项目六九抗生素.ppt

项目六九抗生素,学习目标,1、了解抗生素的定义、分类、进展及其微生物合成的基本过程 2、掌握-内酰胺类抗生素的结构特点和化学结构基本母核 3、掌握青霉素的化学性质 4、熟悉青霉素的作用机理,一、抗生素的定义及分类 定义：来源于某些微生物的代谢产物，并在低浓度下对其他各种病源微生物有强力的抑制或杀灭作用的物质。 按照不同分类依据分为 -内酰胺类 -四环素类 -氨基糖苷类 -大环内酯类 等。,任务1：了解抗生素,二、抗生素的发展过程 1、青霉素的发现 （金黄色葡萄球菌是人类的一种重要病原菌，隶属于葡萄球菌属，可引起多种严重感染。）,2、青霉素结合蛋白（PBPs）是在某些人体内存在的蛋白质，能够和青霉素特异性结合，使青霉素具有完全的抗原性。 3、革兰氏染色的意义 鉴别细菌，把众多的细菌分为两大类，革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌。 常见的革兰氏阳性菌有：葡萄球菌、链球菌、肺炎双球菌、炭疽杆菌、白喉杆菌、破伤风杆菌等； 常见的革兰氏阴性菌有痢疾杆菌、伤寒杆菌、大肠杆菌、变形杆菌、绿脓杆菌、百日咳杆菌及霍乱弧菌等。,4、染色方法 先用龙胆紫（亦称结晶紫）来染细菌，所有细菌都染成了紫色，然后再涂以革兰氏碘液，来加强染料与菌体的结合，再用95%的酒精来脱色2030秒钟，有些细菌不被脱色，仍保留紫色，有些细菌被脱色变成无色，最后再用番红或沙黄复染1分钟，结果已被脱色的细菌被染成红色，未脱色的细菌仍然保持紫色，不再着色，这样，凡被染成紫色的细菌称为革兰氏阳性菌（G菌）；染成红色的称为革兰氏阴性菌（G菌）。,革兰氏阴性菌,革兰氏阳性菌,三、抗生素微生物合成的基本过程,1、发酵：菌种的选取；不同成分的培养基 2、分离纯化：方法有溶剂法、离子交换法、沉淀法、吸附法,任 务 2 掌握-内酰胺类抗生素的结构特点 和化学结构基本母核,任务2：掌握-内酰胺类抗生素的结构特点和化学结构基本母核,一、 -内酰胺类抗生素结构 1、-内酰胺类抗生素的基本结构,2、三类-内酰胺类抗生素的基本母体,3、非典型的-内酰胺类抗生素的母体结构,二、 -内酰胺类抗生素的结构特征,（1）分子中都含有四元的-内酰胺环，由于环的分子角张力较大，化学性质不稳定，容易发生开环反应导致失活。 （2）除单环-内酰胺外，在稠合环上与N原子连有一个羧基，因此具有酸性，可与碱性物质成盐。例如：青霉素G钾。 （3）除碳青霉烯类外， -内酰胺环的羰基邻位都有一个酰胺基侧链。,任务3：掌握青霉素类抗生素,一、青霉素类抗生素类型 二、化学性质 三、青霉素的作用机制 四、青霉素的构效关系 五、细菌对青霉素的耐药机制 六、青霉素的过敏反应,一、青霉素类抗生素类型,由青霉菌Penicillium notatum等的培养液中分离得到。 分为天然青霉素和半合成青霉素,1、天然青霉素,青霉素N 从Cephalo sporium 发酵得到,青霉素K 从Penicillium 发酵得到,青霉素V 加入合成前体进行发酵,1、天然青霉素,2、半合成青霉素,利用Penicillin G为原料在偏碱性的条件下，经青霉素酰化酶进行酶解，生成6氨基青霉烷酸（6APA),代表药物,常用的半合成青霉素,耐酸青霉素,耐酶青霉素,广谱青霉素代表药物：,氨苄西林,羧苄西林,磺苄西林,阿莫西林,氨苄西林,二、青霉素的化学性质,1、青霉素在碱或-内酰胺酶催化下水解，-内酰胺环裂开生产青霉酸；与醇或胺也发生类似开环反应。,2、青霉素酸性条件下水解，发生分子内重排,3、-内酰胺环易引起开环反应，分子间聚合成高分子聚合物 4、在偏碱性条件下，经青霉素酰化酶水解生成6-氨基青霉烷酸,三、青霉素的作用机制,由于-内酰胺类抗生素的结构与黏肽的末端结构类似，构象也类似，造成黏肽转肽酶识别错误， -内酰胺类抗生素竞争性地与酶的活性中心结合，构成不可逆的抑制作用，使得转肽反应不能进行，使细菌的细胞壁无法合成。造成融菌和细菌死亡。,粘肽D-丙氨酸- D-丙氨酸的末端构象,青霉素构象,青霉素结合蛋白,四、细菌对青霉素的耐药机制,1、使抗生素分解或失去活性 2、使抗生素作用的靶点发生改变,五、青霉素的过敏反应,1、外源性过敏原-蛋白多肽类、青霉噻唑蛋白 2、内源性过敏原-高聚物（-内酰胺环开环自身聚合生成具有致敏作用的高分子物质）,项目七 头孢菌素类抗生素,内容,任务1：了解半合成头孢菌素的合成方法 任务2：掌握头孢菌素类抗生素的构效关系,学习目标,了解半合成头孢菌素的合成方法 掌握头孢菌素类抗生素的构效关系,任务1：了解半合成头孢菌素的合成方法,一、研究进展以及结构特点 1. 研究进展 第一代头孢菌素（头孢噻吩，头孢氨苄）抗菌谱窄，口服吸收差； 第二代头孢菌素（头孢尼西，头孢替坦）扩大了抗菌谱，对头孢菌素酶得稳定性提高； 第三代头孢菌素（头孢噻肟、头孢唑肟、头孢曲松）抗菌谱更广，对-内酰胺酶高度稳定； 第四代头孢菌素（头孢匹罗、头孢吡肟）抗菌活性更强，对-内酰胺酶稳定。,2.结构特点 六元环氢化噻嗪环比五元环氢化噻唑环张力小，结构比青霉素稳定。 双键与N原子的孤对电子形成共轭，也使结构更加稳定。,3.抗菌活性的基本母核：7-氨基头孢菌烷酸（7-ACA）,7-ACA（7-氨基头孢霉烷酸）,二、结构改造的部位（青霉素结构改造经验） I 7位酰胺基取代基扩大抗菌谱； II 7氢原子以甲氧基取代增加环的稳定性； III -S-用 -O-以及-CH2- 取代，利用生物电子等排原理，提高抗菌活性和化学稳定性； IV 3位取代基影响抗菌活力和药物的吸收、分布和代谢。,三、半合成头孢素的一般合成方法,以7-氨基头孢烷酸为原料，在其3位和7位接上相应的取代基得到,任务2：掌握头孢菌素类抗生素的构效关系,一、头孢菌素类抗生素构效关系 - 7位酰胺基的取代基决定抗菌谱，增强抗菌活性：如引入苯环、杂环，,7位酰胺的-位引入亲水性基团：磺酸基、氨基、羧基,-位,7位引入氨基噻唑的肟，可提高对酶的稳定性，扩大抗菌谱,第三代头孢的特点, 7氢原子以甲氧基取代增加环的稳定性,头霉素类抗生素, 5位 -S-用 -O-以及-CH2- 取代，利用生物电子等排原理，提高抗菌活性和化学稳定性,氧头孢菌素,碳头孢烯, 3位取代基影响抗菌活力和药物的吸收、分布和代谢,3位引入-CH3、-Cl,3位引入含酸性功能的取代基，使蛋白结合力增强，半衰期长，长效抗生素：头孢曲松和头孢三嗪,第三代长效光谱抗菌头孢素,半衰期8.8h,3位引入含有带正电荷的季胺，正电荷增加了药物对细胞膜的穿透力，作用迅速,第四代头孢菌素的特点,二、重点药物,1. 头孢氨苄 第一代头孢菌素； 本品的特点是耐酸，口服吸收良好。对耐药金黄色葡萄球菌有良好抗菌作用。 主要用于敏感菌所致的呼吸道感染、泌尿道感染、妇产科感染、皮肤及软组织感染、淋病等。,2. 头孢噻肟钠,由于空间位阻的影响，阻碍酶分子接近-内酰胺环，使药物对-内酰胺酶有高度的稳定性； 本品为第三代半合成头孢菌素，抗菌谱更广，对革兰阴性菌的作用更强； 临床主要用于各种敏感菌的感染，如呼吸道、五官、胆道、脑膜炎、淋病、泌尿系统感染、败血症等。,3、碳青霉烯类,硫霉素是发现最早的碳青霉烯类抗生素，其化学稳定性差，未用于临床。 亚胺培南也称亚胺硫霉素，临床主要用于革兰阳性菌、阴性菌、厌氧菌所致的呼吸道、感染、胆道感染、泌尿系统和腹腔感染、皮肤软组织、骨和关节、妇科感染等。 本品无法透过血脑屏障，故不适用于脑膜炎。,4.氧青霉烷类,克拉维酸 有微弱的抗菌活性，但可与多数的-内酰胺酶牢固结合，生成不可逆的结合物、它具有强力而广谱的抑制-内酰胺酶的作用，不仅对葡萄球菌的酶有作用，而且对多种革兰阴性菌所产生的酶也有作用，因此为一有效的-内酰胺酶抑制药。 单独应用无效。常与青霉素类药物联合应用以克服微生物产-内酰胺酶而引起的耐药性，提高疗效。,5.青霉烷砜酸,舒巴坦钠 由人工合成的不可逆性竞争型-内酰胺酶抑制剂，通常与青霉素类及头孢菌素类药物合用，使其避免被-内酰胺酶破坏，加强了抗菌活力。适用于呼吸系统、泌尿系统、皮肤软组织等感染。 舒他西林,S氧化成砜的结构,血脑屏障,定义：血脑屏障是指脑毛细血管阻止某些物质（多半是有害的）由血液进入脑组织的结构。 发现：20世纪初科学家给动物静脉注射苯丙胺后，此药可以分布到全身的组织器官，唯独脑组织没有它的踪迹。注射台盼蓝涂料以后，全身组织都着色，而脑和脊髓则不着色。以后陆续发现很多药物和染料注入动物体后，都有类似的分布情况。这些事实都启示人们想到有保护脑组织的“屏障”存在。 脂溶性越高的溶质通过屏障进入脑组织的速度也越快。水溶性也越强，通过血脑屏障的能力也越差。,R-S系统命名法 R-S系统具体命名法如下：当连接到中心碳原子上的a、b、c、d是不同基团时，分子是手性的。假设分子中四个取代基按CIP规则以abcd顺序排列，如果将d基团置于离观察者最远的位置，按a-b-c的先后顺序观察其他三个基团，观察到abc是顺时针方向，则这个碳中心的构型被定义为R；否则就认定为S。,绝对构型标记法： （1）将直接与手性碳原子相连的四个原子或集团按“次序规则”排列次序。 （2）、观察构型时，将次序最小的原子或集团处在远离观察着眼睛的位置，其余三个集团对着观察着的眼睛。 （3）、其余三个集团若由最优先集团到次优先集团再到第三优先集团按顺时针方向排列，确定为R 构型；按逆时针方向排列方向排列，确定为S 构型。,项目八 氨基糖苷类抗生素,主要内容,任务1：了解氨基糖苷类抗生素的结构特征 任务2：掌握各类氨基糖苷类抗生素,学习目标,了解氨基糖苷类抗生素的结构特征 掌握氨基糖苷类抗生素的化学性质、结构,任务1：了解氨基糖苷类抗生素的结构特征,一、结构特征 氨基糖苷类抗生素是由氨基糖（单糖或双糖）与氨基环醇形成的苷。 单糖一般是含有3-6个碳原子的多羟基醛或多羟 基酮。 双糖，是指单糖分子中的半缩醛的羟基和另一个单糖分子的羟基共失一分子水而生成的化合物，即水解之后可以形成两个单糖分子的糖。,在多羟基醛或多羟基酮中，有些羟基上的氢原子可以和酮基（羰基）发生加成反应，这样会生成一个羟基，这就是半缩醛羟基。,二、化学性质,分子中含有氨基等碱性基团，显碱性，水溶性较大。,Waksman(瓦克斯曼)，俄裔美国微生物学家1943年发现链霉素，链霉素是继青霉素后第二个生产并用于临床的抗生素。它的抗结核杆菌的特效作用，开创了结核病治疗的新纪元。从此，结核杆菌肆虐人类生命几千年的历史得以有了遏制的希望。 1952年获Nobel Prize。,三、类型,任务2：掌握各类氨基糖苷类抗生素,一、氨基糖苷类的共性-六个相似 化学结构相似 抗菌谱相似 抗菌机理相似 耐药性相似 体内过程相似 不良反应相似,1. 抗菌谱：对G-杆菌作用强,对铜绿假单胞菌敏感： 庆大霉素、妥布霉素、阿米卡星、奈替米星,对结核杆菌敏感： 链霉素、卡那霉素、阿米卡星,2. 抗菌机制:,多环节抑制细菌蛋白质合成；通过阻断细菌蛋白质的合成并改变其膜结构的完整性而发挥有力的杀菌作用。 静止期杀菌药,3.耐药性：,单向耐药 耐药机制:产生钝化酶、膜通透性的改变、抗生素靶位的修饰,细菌为什么会发生抗药性呢？,一方面是细菌在自然界中生存的本性。也就是说，细菌为了维护自己的安全产生了某种化学分子，用以抵抗其他微生物的侵袭。在人类没有开发抗菌药物之前，纯粹是一种天然的抗生现象。,另一方面是人类为了自己的生命，不顾一切大量使用各种抗菌药，这些毒物对细菌产生了选择性压力。随着人类不断发现和提取出各种抗生素、合成和生产出各种抗菌药以及单用或合用大量抗菌药，使细菌生存的威胁远远超出了自然界的威胁。 人类使用危害细菌的药物加速了细菌耐药性的发展，每出现一种新的抗菌药，细菌就会得到一次威胁和锻炼产生新的耐药机会。,耐药性可分为以下几种：,(1)交叉耐药性 指对一种抗菌药物产生耐药性的细菌菌株对同类的其他抗菌药物也同样具有耐药性，又称协同耐药。 (2)单向耐药性 指对同类抗菌药中的一种抗菌药产生耐药性的细菌菌株对同类的其他抗菌药不耐药，而对其他抗菌药产生耐药性后则对前一种抗菌药也耐药。 如对链霉素产生耐药性的细菌菌株对同类中其他抗生素不耐药，一旦对同类中其他抗生素产生耐药性再应用链霉素则耐药。,(3)多重耐药性指对不同种类的抗菌药均产生耐药性。 如多重耐药性结核杆菌可以同时对利福平、链霉素和异烟肼产生耐药性。,对酶稳定性：奈替米星阿米卡星妥布霉素庆大 霉素卡那霉素链霉素,4.体内过程 口服不吸收，主要分布于细胞外液，肾皮质浓度高，可进入内耳淋巴液，不易透过血脑屏障，原型经肾排泄。,5. 不良反应,肾毒性 新霉素卡那霉素庆大霉素=阿米卡星妥布霉素链霉素奈替米星 肾毒性临床表现轻重不一，最早症状可为蛋白尿和管型尿，继而可发生氮质血症、肾功能减退，严重时可出现急性肾衰和尿毒症等。,耳毒性,前庭功能障碍和耳蜗听神经损害,新霉素卡那霉素阿米卡星庆大霉素妥布霉素链霉素 神经肌肉阻断: 可引起心肌抑制、周围血管性血压下降和呼吸衰竭。 过敏反应：过敏性休克,耳蜗听神经损害,四、药物的相互作用,两种或两种以上药物同时应用（包括不同途径）所产生的效应，作用增加的称为药效的协同作用； 使药效减弱或出现不良反应，甚至中毒反应的称为药效的拮抗作用。 氨基糖苷类抗生素与青霉素或者头孢菌素联用有协同作用。,五、代表药物,链霉素(streptomycin),鼠疫和兔热病的首选药 布鲁菌病(合用多西环素) 感染性心内膜炎(合用PG) 结核病(与其他抗结核病药合用),布鲁菌病，也称波状热，是布鲁菌引起的急性或慢性传染病，属自然疫源性疾病，临床上主要表现为病情轻重不一的发热、多汗、关节痛等。,布鲁菌,庆大霉素(gentamicin),G-杆菌的严重感染 铜绿假单胞菌感染(合用羧苄西林) 口服用于术前肠道准备或肠道感染 可与PG合用，但不宜与头孢菌素合用 耳毒性和肾毒性都很高,庆大霉素毒性,耳毒性(耳蜗听神经损害)：,新霉素卡那霉素庆大霉素=阿米卡星妥布霉素链霉素奈替米星,肾毒性：,新霉素卡那霉素阿米卡星庆大霉素妥布霉素链霉素,阿米卡星(amikacin) （丁胺卡那霉素）,对G-抗菌谱最广，对多种钝化酶稳定 （对金葡有效）,与头孢菌素合用有协同作用,耳蜗神经损害发生率高,奈替米星(netilmicin),抗菌谱广，临床应用广泛，耳毒性和肾毒性最小,氨基糖苷类抗生素 应用注意,老年人、儿童、孕妇、乳妇均慎用 密切注意肾和听功能损害 注意药物相互作用,项目九 四环素类、大环内酯类抗生素,主要任务,任务1：了解四环素类、大环内酯类抗生素的结构特征 任务2：掌握四环素类、大环内酯类抗生素的化学性质、结构,学习目标,1、了解四环素类、大环内酯类抗生素的结构特征 2、掌握四环素类、大环内酯类抗生素的化学性质、结构,任务1：了解四环素类、大环内酯类抗生素的结构特征,一、四环素类抗生素的结构特征 四环素类抗生素( 四环素母核)是由放线菌产生的一类广谱抗生素，其结构均含并四苯基本骨架。,二、大环内酯类抗生素的结构特征,共同结构: 具有14-16碳内酯环共同结构 14元环，红霉素、竹桃霉素、克拉霉素、罗红霉素、地红霉素、泰利霉素和喹红霉素等 15元环，阿奇霉素 16元环，麦迪霉素、乙酰麦迪霉素、吉他霉素、乙酰吉他霉素、交沙霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素、罗他霉素等,分为三代,一代：红霉素 二代：克拉霉素、阿奇霉素 具有良好抗生素后效应，广泛用于呼吸道感染 三代：泰利霉素 用于耐药菌感染,任务2：掌握四环素类、大环内酯类抗生素的化学性质、结构,一、四环素类 四环素类抗生素( 四环素母核)是由放线菌产生的一类广谱抗生素，其结构均含并四苯基本骨架。,二、抗菌作用,抗菌谱较窄，第一代主要对大多数革兰氏阳性菌、厌氧球菌和部分革兰阴性菌有强大抗菌活性； 大环内酯类通常为抑菌作用，高浓度时为杀菌作用。,三、抗菌机制,主要是抑制细菌蛋白质合成。不可逆地结合到细菌核糖体50S亚基的靶位上，14元大环内酯类阻断胺酰基t-RNA移位，而16元大环内酯类抑制肽酰基的转移反应。,核糖体是核糖核酸蛋白体的简称。是细胞器的一种，为椭球形的粒状小体，原核与真核细胞蛋白质合成的部位。70S核糖体是核糖体的一种。 根据在超速离心机的离心时的沉降系数，原核生物的核糖体为70S。数字代表沉降系数值，数值越大核糖体也就越大。,大环内酯类对哺乳动物核糖体几乎无影响。 细菌核糖体为70S，由50S、30S亚基组成； 哺乳动物核糖体为80S，由60S、40S亚基组成。,四、代表药物,1. 红霉素 服药与吃饭时间的先后很有讲究，因为饮食状况、酸碱度、胃内容物的性质，都会影响药效发挥。胃肠道反应是红霉素常见的不良反应，严重者可致胃溃疡和胃出血，因此医嘱“饭后服用”。,但有的人误解“饭后服用”就是一放下饭碗就服红霉素。其实，饱餐后立即吃药，药物不能快速通过胃进入小肠，影响药物溶解度。“饭后服用”一般应在饭后12小时再服，因这时胃已大部分排空，少量食物会稀释部分红霉素，既缓和了对胃黏膜的刺激，又能使红霉素较快进入小肠被吸收。,另外，红霉素类药物是时间依赖型抗生素，半衰期较短。为使血液中保持有效的杀菌浓度，应每隔68小时服药一次，即每日服34次。红霉素片应整片服用，不能用手掰开，也不能咀嚼，否则红霉素入胃后立即溶出，易致胃溃疡和胃出血。,视频：红霉素告急的背后,2. 罗红霉素,是新一代大环内酯类抗生素，主要作用于革兰氏阳性菌、厌氧菌、衣原体和支原体等。体内抗菌作用比红霉素强14倍。,（1）上呼吸道感染 适用于化脓性链球菌引起的咽炎及扁桃体炎，敏感菌所致的鼻窦炎、中耳炎、急性支气管炎、慢性支气管炎急性发作； （2）下呼吸道感染； （3）耳鼻喉感染； （4）泌尿生殖系统感染；敏感细菌引起的皮肤软组织感染。 （5）儿科感染。,呼吸系统示意图：,3. 阿奇霉素,阿奇霉素是一种属于大环内酯的抗生素，于1980年被发现，1981年推出。又翻译作阿红霉素、阿齐红霉素。 广谱抗生素，适用于敏感菌所致的呼吸道、皮肤软组织感染和衣原体所致的传播性疾病。,支原体（mycoplasma）,又称霉形体，为目前发现的最小的最简单的原核生物。结构也比较简单，多数成球形，没有细胞壁，只有三层结构的细胞膜，故具有较大的可变性。,支原体,衣原体,为革兰氏阴性病原体，在自然界中传播很广泛。是能量寄生物，多呈球状、堆状，有细胞壁，一般寄生在动物细胞内。它是一种比病毒大、比细菌小的原核微生物，呈球形，直径只有0.3-0.5微米，它无运动能力，衣原体广泛寄生于人类，哺乳动物及鸟类，仅少数有致病性。能引起人类疾病的有沙眼衣原体、肺炎衣原体、鹦鹉热