第14章细胞增殖调控与癌细胞（888）.ppt

第14章 细胞增殖调控与癌细胞,1,肠道相关,本章主要内容,细胞增殖调控 癌细胞,2,肠道相关,细胞增殖调控,G1期检验点：酵母Start；动物细胞Restriction Point,3,肠道相关,检验点（checkpoint）,在细胞周期中，决定细胞周期能否继续向前运转的某一特定时期，称为检验点。,细胞周期检验点是细胞周期调控的一种机制, 主要是确保周期每一时相事件的有序、全部完成并与外界环境因素相联系,4,肠道相关,G1/S检验点 ：启动DNA的复制,S期检验点：检验DNA复制是否完毕,G2/M检验点：能否开始分裂,中-后期检验点：纺锤体组装的检验,细胞周期中的主要的检验点,5,肠道相关,细胞周期调控系统,细胞周期调控系统的关键组分 周期性活化和失活的蛋白激酶 MPF的发现及其作用 MPF与 CDK激酶 (周期蛋白依赖性蛋白激酶) 细胞周期蛋白(cyclin)的作用,6,肠道相关,成熟促进因子(maturation promoting factor，MPF）, 又称有丝分裂因子(Mitosis-promoting factor), 是指M期细胞中存在的促进细胞分裂的因子,1、MPF的发现及其作用,1970年，Johnson and Rao将同步化的不同细胞周期的Hela细胞诱导融合 PCC（premature chromosome condensation）：即早熟染色体凝缩，主要是指与M期细胞融合的间期细胞（G1、S和G2）发生的形态各异的染色体凝缩。,7,肠道相关,M期细胞可以诱导PCC，暗示在M期细胞中可能存在一种诱导染色体凝缩的因子，称为细胞有丝分裂促进因子（MPF）。,8,肠道相关,非洲爪蟾卵细胞成熟过程、受精和第一次卵裂示意图（图14-2）,1、MPF的发现及其作用,9,肠道相关,1、MPF的发现及其作用,成熟卵细胞细胞质移植发现成熟促进因子（ MPF ）的存在（图14-3）,激素的作用是什么？,10,肠道相关,11,肠道相关,12,肠道相关,13,肠道相关,14,肠道相关,15,肠道相关,16,肠道相关,17,肠道相关,18,肠道相关,19,肠道相关,MPF的功能：G2期M期,M-Cdk 诱导纺锤体装配 启动染色体凝集 促使核被膜崩解 促使细胞骨架重排 促使高尔基体、内质网等细胞器重新组织,20,肠道相关,21,肠道相关,APC:中期后期,后期促进因子复合体,22,肠道相关,纺锤体装配检验点,Mad2,23,肠道相关,24,肠道相关,在中期当MPF活性达到最高时，激活APC将泛素连接在cyclinB上，cyclinB被蛋白酶体降解，完成一个细胞周期。,25,肠道相关,G1期检验点,26,肠道相关,27,肠道相关,28,肠道相关,29,肠道相关,30,肠道相关,31,肠道相关,细胞周期运转的抑制,32,肠道相关,33,肠道相关,在肿瘤治疗中，如果肿瘤细胞也发生p53基因突变，则放疗效果往往不好，请问原因是什么？,34,肠道相关,35,肠道相关,第二节 癌细胞,癌症是一种严重威胁人类生命安全的疾病。动物体内细胞分裂调节失控而无限增殖的细胞称为肿瘤细胞(tumor cell)。 良性肿瘤：生长缓慢，与周围组织边界明显。 恶性肿瘤：癌症(cancer)，生长快、具有迁移性。 单一细胞癌变就会形成癌症。,36,肠道相关,一癌细胞的基本特征,癌细胞有三个显著的基本特征即：不死性，迁移性和失去接触抑制。 不死性，迁移性，失去接触抑制，生长信号的自给自足，对程序性细胞死亡的逃逸，增长血管的能力。最新研究表明，肿瘤还具备第七种特征：肿瘤相关性炎症。 如何判别？癌细胞还有许多不同于正常细胞的形态特征和生理、生化特征。,37,肠道相关,1、癌细胞的形态特征,癌细胞大小形态不一，通常比它的源细胞体积要大，核质比显著高于正常细胞。 出现巨核、双核或多核现象。核内染色体呈非整倍态（aneuploidy），某些染色体缺失，而有些染色体数目增加。 线粒体表现为不同的多型性、肿胀、增生。 细胞骨架紊乱，某些成分减少，骨架组装不正常。 细胞表面特征改变，产生肿瘤相关抗原（tumor associated antigen）,38,肠道相关,染色体非整倍性,39,肠道相关,2、癌细胞的生理、生化特征,1）细胞周期失控，生长和分裂失控； 具有无限增殖能力，成为“永生”细胞。 2）具有浸润性和扩散性（迁移性）； 癌细胞的细胞间粘着性下降，具有侵润性和扩散性，这是癌细胞区别于良性肿瘤细胞的主要特征 在分化程度上癌细胞低于良性肿瘤细胞(一定程度的去分化)，且失去了许多原组织细胞的结构和功能。,40,肠道相关,扩散性,41,肠道相关,癌细胞的迁移,42,肠道相关,3）细胞间相互作用改变； 识别改变；表达水解酶类；产生新的表面抗原。 4）表达谱改变或蛋白活性改变； 往往有胚胎细胞蛋白表达，胎儿甲种球蛋白（甲胎蛋白）是胎儿所特有的。但在肝癌细胞中表达，因此可做肝癌早期检定的标志特征。 端粒酶活性升高； 纤连蛋白减少； 蛋白质合成及分解代谢都增强，,43,肠道相关,5）体外培养的恶性转化细胞特征,44,肠道相关,体外培养的恶性转化细胞的特征,恶性转化细胞同癌细胞一样具有无限增殖的潜能； 在体外培养时贴壁性下降； 失去接触抑制； 培养时对血清依赖性降低； 当将恶性转化细胞注入易感动物体内，往往会形成肿瘤。,45,肠道相关,二、癌基因与抑癌基因肿瘤形成的内因,涉及到两大类与细胞增殖相关的基因的突变： 促进细胞增殖相关基因突变： 原癌基因(proto-oncogene)突变形成癌基因(oncogene) 抑制细胞增殖相关基因突变： 肿瘤抑制基因(tumor-suppressor gene)，抑癌基因 细胞癌变是基因突变累积和自然选择的结果，所以患者多为年长者。 原癌基因与肿瘤抑制基因产物协调作用，避免细胞癌变,46,肠道相关,1、癌基因( oncogenes),癌基因 oncogenes, onc ：可引起细胞癌变的基因，是调控细胞增殖、分裂和生长的正常基因（原癌基因）的突变形式。 原癌基因proto-oncogenes：细胞中调控细胞增殖、分裂和生长的一类正常基因（促进因子），当其突变会促进癌症的发生（即变成癌基因）。 癌基因按其来源可分为两类： 细胞癌基因(原癌基因突变而来): c-onc ; 病毒癌基因(致肿瘤病毒中携带): v-onc 。,47,肠道相关,原癌基因的产物主要包括： 生长因子，如sis； 生长因子受体，如fms（受体酪氨酸激酶，CSF-1 受体）、erbB（受体酪氨酸激酶，EGF 受体）； 信号转导组分，如src、ras、raf； 细胞周期蛋白，如cyclin D； 细胞凋亡调控因子，如bcl-2； 转录因子，如myc、fos、jun。,48,肠道相关,原癌基因编码蛋白,49,肠道相关,原癌基因激活往往是显性突变两个等位基因中的一个激活即会致肿瘤。,Ras oncogene: Retain bind GTP,Bcl-2 oncogene: Prevent apoptosis,50,肠道相关,2、抑癌基因(Tumor-suppressor genes),抑癌基因是正常细胞增殖过程中的负调控因子，其产物抑制细胞增殖；促进细胞分化；和抑制细胞迁移。 通常发生于功能丧失性突变(隐性突变),51,肠道相关,抑癌基因失活往往是隐性突变两个等位基因都失活时才会致肿瘤,52,肠道相关,抑癌基因的种类,转录调节因子（控制细胞周期或诱导细胞凋亡）：如Rb、p53。Rb基因突变导致视网膜母细胞瘤形成；P53基因突变将导致细胞癌变或凋亡。 负调控转录因子：如WT； 周期蛋白依赖性激酶抑制因子（CDKI），如p21； rasGTP酶活化蛋白(GAP)：如NF-1； DNA修复因子：如BRCA1、BRCA2； 磷酸脂酶： 如PTEN； 细胞粘附分子： 如DCC。,53,肠道相关,Rb基因突变导致视网膜母细胞瘤形成,Rb作用机理： 其产物成视网膜瘤蛋白（pRb）是转录因子E2F的抑制因子； G1期CDK激活后将pRb磷酸化，从而解除它对E2F的抑制； 相关基因表达，细胞周期由G1向S期运转。,54,肠道相关,Rb基因最早发现的抑癌基因,55,肠道相关,P53基因突变将导致细胞癌变或凋亡,p53作用机理： p53基因产物（p53蛋白）在G1期检查DNA损伤； 如有损伤，就暂停周期运转，待损伤DNA修复后继续； 如修复失败， P53蛋白引发细胞凋亡。,56,肠道相关,57,肠道相关,三、致癌因素肿瘤形成的外因,1、生物性因素 2、物理因素 3、化学致癌物,58,肠道相关,1、生物性因素,肿瘤病毒：逆转录病毒、乙型肝炎病毒（HBV）、人乳头瘤状病毒（HPV）等 霉菌：目前已知有数十种霉菌毒素对动物有致癌性。 如黄曲霉毒素（aflatoxin）, 是一类杂环化合物，其中黄曲霉毒素B1是已知最强的化学致癌物之一，可引起肝癌。,59,肠道相关,2、物理因素,电离辐射； 紫外线，可引起细胞DNA断裂、交联和染色体畸变，抑制皮肤的免疫功能，诱发皮肤癌、基底细胞癌和黑色素瘤。,60,肠道相关,3、化学致癌物,亚硝胺类，能引起消化系统肿瘤； 多环芳香烃类，如苯并芘。 芳香胺类，如乙萘胺、诱发泌尿系统的癌症； 烷化剂类，如芥子气、环磷酰胺等； 氨基偶氮类，如奶油黄，可引起肝癌； 碱基类似物，如5-溴尿嘧啶、5-氟尿嘧啶； 氯乙烯，与塑料工人的肝血管肉瘤有关。 元素，如铬、镍、砷。,61,肠道相关,62,肠道相关,63,肠道相关,四、肿瘤干细胞,判断依据 肿瘤细胞异种移植实验需要一定数量 化疗药物不能彻底杀死种肿细