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胃肠道神经内分泌肿瘤的临床特点与治疗进展【摘要】神经内分泌肿瘤（NENs）为源自肽能神经元和神经内分泌细胞，同时存在神经内分泌标记物以及能够形成多肽激素的异质性肿瘤，并且神经内分泌肿瘤最普遍的发病位置就是在胃肠道。胃肠道神经内分泌肿瘤的临床特点较多，并且治疗方案具有多种，但是当前国内外针对此疾病的治疗尚缺少统一认识，一些治疗举措还存在争议性。所以，本文详细的观察以及分析国内外的权威研究资料，探究胃肠道神经内分泌肿瘤的临床特点以及治疗进展，对于临床治疗提供有意义的参考。【关键词】胃肠肿瘤；神经内分泌肿瘤；临床特点；治疗进展；分析及探究引言 神经内分泌肿瘤（neuroendocrine neoplasms，NENs）为源于神经内分泌系统的异质性肿瘤，在身体的多个组织器官内均能够发生，并且消化系统是常发部位。根据有关的数据资料统计结果显示，胃肠道神经内分泌肿瘤（gastrointestinal neuroendocrine neoplasms，GI-NENs）在过去的三十年间发病率具有超过五倍的增长情况。同时也有相关的研究结果显示，胃肠道神经内分泌肿瘤当前已是消化道恶性肿瘤内第二常见肿瘤类型1。所以研究此疾病的重要性凸显，其诊治举措也得到了广泛的关注度，通过分析及探究胃肠道神经内分泌肿瘤的临床特点以及治疗的方式，能够让医学界对于此疾病完善认知，并且采取积极有效的策略进行治疗，进而给患者带来更好的疗效，提升其生命质量，实践价值巨大。由于当前国内外的学者对于GI-NENs的相关治疗还没有形成一致的认识，所以本研究在查阅文献的基础上，对于GI-NENs的临床特点以及相关治疗方式进展展开详尽的综述。1、胃肠道神经内分泌肿瘤的分类以及发病率情况1.1胃肠道神经内分泌肿瘤的分类 胃肠道神经内分泌肿瘤主要是在胃肠道黏膜层和黏膜下层的神经内分泌细胞进行分布。对于命名以及分类而言，胃肠道神经内分泌肿瘤存在多次的演变，并且“类癌”是其曾经普遍应用过的名称。在2000年，WHO以不同的生物学行为作为基础依据，把胃肠胰神经内分泌肿瘤分成包括高分化的神经内分泌瘤、高分化的神经内分泌癌以及低分化的神经内分泌癌在内的三种主要类型，和混合性外分泌-内分泌癌、瘤样病变2。到了2010年，WHO对于胃肠胰神经内分泌肿瘤展开重新修订命名以及分类两项，具体分为了具有良好分化的神经内分泌瘤以及低分化的神经内分泌癌。同时神经内分泌瘤以细胞增殖活性情况又分成了G1和G2，并且神经内分泌癌视为了G3，涵盖大细胞型、小细胞型两种形式3。如果肿瘤的内分泌细胞内存在非内分泌成分，则将其称之混合性腺-神经内分泌癌。1.2胃肠道神经内分泌肿瘤的发病率 通过诸多的研究资料结果表明，最近的三十多年来，胃肠道神经内分泌肿瘤不断呈现出显著上升的趋势。有学者针对1973年至2004年期间美国产生胃肠道神经内分泌肿瘤的发病率情况进行回顾分析，结果显示胃肠道神经内分泌肿瘤患者年龄调整发病率从1.09/10万增加至5.25/10万4，同时英国也存在相似的研究报道。这也充分显示出了，人们对于胃肠道神经内分泌肿瘤的认知度以及重视度在不断提升。并且伴随科学技术的发展，使得胃肠道神经内分泌肿瘤可以早期诊断以及治疗，因此在过去的三十五年里，此疾病总体的五年生存率能够具有将近20%的提升5。2、胃肠道神经内分泌肿瘤的临床病理特点2.1发病位置 消化系统的神经内分泌肿瘤分成了胃肠道的NEN以及胰腺的NEN。通常普遍认为胃肠道的NEN是在阑尾部位发生率最高，但是在胃以及结肠上的发病率也在逐渐的上升。调查结果显示，此病的发病位置，同种族、性别之间均存在紧密的关联性6。例如，欧美地区多发为空回肠、肺以及直肠位置处，而亚太地区多发为直肠、肺以及胰腺、胃7。女性患者在胃部、阑尾以及肺部常引发此病，而男性在小肠、直肠以及胰腺上是常发病部位。2.2临床表现胃肠道神经内分泌肿瘤具有多种形式的临床表现，通常分成功能性表现以及无功能性表现两种形式。前者的临床表现主要是多同原发部位分泌的肽类物质、激素存在紧密的联系性，主要的表现分成了以下的几种：肿瘤分泌过量的5-羟色胺表现为类癌综合征；胃泌素瘤分泌过量的胃泌素表现为卓-艾综合征；血管活性肠肽瘤分泌血管活性肠肽，弗-莫综合征也就是胰性霍乱综合征为典型的表现。而后者无显著的特异性临床表现，所以早期发现较难，通常平均的诊断时间在6年左右，进而也会导致增加转移的风险。临床的表现症状诸多，一般是肿瘤致使的局部症状，诸如胃肠道出血、腹部包块以及肠梗阻、吞咽困难等，如果在肝脏转移的情况下，还会导致黄疸以及食欲不振等情况8。3、胃肠道神经内分泌肿瘤的治疗方案3.1手术治疗 在手术治疗期间，选取的手术举措以及切除的范围要依据肿瘤的大小以及类型和浸润的深度、生物学行为等展开。如果NET的直径在2cm之内，同时具有良好的生物学行为，则采取局部切除的方式为主9；如果产生远处转移以及淋巴结转移、明确诊断为NEC患者的情况，需要实施根治性手术联合淋巴结清扫策略，手术以后展开综合治疗。 3.2内镜治疗 内镜治疗涵盖了内镜下息肉电切治疗、内镜下黏膜剥离术以及内镜下黏膜切除术。有学者研究结果显示，内镜下黏膜剥离术对于胃肠道神经内分泌肿瘤的治疗效果尤为显著，并且安全性更高10。并且内镜下黏膜剥离术对于在1cm及以下的高分化直肠NENs存在近乎于100%的切除率，能够减少手术时间并且降低并发症情况11。同时针对于1cm以下的拥有5个以内的病灶个数，并且未突破黏膜下层的I型NENs，采取内镜下黏膜剥离术也是最佳选择12。此外，针对直肠小类癌采取结扎技术展开内镜黏膜下切除术，能够将病变进行完全的切除掉，同时获得完整病理学诊断资料，最终达到同外科手术一致的疗效。在2013年，于中国胃肠胰神经内分泌肿瘤专家共识13内提出了具有较小的体积以及浸润范围较小的胃肠道神经内分泌肿瘤，建议采取内镜治疗举措的内容。3.3化学治疗 常应用到的化疗药物包括铂类、氟尿嘧啶、达卡巴嗪、链脲菌素以及阿霉素等。采取化疗药物治疗，通常是作用在转移性NETs（G2）或者任何部位的G3患者。化疗的效果同细胞分化程度以及核分裂象、细胞增殖活性几项指标之间存在紧密性的联系，如果为低分化以及高增殖的NEC患者，即使是在早期出现远处转移，则也会对于化疗具有一定的敏感性14。通常分化较好、低增殖的NET，对于化疗的敏感性相对较低。所以为提升疗效，可以针对NEC患者采取细胞毒药物实施化疗。3.4生物治疗 胃肠道神经内分泌肿瘤的生物治疗通常含有干扰素治疗以及生长抑素类似物治疗、靶向治疗等几种形式。在20世纪80年代时，变广泛的采取干扰素治疗神经内分泌肿瘤患者中，拥有大概60%的症状控制率，但是通常肿瘤的控制率仅为11%15。同时具有一定的副作用，所以不将其作为常规的治疗药物，但是对于生长抑素类似物耐药后的相关治疗具有理想的效果。具有相关的研究资料结果显示，生长抑素类似物同分子靶向药物之间存在抗肿瘤协同效应，同时将两者结合应用，能够将抗肿瘤的效果显著提升。当前已具有两项III期临床研究证实，对于分子靶向药物依维莫司以及舒尼替尼而言，能够将高、中分化NENs患者无进展生存时间进行有效延长。3.5放射性核素治疗 作为新型的治疗举措，放射性核素治疗主要是通过把放射性示踪剂标记的生长抑素类似物在体内引入，同肿瘤表面相应的生长抑素受体特异性进行结合，进而使得大剂量的放射性核素在肿瘤位置处进行导入，最终达到定向治疗的目标。当下的初步研究结果表明，采取放射性核素治疗的患者存在15%至35%的客观缓解率请款，同时于无进展生存期和总生存期方面的治疗评价，同生长抑素类似物以及化疗或新的靶向药物等治疗评价不存在显著的差异性16。总结： 综上所述，神经内分泌肿瘤为拥有神经内分泌分化功能以及生物学行为的肿瘤，存在一定的异质性特点。所以针对胃肠道神经内分泌肿瘤的治疗，应该采取联合多种方案的举措，进行多中心以及多学科的紧密合作。同时，做到胃肠道神经内分泌肿瘤的科学统一分类以及分级，针对制定标准的治疗策略以及良好的判断预后效果起到重要的作用。虽然当前对于此疾病的治疗还不尽理想，很多研究需要不断的改进并完善，但是伴随此病的高发病率和不断深入的生物学行为研究，未来必定会拥有更加理想的突破。【参考文献】1庄惠军,沈许德,陈进忠,姚礼庆,苏虹,雷天霞,杨炜琳,吴建海,郑永胜,李秀梅,潘丽云,李世群.内镜黏膜下剥离术治疗胃肠道神经内分泌肿瘤的临床观察J.中国内镜杂志,2016,(12):90-93.2牛露伟,刘浩,王凯,付海啸,符炜.胃肠道神经内分泌肿瘤74例临床分析J.中国普外基础与临床杂志,2016,(04):467-471.3周方芳,常登峰,姚程,王畅.胃肠道神经内分泌肿瘤的治疗进展J.中国普通外科杂志,2015,(12):1751-1755.4Oberg K. Neuroendocrine tumors (NETs): historical overview and epidemiologyJ. Tumori, 2010, 96(5):797-801.5Schimmack S, Svejda B, Lawrence B, et al. The diversity and commonalities of gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors J. Langenbecks Arch Surg, 2011, 396(3):273-298. 6La Rosa S, Sessa F. High-grade poorly differentiated neuroendocrine carcinomas of the gastroenteropancreatic system: from morphology to proliferation and backJ. Endocr Pathol, 2014, 25(2):193-198. 7柏建安,胡有力,汤琪云.胃肠胰神经内分泌肿瘤临床治疗与基础研究现状及进展J.世界华人消化杂志,2015,(18):2913-2919.8李旸,季峰.胃肠道神经内分泌肿瘤的临床病理特征及内镜治疗进展J.国际消化病杂志,2014,(03):176-178+210.9Bosman FT, Carneiro F, Hruban RH, et al. WHO classification of tumors of the tumours of the digestive systemM. Lyon: IARC Press, 2010:259.10Kumar AS, Sidani SM, Kolli K, et al. Transanal endoscopic microsurgery for rectal carcinoids: the largest reported United States experienceJ. Colorectal Dis, 2012, 14(5):562-566.11Suzuki S, Ishii N, Uemura M, et a1. Endoscopic submucosal dissection (ESD) for gastrointestinal carcinoid tumorsJ. Surg Endosc, 2012, 26(3):759-763.12杨壮凤,李力.消化道神经内分泌肿瘤的临床特点及治疗J.基层医学论坛,2012,(32):4275-4277.13孙会荣,李加美,王强修.胃肠道神经内分泌肿瘤的临床病理特征及治疗分析J.医学综述,2012,(19):3295-3297.14孙会荣,王强修,李加美,田相国.胃肠道神经内分泌肿瘤的临床特点与治疗进展J.医学综述,2012,(11):1672-1674.15Rindi G, Bordi C, La Rosa S, et