「原发性肝癌规范化诊治专家共识研讨会-会议记要」.doc

原发性肝癌的规范治疗共识原发性肝癌规范化诊治专家共识研讨会会议纪要 2007年11月10日 中国 上海前 言原发性肝癌（PLC）是我国最常见的恶性肿瘤之一，也是严重威胁人类健康的重大疾病之一。为了推动我国临床肿瘤学事业的发展，提高肝癌规范化多学科综合治疗和研究水平，促进人类健康，在拜耳先灵医药保健公司和爱思唯尔国际出版集团的协助下，中国抗癌协会肝癌专业委员会（CSLC）、临床肿瘤学协作专业委员会（CSCO）以及中华医学会肝病学分会肝癌学组在11月10日于上海隆重推出了“原发性肝癌规范化诊治专家共识研讨会”并取得圆满成功。此次峰会在肝癌领域史无前例，汇集了数十名国内肝癌诊治领域的顶级专家，其中包括孙燕、吴孟超、叶胜龙、秦叔逵、管忠震、汤钊猷等众多知名教授，讨论内容主要涉及PLC的诊断、外科手术、介入治疗、放射治疗、分子靶向治疗以及当前相关的国际指南与共识这几大方面。在会上，大家针对目前肝癌诊治领域的现状畅所欲言，气氛热烈。颇值得一提的是，本次盛会一改以往的经验之谈，而是在“基于循证医学证据”这一理念的基础上各抒己见，实现了与国际治疗领域之理念相接轨，使其结论更具说服力，这为“原发性肝癌规范化诊疗专家共识”的最终形成奠定了雄厚的理论基础。第二次和第三次“专家共识研讨会”分别拟于2008年2月和5月举行，其最终目的是在各位专家充分讨论交流、反复完善并达成基本一致意见的基础上，于2008 年中期推出原发性肝癌规范化诊断和治疗专家共识。毋庸置疑，众位顶级专家信息火花的碰撞，势必会为中国肝癌诊疗领域的医生们带来划时代的纲领性诊疗指南！国际肝细胞癌诊疗指南与共识简介肝细胞癌的治疗涉及内科、外科、介入、放射等诸多方面。肝癌的规范化治疗需要多学科共同探讨，为患者选择最适合的首选治疗和后续治疗。目前国际上公认的肝癌治疗指南主要包括：（1）美国国家综合癌症网（NCCN）每年对主要肿瘤制定的临床指南；（2）美国肝病研究协会（AASLD）治疗指南；（3）英国胃肠病学会（BSG）治疗指南；（4）美国外科学院（ACS）制定的共识。主要内容涉及分期、监测、筛查、诊断及治疗5方面。肝细胞癌的分期 ACS、AASLD以及NCCN指南对肝细胞癌的分期方式没有完全统一，侧重点不尽相同（见表1）。其中NCCN采用TNM分期方式在国际上是最为规范的，但肝癌分期的被认可程度却比较低，原因包括：（1）是否存在血管侵犯对于肝细胞癌是至关重要的问题，但此问题在治疗前（特别是手术前），很难得到准确判断；（2）治疗肝细胞癌一定要强调肝功能代偿；（3）TNM分期变化较大。表1. 各指南的分期方法比较肝细胞癌的监测和筛查 各项国际指南均强调早期筛查及早期监测，且均以循证医学作为依据，可信度较高。在AASLD指南中，监测人群包括乙型肝炎和非乙型肝炎患者，以及高危患者。关于筛查指标，目前看法比较统一，主要包括甲胎蛋白（AFP）和超声两项参数。BSG认为，AFP和超声联合使用能够提高其检出率。关于筛查方法，每隔6个月进行AFP和超声检查。对于超声未发现肿物、AFP升高但未达到诊断水平的高危人群，可将超声检查间隔缩短至3个月。肝细胞癌的诊断 方法： （1）肿瘤标记物检测，AFP已得到公认； （2）影像学检查，包括超声、CT、MRI、碘油血管造影等； （3）病理诊断，主要通过肝活检完成。 诊断流程 BSG：1. 对于肝硬化患者，首先确定肝硬化的存在，随后以肿物大小2 cm为界限开始诊断流程； 2. 对于非肝硬化患者，以AFP水平来引导诊断流程。 AASLD：国际应用较多，以2 cm对肿物和诊断流程进行区分，着重强调早期诊断。肝细胞癌的治疗 ACS共识指出肝细胞癌的治疗目标包括：治愈；局部控制肿瘤，为移植做准备；局部控制肿瘤，开展姑息治疗。提高生活质量也是重要的治疗目标之一。治疗方法大致包括手术（肝切除术、肝移植、姑息治疗）、非手术治疗（局部治疗、动脉化学栓塞、化疗、放疗、生物治疗、分子靶向治疗）、以及其他治疗方法（如参加临床研究）。NCCN强调在遵循循证医学的基础上与时俱进，其2008年指南已把近2年肝癌治疗领域的突破性进展引入临床实践，即将索拉非尼作为中晚期患者的标准治疗方案。纵览上述国际肝细胞癌治疗指南，要实现肝癌规范化治疗，首先应遵循循证医学原则；其次为开展多学科交流，为患者制定最佳的个体化治疗方案；第三，基础和临床研究相结合。另外，医疗制度的健全和医生培训对于肝细胞癌的规范化治疗也是非常重要的。原发性肝癌的诊断早期诊断至关重要 从上世纪7080年代起，由于AFP的应用及实时超声、CT的逐步普及，大大促进了肝癌的早期诊断。早期诊断率提高，手术切除率随之提高，预后亦获得明显改善。故肝癌的诊断，尤其是早期诊断，是肝癌临床诊疗的关键。就早期诊断而言，患者的肝病背景应予充分重视。我国的肝癌患者中，95%有乙肝病毒（HBV）感染背景，10%有丙肝病毒（HCV）感染背景。对于此类人群应定期进行筛查，当出现AFP升高或肝区“占位性病变” 时，万勿掉以轻心。此外，还应关注下列危险人群：中老年男性中HBV载量高者、HCV感染者、HBV和HCV重叠感染者、嗜酒者、合并糖尿病或肥胖者以及有直系亲属肝癌家族史者。3540岁以上的HBV、HCV感染者，应每6个月作一次AFP检查与肝脏超声检查。肝癌的实验室诊断方法 肝癌的定性诊断仍以AFP为主；AFP在我国的地位不可忽视，原因为1. 我国肝癌病例中半数以上AFP400 mg/L； 2. 没有其他肿瘤标志物的特异性可与AFP相媲美； 3. AFP检测较少依赖影像学设备、技术。 肝癌的影像学诊断方法1. 超声检查目前仍是肝癌影像学诊断方法中的首选； 2. 多层螺旋CT可显著提高小肝癌的检出率，肝动脉注射碘化油后34周后进行CT扫描能有效发现小肝癌病灶； 3. 肝脏特异性MR造影剂的应用能提高肝脏转移病灶和小肝癌检出率，对肝癌与肝脏局灶性增生结节、腺瘤等的鉴别亦有较大帮助； 4. 正电子发射断层显像可反映该部位生化代谢情况，可用于全身扫描病灶及判定病变部位的活性，在肝癌诊断中有一定作用； 5. 全身性肝动脉造影是侵入性检查，适用于其他检查后仍未能确诊时。 肝细胞癌的病理诊断 病理检查应被视为诊断肝细胞癌的金标准，病理形态学诊断常需要借助免疫组化的支持。肝细胞癌大体分型的矛盾集中于早期肝细胞癌的定义，在这方面存在以下几种观点：1. 早期诊断的核心为早期发现小肝癌，这是提高疗效的关键。体积越小，其生物学行为越呈良性，治疗效果越好，治疗方法越多；体积越大，其生物学行为越呈恶性，治疗效果越差。肿瘤直径在1 cm以下的称微小癌，13 cm的称小肝癌，35 cm的称中肝癌，5 cm以上称大肝癌。 2. 小肝癌（120 u (视肿瘤大小) 2. 凝血机能减退等 3. 癌肿占全肝70%或以上者（若肝功能基本正常可采用少量碘油分次栓塞） 原发性肝癌介入治疗的操作程序和要点1. 肝动脉造影：采用Seldinger方法，经动脉穿刺插管，导管置于腹腔干或肝总动脉造影。造影图像采集应包括动脉期、实质期及静脉期； 2. 灌注化疗：仔细分析造影片表现，明确肿瘤的部位、大小、数目及供血动脉后，超选择插管至肿瘤供血动脉内给与灌注化疗； 3. 肝动脉栓塞：需选择合适的栓塞剂。一般用超液化乙碘油与化疗药物充分混合成乳剂。碘油用量应根据肿瘤的大小、血供情况、肿瘤供血动脉的多寡灵活掌握。栓塞时必须采用超选择插管。 原发性肝癌的介入治疗非常强调超选择插管。过去仅对小肝癌强调超选择插管，现在特别强调针对所有的肝癌，除多发结节以外，均应采用超选择性插管。对于大肝癌，超选择插管更有利于打击肿瘤组织，保护正常肝组织。原发性肝癌介入治疗的随访和治疗间隔 随访期通常为介入治疗后35天3个月，原则上为患者从介入术后恢复算起，至少持续3周以上。介入治疗的频率依随访结果而定：若影像学检查肝肿瘤病灶内碘油沉积浓密，肿瘤组织坏死且无新病灶或无新进展，则暂不作介入治疗。治疗间隔应尽量延长。最初几次治疗时密度可加大，此后，在肿瘤不进展的情况下延长治疗间隔，以保证肝脏功能的恢复。在治疗间隔期，可利用MRI动态增强扫描评价肝脏肿瘤的存活情况，以决定是否需要再次进行介入治疗。肝动脉化疗栓塞术（TACE）为主的“个体化”方案 1. 肝肿瘤缩小后步切除：在大肝癌介入治疗缩小以后，可采取外科手术。 2. 肝肿瘤术后的预防性介入治疗：由于肝脏肿瘤多数是在肝硬化的基础上发生，多数病例为多发病灶。部分小病灶可能在术中未被发现。建议切除术后40天左右做预防性灌注化疗栓塞。 3. 门静脉癌栓及下腔静脉癌栓的治疗：可采用放置支架和放射治疗。关于下腔静脉癌栓，如果是肿瘤增大压迫引起，且患者无症状，可不放置支架，仅采用TACE，观察肿瘤能否缩小。如果癌栓是肿瘤侵犯下腔静脉引起，主张先放置支架。 4. TACE为主的个体化方案还涉及到肝肿瘤破裂出血的治疗、肝癌伴肺转移的治疗、TACE联合RFA、放疗、基因和靶向治疗等方面。 总之，TACE必须与步手术、放疗、射频及其他治疗措施相结合，方能获得良好的疗效。原发性肝癌的外科治疗 原发性肝癌的外科治疗包括肝切除和肝移植。肝切除手术的基本原则包括： （1）彻底性：最大限度切除肿瘤、切缘无残留肿瘤； （2）安全性：降低手术死亡率及手术并发症。 在术前应对肝功能储备进行评价，通常采用Child-Pugh分级评价肝实质功能，采用CT计算余肝体积。肝切除的方法分类 肝切除方法包括根治性切除和姑息性切除。根治性切除是指：肿瘤数目不超过2个；无门脉主干及一级分支、总肝管及一级分支、肝静脉主干及下腔静脉癌栓；无肝内、外转移；完整切除肉眼所见肿瘤，切缘无残癌；术后2个月内AFP降至正常（术前AFP阳性者）和影像学检查未见肿瘤残存。原发性肝癌手术治疗的适应症 随着现代肝脏外科手术技术的进步，肿瘤大小并不是限制手术的因素。能否切除和切除的疗效不仅与肿瘤大小有关，还与肝脏功能、有无肝硬化、肿瘤部位、肿瘤界限、有无完整包膜等有非常密切的关系。肝癌手术的适应症（中华外科学会肝脏外科学组颁布）：患者的一般情况（必备条件）：一般情况良好，无明显心、肺、肾等重要脏器器质性病变；肝功能正常、或仅有轻度损害（Child-Pugh A级）；或肝功能分级属B级，经短期护肝治疗后肝功能恢复到A级；肝储备功能（如ICGR 15）基本在正常范围以内；无不可切除的肝外转移性肿瘤。可行根治性肝切除的局部病变须满足下列条件：单发肝癌，表面较光滑，周围界限较清楚或有假包膜形成，受肿瘤破坏的肝组织少于30；受肿瘤破坏的肝组织大于30，但无瘤侧肝脏明显代偿性增大，达全肝组织的50%以上；多发性肿瘤，肿瘤结节少于3 个，且局限在肝脏的一段或一叶内。可行姑息性肝切除的局部病变须满足下列条件：35个多发性肿瘤，超越半肝范围者；肿瘤局限于相邻23个肝段或半肝内；肝中央区肝癌；肝门部有淋巴结转移者；周围脏器受侵犯者。姑息性肝切除还涉及以下几种情况：原发性肝癌合并门静脉癌栓（PVTT）和/或腔静脉癌栓、肝癌合并胆管癌栓、原发性肝癌合并肝硬化门脉高压、难切性肝癌的切除。每种情况均对有其手术治疗适应症（表3）。表3. 原发性肝癌姑息性肝切除适应症原发性肝癌病变情况姑息性肝切除适应症1. 原发性肝癌合并门静脉癌栓（PVTT）和/或腔静脉癌栓 1. 门静脉主干切开取癌栓术，同时作姑息性肝切除 1. 按原发性肝癌肝切除手术适应证的标准判断，肿瘤是可切除的 2. 癌栓充满门静脉主支或/和主干，进一步发展，很快将危及患者生命 3. 估计癌栓形成的时间较短，尚未发生机化 2. 如作半肝切除，可开放门静脉残端取癌栓 3. 如癌栓位于肝段以上小的门静脉分支内，可在切除肝肿瘤的同时连同该段门静脉分支一并切除 4. 如术中发现肿瘤不可切除，可在门静脉主干切开取癌栓术后，术中作选择性肝动脉插管栓塞化疗或门静脉插管化疗、冷冻或射频治疗等 5. 合并腔静脉癌栓时，可在全肝血流阻断下，切开腔静脉取癌栓，并同时切除肝肿瘤 肝癌合并胆管癌栓患者一般情况：1. 基本要求同肝切除术 2. 这种患者有阻塞性黄疸，不能完全按Child-Pugh分级判断肝功能，应强调患者全身情况、A/G比值和凝血酶原时间等 局部病变情况：1. 胆总管切开取癌栓术，同时作姑息性肝切除 1. 按原发性肝癌肝切除手术适应证的标准判断，肿瘤是可切除的 2. 癌栓位于左肝管或右肝管、肝总管、胆总管 3. 癌栓未侵及健侧二级以上胆管分支 2. 如癌栓位于肝段以上小的肝管分支内，可在切除肝肿瘤的同时连同该段肝管分支一并切除 3. 如术中发现肿瘤不可切除，可在切开胆总管取癌栓术后，术中作选择性肝动脉插管栓塞化疗、冷冻治疗或射频治疗等 原发性肝癌合并肝硬化门脉高压可切除的肝癌1. 有明显脾肿大、脾功能亢进表现者，可同时作脾切除术 2. 有明显食道胃底静脉曲张，特别是发生过食道胃底曲张静脉破裂大出血者，可考虑同时作贲门周围血管离断术 3. 有严重胃粘膜病变者，应作脾肾分流术或其他类型的选择性门腔分流术 不可切除的肝癌1. 有明显脾肿大、脾功能亢进表现，无明显食道胃底静脉曲张者，作脾切除的同时，在术中作选择性肝动脉栓塞化疗、冷冻治疗或射频治疗等 2. 有明显食道胃底静脉曲张，特别是发生过食道胃底静脉破裂大出血，无严重胃粘膜病变，可作脾切除，或脾动脉结扎加冠状静脉缝扎术 3. 是否作断流术，根据患者术中所见决定。肝癌可术中作射频或冷冻治疗，不宜作肝动脉插管栓塞化疗 难切性肝癌1. 肿瘤侵犯膈肌或相邻器官 2. V、IVa、段肝癌位置特殊 3. 肿瘤巨大、术野显露困难 4. 肝癌累及下腔静脉、门静脉主要分支或主干者 5. 二步切除或经反复介入、放疗、局部治疗而致广泛粘连者 肝内微小病灶的治疗值得关注。部分微小病灶经任何影像学手段，或者术中探查都不能被发现，致使肝切除后的复发率升高。根据文献报导和我国的临床经验，肝切除后5年复发率高达7080。关于肝切除术的切缘，如果怀疑切缘没有切除干净，那么术后采用TACE是理想的治疗选择，这一点已经得到证实。肝移植 肝移植适应症，国际上主要采用Milan标准和UCSF标准；我国上海复旦大学也制定了相应的标准（详情见表4）。 表4 国际与中国肝移植适应症之比较 标准Milan标准UCSF标准上海复旦标准原则单个肿瘤直径5 cm或多发肿瘤数目3个 最大直径3cm单个肿瘤直径6.5 cm，或多发肿瘤数目3个； 每个肿瘤直径均4.5 cm，所有肿瘤直径总和8 cm单发肿瘤直径9 cm； 多发肿瘤3个且每个5 cm、所有肿瘤直径总和9 cm； 无大血管侵犯、淋巴结转移及肝外转移优势生存率接近良性肝病肝移植，复发率低扩大了肝移植适应症范围，且生存率与Milan无显著差异以UCSF标准为基础，适当放宽肿瘤大小限制；显著扩大了肝癌肝移植的适应证范围；生存率、无瘤生存率与Milan标准无显著差异；可能更符合目前中国的国情缺点过于严格、高剔除率术前难以精确估计肿瘤范围； 肿瘤大小等仍有拓展空间仍需进一步验证综上所述，对每一例肝细胞癌，均应首先评估外科治疗的可行性。在外科治疗和肝移植之间的取舍，国际上达成的共识为：如果患者合并肝硬化，肝功能失代偿，且符合肝移植条件，应首先考虑肝移植；如没有肝硬化，应首先考虑肝切除；如有肝硬化，肝功能代偿良好，但不具有肝移植条件，则考虑肝切除。原发性肝癌的分子靶向治疗 肝癌的分子发病机制非常复杂，其复杂的分子发病机理提示Raf/MEK/ERK路径的组成成分、EGF/EGF受体（EGFR）、VEGF/VEGF受体、PDGF受体等多个潜在治疗靶点的存在。分子靶向治疗是主要针对上述潜在的靶点进行的治疗，其中包括抗EGFR药物、抗血管生成药物、多靶点抑制剂等。索拉非尼是第一个口服双通道、多激酶抑制剂，可靶向作用于肿瘤细胞及肿瘤血管上的丝氨酸/苏氨酸激酶及受体酪氨酸激酶，可同时起到抗血管生成和抗肿瘤细胞增殖的双重作用。欧美大规模前瞻性、多中心、随机、双盲对照研究证实索拉非尼可延缓肝细胞癌的进展，延长肝癌患者的生存期。目前，索拉非尼已成为分子靶向治疗中正式推荐使用的药物，这奠定了索拉非尼作为晚期肝细胞性肝癌的一线治疗地位，开创了肝细胞癌分子靶向治疗新时代，这将对肝细胞癌治疗策略产生巨大影响。原发性肝癌的放射治疗 在原发性肝癌的治疗中，放疗应用于下列情况：1. 局限于肝内肝细胞癌 2. 肝细胞癌伴癌栓 3. 肝细胞癌伴淋巴结转移 4. 肝