三带,门管区,中央静脉,图3-1 肝小叶和肝腺泡简图,27,医学类,(一)肝坏死,胞浆水肿， 内质网扩张， 多聚核糖体解聚， 脂滴沉着等。,线粒体的进行性肿胀数量减少， 胞体肿胀， 细胞器和核消失； 质膜破裂等。,早期病理改变,晚期病理改变,肝细胞坏死,28,医学类,肝细胞坏死 核浓缩 核碎裂,29,医学类,肝坏死的机理,自由基形成学说 活性氧形成学说 共价结合学说 蛋白质合成抑制学说 溶酶体受损学说,30,医学类,1.自由基形成学说,肝坏死的机理,CCL4,细胞色素P450系统,活性中间产物如三氯甲烷自由基(CCL3),细胞质膜或亚细胞结构的膜脂质发生过氧化作用，同时释放出另一个自由基,内质网、线粒体等细胞器的形态变化，功能紊乱,细胞死亡,还有人认为脂质过氧化形成的产物导致钙泵失效，肝细胞Ca+平衡失调，引起细胞死亡。GSH(谷胱苷肽)可参与消除自由基。NADPH(辅酶)在细胞色素P450系统中，对自由基消除以及GSH补充等过程都有极其重要的作用。很多研究已表明，CCL4染毒后，不仅很快测出其脂质过氧化终产物(丙二醛)，而且也发现GSH和NADPH等急剧耗竭。,(一)肝坏死,31,医学类,肝坏死的机理,2活性氧形成学说,肝脏毒物,细胞色素P450,产生活性氧 引起肝细胞损害,肝细胞损害,肝坏死,(一)肝坏死,32,医学类,肝坏死的机理,3共价结合学说,对乙酰氨基酚甲基多巴 呋塞米,肝内代谢,活性物质,与DNA、RNA、蛋白质等生物大分子形成共价键结合,发生烷化、芳基化、酰化反应。,肝细胞结构和功能异常,细胞坏死,(一)肝坏死,33,医学类,蛋白质合成抑制学说 溶酶体受损学说,肝坏死的机理,其它,(一)肝坏死,34,医学类,(二)脂肪肝,概念：肝脏中脂质含量超过肝脏重量的5或在肝脏组织切片中有大量可以着色的脂肪滴出现，即或称为脂肪变性或脂肪变，而发生脂肪变的肝脏称为脂肪肝。 特点 可逆； 不引起肝细胞坏死； 不论急性或慢性肝损害，均可表现出肝脂肪变性； 四环素：急性作用； 乙醇和氨甲蝶呤：慢性作用；,35,医学类,图 正常肝脏,36,医学类,图3-5脂肪肝,图3-6,37,医学类,肝细胞内脂肪代谢,来源 去路,小肠吸收 脂库动员 肝细胞自身合成,与类脂、蛋白相结合成为结构脂质，留在肝内。 氧化供能。 与蛋白、磷脂等结合，合成脂蛋白运出肝脏。,膳食中脂肪在小肠分解成脂肪酸和甘油，被小肠粘膜上皮吸收，与蛋白结合，以乳糜微粒的形式进入肝脏。,脂肪组织中甘油三酯在脂酶作用下，分解成游离脂肪酸入血，进入肝内,(二)脂肪肝,38,医学类,脂肪肝发病机制,游离脂肪酸供应过多。如DDT、尼古丁与肼类。 甘油三酯合成增加。如异丙醇、巴比妥类。 脂蛋白合成障碍。如乙醇、四氯化碳或霉菌毒素。 脂肪酸氧化减少。如乙醇。,(二)脂肪肝,在正常情况下肝脏中的甘油三酯是在外源性供给、内源性脂肪酸合成或氧化、形成结构脂质或形成脂蛋白输出之间产生平衡。当上述某一环节发生障碍时，便会导致肝细胞的脂肪变性,39,医学类,概念 生化特征 原因 胆汁形成,(三)胆汁郁积,40,医学类,胆红素+ 血清白蛋白,血浆,肝脏,胆红素+ 载体蛋白,内质网,胆红素+葡萄糖醛酸,葡萄糖醛酸胆红素,排除体外,+胆汁,胆红素代谢,41,医学类,代表药物： 红霉素、氯丙嗪、口服避孕药、类固醇激素等。 毒性表现： 黄疸和瘙痒。 实验室检查： 血清胆红素、碱性磷酸酶、5-核苷酸酶和-谷氨酰转肽酶显著升高,(三)胆汁郁积,42,医学类,作用机理 1、毛细胆管细胞膜损伤，造成胆汁酸分泌功能障碍。 2、胆小管管腔不畅，胆汁流动出现障碍。 3、胆管壁细胞膜通透性改变，水、电解质、胆汁酸重吸收增多，毛细胆管内胆汁浓缩、沉积和胆栓形成。,(三)胆汁郁积,43,医学类,44,医学类,胆汁郁积,45,医学类,(四)纤维化及肝硬变,纤维化:慢性或反复肝损害可导致纤维组织增生，引起成纤维细胞聚积，产生过量胶原蛋白，胶原蛋白沉积即形成纤维化。 肝硬变:由于纤维化时胶原性中隔遍布几乎整个肝脏，肝细胞索被这些纤维分隔成为小结节(假小叶)，引起肝结构的紊乱，最后导致肝硬变。,46,医学类,47,医学类,异烟肼、 -甲基多巴,肝坏死,肝硬化,乙醇,脂肪变和肝肿大,肝脏逐渐缩小,睾酮 氯丙嗪,长期胆汁郁积性肝损害,肝硬化,无机砷药物和氨甲蝶呤,肝硬化,代表药物,48,医学类,（五）慢性坏死性肝炎,由药物引起，但不同病人之间个体差异较大，被认为是药物过敏所致。 肝损害的特征符合体质依赖性药物引起肝损害的特点：不能在动物中证明(复制)；反应与剂量无关；潜伏期长短不一；仅在少数敏感者才有毒性。,代表药物 麻醉剂氟烷 左旋多巴 异烟肼 磺胺药 氯丙嗪 呋喃妥因,49,医学类,第四节 药物对肝脏毒性实验方法及其检测指标,50,医学类,第四节 药物对肝脏毒性实验方法及其检测指标,一、整体实验 二、体外实验,整体实验因能全面反映各方面毒性作用，并可长期观察慢性毒性反应，因而可用于评价危险度以及建立初步的最高容许浓度等；,体外实验可节省人力物力及时间，并能做机理探讨、代谢分析等深入研究。,在药物对肝脏的毒性实验研究中，常以典型肝脏毒物CCL4、乙硫氨酸等作为阳性对照。,51,医学类,1.实验动物 2.给药途径,第四节 药物对肝脏毒性实验方法及其检测指标,一、整体实验,常用的动物为大白鼠，其优点在于生理状态与人比较接近，价格便宜，易于操作和处理，结果较稳定。,给药途径应尽量选择与人用药的途径相同 特殊情况可酌情变通，勿吸入给药较为麻烦，动物实验时常用腹腔注射、经口给药等途径代替。,52,医学类,一、整体实验,3.组织学检查 肉眼 光镜 电镜,53,医学类,一、整体实验,4生化检查 (1)肝细胞内的化学成分变化 肝脂肪含量： 糖原： 酶和辅酶的测定： 脂质过氧化产物的测定：,54,医学类,一、整体实验,4生化检查 (2)常用的反映肝功能的生化检查 药物代谢试验： 染料排泄试验：,55,医学类,一、整体实验,4生化检查 (2)常用的反