探析中枢神经系统中脑利钠肽的研究进展

1 / 9 探析中枢神经系统中脑利钠肽的研究进展 摘要：现已发现利钠肽系是由心房利钠肽 (ANP)、脑利钠肽(BNP)、 C-型利钠肽 (CNP)及 3 个类型受体所构成的 3 个内源性配体系统。它们在中枢神经系统内有广泛分布。研究脑利钠肽 (BNP)在中枢神经系统 (CNS)生物化学的特点及分布、释放规律，说明脑利钠肽 (BNP)对水盐代谢的中枢调节作用，为阐明颅脑外伤 (ACI)时水电解质失衡的发生机制具有重要的影响，临床可用于 ACI 预后的判断及治疗的指导。 关键词：中枢神经系统；脑利钠肽；颅脑外伤 脑利钠肽 (brain natriuretic peptide.BNP)是继心房利钠肽 (atrial natriuretic peptide， ANP)之后发现的利钠肽家族中另一个成员，于 1988 年由日本学者 Matsuo、Sudoh 等从猪脑中分离、钝化出来，以后发现心肌细胞也能合成和分泌 BNP。与 ANP 一样， BNP 具有强大的排钠、利尿、舒张血管和抑制肾素 -醛固酮系统等作用，但在基因表达、合成和分泌部位、代谢清除及在中枢神经系统 (central nervous systerm， CNS)中的分布等方面不同于 ANP。随着放射免疫、免疫组 化、分子生物学的发展，有关 BNP 的基础研究和其在中枢神经系统中的作用渐渐被人们所关注，现就这方面的报道报告如下。 2 / 9 1 BNP 的生物化学特性 BNP是一种生物活性多肽，由 26个氨基酸构成， BNP-26是其基本结构，但是不同种属的 BNP 其氨基酸组成和分子大小 有 一 定 差 异 。 其 hBNP-32 的 序 列 是 ：His-Arg-Arg-Leu-Val-Lys-Cys-Gly-Leu-Gly-Ser-Ser-Ser-Ser-IIe-Arg-Asp-Met-Lys-Arg-Gly-Phe-Cya-Gly-Ser-Gly-Gln-Val-Met-Lys-Pro-Ser-NH 2。 BNP 的基本结构中有一个 2-硫基所构成的环状结构，其主要的活性基因之一是保持由 17 个氨基酸组成的以 2-硫键在两个半胱氨酸位置相联形成的环状结构完整性。 BNP 在结构上与 ANP 极为相似，环状结构中 17 个氨基酸仅有 6 个氨基酸不同，且 BNP 氨基酸序列的 C-端保留着类似 ANP 的 C-端的化学结构，推测它们可能是来自不同基因的表达产物。在 CNS 中以小分子形式存在，它们是 BNP-26、 BNP-32。 2 BNP 及受体的分布 BNP 与 ANP 相似，在 CNS 内主要分布于心、肺、脑、脊髓和垂体以及血浆和脑脊液等。但 BNP 神经元及其纤维在CNS 中的分布与 ANP 不同，其 CNS 中含量高于 ANP。在狗脑3 / 9 中， BNP 神经元主要集中在脑干、嗅脑与下丘脑，猪脑中则以尾状核、延脑、豆状核含量较高。在 CNS 中，有两类利钠肽受体：一类是与利钠肽生物活性有关的 B 受体，它与颗粒状鸟苷酸环化酶偶联，通过与利钠肽结合，增加胞浆内 CGMP含量而发挥生物效应。 B 受体又分为 ANP-A、 ANP-B 两个亚型。另一类 C 受体，不通过 CGMP 作为第 2 信使起作用， 而与利钠肽及其片段结合，参与其代谢。在 CNS 中主要是 B 受体，BNP 多与 ANP-A 受体结合。 3 BNP 的生理作用 3.1 外周 BNP 的作用 通过实验，验证了 BNP 抑制肾素 -血管紧张素 -醛固酮系统、提高肾小球滤过率以及抑制肾集合管对 Na 和 Cl的重吸收来达到促进尿钠排泄、利尿和降低血压的作用。 3.2 中枢 BNP 的作用 BNP 对水盐代谢的调节有两种途径： 作为神经递质释放入血，调节外周利钠肽释放； 直接作用于中枢神经系统 (AV3V 和 PON 区 )。 中枢 BNP 的中枢性作用有以下几方面： 抑制饮水行4 / 9 为： BNP 能 够 抑 制 由 于 禁 水 或 注 射 血 管 紧 张 素(angiotensin ， Ang) 引起的主动性饮水行为，这是由 BNP可拮抗脑内肾素 -血管紧张素 -醛固酮系统而显示对饮水行为的抑制行为。 抑制盐摄入行为：经低血钠鼠脑室内给予BNP 能抑制鼠对高盐的摄入。 利尿利钠排钾作用：通过与肾素 -血管紧张素 -醛固酮系统来共同维持机体水盐代谢。BNP 主要是抑制了抗利尿激素 (antidiuretic hormone， ADH)的释放而起作用，但目前文献报道中对这个还有一定的争议 。 BNP 对水盐代谢的调节机制可能是： a.以 ADH 为中介体；b.以交感神经系统，特别是肾脏的分支为中介体； c.以Na+-K+-ATP 酶抑制物为中介体。 参与中枢性血压调节：可以抑制注射 Ang 引起的血压升高反应。这个可能是由于 ADH分泌受抑制所致。 4 BNP 与颅脑伤的关联 许多病理因素如外伤、蛛网膜下腔出血导致严重脑功能障碍。特别是当下丘脑、垂体功能受累时，极易诱发 CNS中利钠肽分泌异常，从而出现水盐失衡。如不被正确认识与处理，会加重脑的继发性损害，甚至成为病人的直接死因 。Gromov 发现颅外伤后第 3 天即脑水肿高峰期，伤区脑组织中钠离子浓度增高。 Ang 、 ADH 浓度也增加。 Sviri 等的研究5 / 9 发现经颅多普勒超声显示有严重脑血管痉挛的蛛网膜下腔出血病人，在起病至病后 10 天左右，血浆 BNP 水平显著进行性上升，表明 BNP 虽然在局部有扩张血管的保护性作用，但也可诱发或加剧动脉痉挛引起的血流减少而导致缺血性脑损害，其具体机制尚不十分明确，推测一种可能是蛛网膜下腔出血引起丘脑下部损害，促使 BNP 分泌增加；另一种可能是蛛网膜下腔出血后内皮素 (一种强有力的血管收缩物质 )释放增加，导致脑血管痉 挛的发生，脑血管痉挛可以加剧下丘脑缺血，进而诱使 BNP 分泌，因此 BNP 增加可能为脑血管痉挛发生后一种附带现象。 Tomida 等近期研究 18 例蛛网膜下腔出血病人， 11 例出现低钠血症。在低钠血症组中， 7 9天 BNP含量明显高于 0 2d和 14d后 (BNP升高与脑血管痉挛好发时期相吻合 )，并明显高于健康对照组，而非低钠血症组 BNP 含量呈下降趋势；两组抗 ADH、 ANP 无显著性差异，而低钠血症组去甲肾上腺素 (NE)含量明显高于非低钠血症组，表明 BNP 与蛛网膜下腔出血后低钠血症及脑血管痉挛密切联系，可能是 NE 引起的心室负荷 增加、刺激心室分泌 BNP，BNP 浓度升高能诱导血容量减少性低钠血症，进而诱发或加剧脑血管痉挛。 5 结语 6 / 9 目前，关于 BNP 在脑血管发病机制中的作用的研究尚处于初始阶段，对它的认识有待进一步深入。蛛网膜下腔出血早期 BNP 升高，对有症状的脑血管痉挛有预测价值，监测蛛网膜下腔出血患者血浆的 BNP 含量的变化可预测脑血管痉挛的发生及判断脑血管痉挛的程度。 BNP 可作为临床观察蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛严重程度及预后的重要实验室指标，有助于指导临床用药和评估病情，为临床选择治疗方案提供依据。 综上所述，我们可以认为 BNP 是一种由中枢和外周 (心室肌细胞 )分泌的利尿利钠排钾，且与水电解质平衡和维持血压恒定密切相关的生物活性多肽。因此， BNP 对中枢神经系统的某些疾病的发生发展具有重要影响。但是 BNP 在机体病理条件下分泌异常的机制还有待进一步研究。进一步阐明其变化规律及影响因素，对维持机体正常水盐代谢有特别重要的意义。随着进一步的研究，相信在蛛网膜下腔出血的防治方面起到积极的作用。 参考文献： 1 Yamada T ， Nakao K ， Itoh H ， et al.Intracerebroventricular injection of brain natriuretic peptide inhibits vasopressin secretion in conscious ratsJ.Neurosci Lett， 1988， 95(1-3)： 223-228. 7 / 9 2 Fregoneze JB， Gutkowska J， St-Pierre S， et al.Effects of brain natriuretic peptide on dehydration or angiotensin -induced water intake in ratsJ.Braz J Med Biol Res， 1989， 22(6)： 765-768. 3 Hunt PJ， Richards AM， Nicholls MG， et al.Immunoreactive amino-terminal pro-brain natriuretic peptide(NT-PROBNP)： a new marker of cardiac impairmentJ.Clin Endocrinol(Oxf) ， 1997 ， 47(3) ：287-296. 4 Morinaga K， Hyashi S， Matsumoto Y.Hyponatrem ia and cerebral vasospasm in patients with aneurysmal subarachnoid hem omhage J.No To Shinkei， 1992， 44：629. 5 Saveland H， Hillman J， BrandtL， et al Overall outcome in aneurysmal subarachnoid haemorrhage ： a prospective study from neurosurgical units in Sweden during a 1 year period J.J Neurosurg， 1992(76)： 129. 6 La Villa G， PadelettiL， Lazzeri C， et al Plasma of natriuretic peptides during ventricular pacing in patients with a dual chamber pacemakerJ.Pacing Clin Electrophysiol， 1994， 17： 953. 8 / 9 7 Wijdicks EEM， Schievink W I， Bumeet JC， et al Natriuretic peptide system and endothelin in aneuryanal subarachnoid hemorrhage J.J Neurosurg，1997， 87： 275. 8 Sviri GE， Feinsod M， Soustiel JF， et al .Brain natriuretic peptide and cerebral vasospasm in subarachnoid hemomhageJ.Clinical and TCD correlations.Stroke， 2000， 31(1)： 118-122. 9 Sayama T， Inamura T， Matsushima T， et al.High incidence of hyponatremia in patients with ruptured anterior communicating artery aneuryamsJ.Neural Res， 2000， 22(2)： 151-155. 10Junela S.Plasma endothelin and big endothelin concentrations and serumendthelin-conwerting ensyme activity following aneuryamal subarachnoid hemormhageJ.J Neurosury，2