贯穿慢性乙型肝炎治疗的始终.ppt

联合治疗： 贯穿慢性乙型肝炎治疗的始终,主要内容,OAV联合治疗是CHB治疗的重要策略 ADV是联合治疗的核心用药 总结,CHB联合治疗观念的演变,联合治疗将成为未来CHB治疗的趋势,中国CHB防治指南明确指出： 不推荐LAM联合ADV治疗初治患者或未发生LAM耐约突变的CHB患者1,AASLD指南：LAMr患者，推荐停用LAM，改用ETV2,国际肝脏病学工作组Keeffe等CHB路线图管理：根据LAM、LDT治疗中24周的病毒学应答情况，应答不佳者加用无交叉耐药位点的NA联合治疗3,AASLD、EASL指南：LAMr患者，推荐加用ADV联合治疗4-5,中国CHB防治指南： 治疗中密切监测，提倡根据HBV DNA检测结果给予优化治疗；LAM、LDT、ETV耐药患者均可加用ADV联合治疗；明确指出避免序贯治疗6,1.中华医学会肝病学分会, 感染病学分会. 实用肝脏病杂志, 2006, 9(1): 8-18；2. Lok AS, McMahon BJ Hepatology. 2007 Feb;45(2):507-39 .；3. Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol, 2007,5(8):890-897.；4. Lok ASF, McMahon BJ. Hepatology,2009, 50(3): 661-662.；5.EASL. J Hepatol, 2009,50(2): 227242.；6.中华医学会肝病学分会, 中华医学会感染病学分会.中华临床感染病杂志，2011，4(1):1-13. 7.核苷(酸)类药物联合治疗慢性乙型肝炎专家建议. 中华临床感染病杂志, 2011,4(2): 65-68.,核苷(酸)类药物联合治疗慢性乙型肝炎专家建议： 联合治疗是预防、处理耐药和应答不佳的重要策略7 对于NAs耐药、治疗24周应答不佳、部分经治复发、肝硬化、基线高病毒载量、有肝癌家族史、合并HIV感染和肝移植等患者，宜尽早采用无交叉耐药位点的NAs联合治疗7,OAV联合治疗的意义,Click to add Text,提高长期治疗的疗效,治疗耐药,Click to add Text,预防或延缓核苷(酸)类似物耐药变异,一旦出现耐药，尽早联合治疗可减少和治疗耐药,提高疗效，更多CHB患者实现满意的治疗目标,联合治疗,预防耐药,核苷(酸)类药物联合治疗慢性乙型肝炎专家建议. 中华临床感染病杂志, 2011,4(2): 65-68.,提高疗效,OAV联合治疗：贯穿CHB治疗的始终,基线（初始）联合 治疗中联合 停药后复发再治的联合,基线（初始）联合,基线（初始）联合： 肝硬化、高病毒载量、合并HIV感染和肝移植患者以及有肝硬化和肝癌家族史（年龄40岁）患者建议初始联合治疗,核苷(酸)类药物联合治疗慢性乙型肝炎专家建议. 中华临床感染病杂志, 2011,4(2): 65-68.,为什么需要基线（初始）联合治疗？,基线高病毒载量者 (HBeAg(+)HBV DNA 9log10 copies/ml HBeAg(-)HBV DNA 7log10 copies/ml),单药治疗应答不佳和远期耐药率更高1,联合治疗的获益,已有证据显示LAM+ADV长期治疗安全有效1 最可能从联合治疗中获益2,肝硬化、合并HIV和肝移植患者,需要长期或终生治疗1 一旦病毒学反弹，疾病恶化风险大2,避免反复发生失代偿和病情加重风险1 降低耐药风险和提高疗效1,1.核苷(酸)类药物联合治疗慢性乙型肝炎专家建议. 中华临床感染病杂志, 2011,4(2): 65-68. 2.Carey I, Harrison PM. Expert Opin Investig Drugs, 2009, 18(11):1655-1666,较易发展成为肝硬化和肝癌1,有肝癌、肝硬化家族史的（年龄40岁）患者,最大程度减少耐药和提高疗效；较单药治疗更能降低肝硬化和肝癌发生1,Yang YD，APSAL 2010,失代偿肝硬化患者中，LAM+ADV初始联合 治疗较LAM单药治疗效果更加明显,ADV+LAM联合治疗乙肝肝硬化患者 HBV DNA阴转率更高,H. Pan ,AASLD,2008,Abstract,n=288,ADV+LAM初始联合治疗CHB患者 疗效优于ETV单药治疗,HBV DNA300 copies/ml,HBeAg血清转换率,P0.05,P=0.01,P=0.02,喻剑华,施军平等.中华肝脏病杂志, 2011, 19(2): 88-92.,治疗96周时，联合组未见病毒学突破和耐药发生，而单药组累计发生病毒学突破4例，其中3例(6.3)检测到ETV相关耐药基因变异位点,n=120,越来越多的证据表明： 初始LAM+ADV联合治疗给患者带来更多获益,1.Wang LC, et al. Hepatol Int. 2011, 5(2):671-6. ；2. AASLD 2010，abstract 384. ； 3.李翼洪. 中国全科医学, 2011, 14(7): 743-745. ；4.霍丽亚. 实用肝脏病杂志. 2008, 11(6): 378-379.,治疗中联合,24周评估病毒学应答情况 24周应答不佳的患者建议加用无交叉耐药位点的药物联合治疗，治疗中定期随访 一旦发生耐药，建议尽早加用无交叉耐药的另一种NAs进行联合治疗,核苷(酸)类药物联合治疗慢性乙型肝炎专家建议. 中华临床感染病杂志, 2011,4(2): 65-68.,治疗中联合的临床意义,24周预测，及时联合,LDT、LAM、ETV等单药治疗24周应答不佳，远期耐药率高，远期病毒学应答率低,预防耐药,防止或延缓耐药的发生以及病毒学反跳的出现,耐药后及时挽救,NUC耐药者需及早联合治疗，单药序贯更易导致多药耐药,治疗耐药,重获病毒学应答，抵御新的耐药或多药耐药的发生,核苷(酸)类药物联合治疗慢性乙型肝炎专家建议. 中华临床感染病杂志, 2011,4(2): 65-68.,治疗中联合： 24周应答不佳，及时联合，避免序贯,24周 应答不佳,病毒学突破、耐药,无交叉耐药NA联合治疗,预防耐药 提高远期疗效,序贯疗效更强、耐药更低的NA,疗效不理想 增加多药耐药风险,Keeffe路线图 根据24周病毒学应答情况，及时联合治疗,Keeffe E, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2007;5:890-897.,*如不完全应答患者48周仍然继续，加用更强效且无交叉耐药药物,LDT24周应答不佳的患者加用ADV(10例)或继续LDT(9例)治疗24周，加用ADV组100获得病毒学应答，病毒学突破为0,Hepatology International (2010)4: 293 （FP086）,LDT24周应答不佳患者联合ADV 预防耐药，提高疗效,LAM 24周应答不佳患者联合ADV 疗效卓越,LAM初治患者治疗第24周病毒学应当不佳患者 (n=48) 加用ADV联合治疗至48周的应答情况,HBV DNA 转阴率,ALT复常率,HBeAg 血清转换率,N=187,治疗第48周时,2011 APASL Abstract PP05-128,HBeAg阳性,82例LAM难治性患者：LAM治疗24周时HBV DNA105 copies/ml或出现LAM耐药突变 换ETV序贯治疗累计148周，HBV DNA测不到率55 3年累计耐药率35.9,Y. Karino, et al. Hepatol Int, 2010, 4 :414422.,LAM治疗24周应答不佳患者 序贯ETV疗效不佳,研究设计：前瞻性研究,拉米夫定治疗24周 未发生LAM耐药 (n=44),2.6 log (n=31),2.6-4.0log (n=7),4.0log (n=6),换为ETV0.5mg序贯治疗 （中位治疗时间20个月）,LAM应答不佳亚组换ETV的疗效？,Kurashige N. J Gastroenterol. 2009;44(8)864-70,未发生LAM耐药的慢性乙型肝炎患者 换用ETV的疗效研究,LAM应答不佳换ETV，病毒学应答率低,应答不佳组仅有50%的患者HBV DNA转阴,Kurashige N. J Gastroenterol. 2009;44(8)864-70,LAM应答不佳换ETV，继发ETV耐药率高,应答不佳组ETV耐药率高达17,Kurashige N. J Gastroenterol. 2009;44(8)864-70,耐药率,LAM应答不佳患者序贯ETV后 可产生多重耐药,同一个研究中,其中1例发生ETV耐药： LAM治疗8个月：DNA从7.6 降至4.6 log，ALT复常， 无YMDD变异，此时换ETV 换ETV 5个月后DNA转阴，但15个月时发生病毒学突破，18个月检测到ETV变异,换药时未发生LAM耐药,LAM 100mg/天,ETV 0.5mg/天,Kurashige N. J Gastroenterol. 2009;44(8): 864-70.,第15个月 第18个月,治疗中联合： 耐药患者，早期联合，摒弃序贯,24周 应答不佳,病毒学突破、耐药,无交叉耐药NA联合治疗,序贯疗效更强、耐药更低的NA,耐药风险高 耐药模式复杂化,抵御新的耐药 重获病毒学应答,LAM耐药患者ETV 1mg 序贯治疗 6年累计耐药率高达57%,来自恩替卡韦长达6年的耐药分析,Tenney DJ et al. Hepatology 2009; 49; 1503 -14. Tenney DJ et al. J.Hepatol 2009; 50 (Suppl 1): S10. Abstract 20,耐药后，联合优于序贯,LAM耐药后联合ADV治疗显著优于换用ETV 1mg,LAM耐药患者120例，治疗144周，随机分四组 A组：换ADV; B组：先联合LAM12周，后改为ADV单药; C组：LAM+ADV 联合; D组：换ETV 1mg 联合组基因型耐药发生率最低，病毒学应答最好，与其他组均有统计学差异,中国研究,邱派旺，等. 第二届慢性乙型肝炎抗病毒治疗难点和热血学术会议汇编.,耐药后，联合优于序贯,LAM耐药后联合ADV治疗显著优于换用ETV 1mg,韩国研究,拉米夫定联合阿德福韦酯治疗比换用1mg（2片）恩替卡韦，HBeAg血清转化率为38.9%比0，耐药率为0比25%，均有显著差异（P=0.022.P0.01）,HJ Kim, et al. Journal of Gastroenterology and Hepatology.2010;25:1374-80.,耐药患者尽早给予联合救援治疗,治疗中密切监测，一旦发现耐药尽早给予救援治疗 对于接受拉米夫定治疗的患者，一旦检出基因型耐药或HBV DNA开始升高时就加用阿德福韦酯联合治疗，抑制病毒更快、耐药发生更少、临床结局较好 对于替比夫定、恩替卡韦发生耐药者，亦可加用阿德福韦酯联合治疗,1.中华医学会肝病学分会, 中华医学会感染病学分会.中华临床感染病杂志，2011，4(1):1-13,中国慢性乙型肝炎防治指南（2010）1,核苷(酸)类药物联合治疗慢性乙型肝炎专家建议（2011）2,LAM治疗的患者，一旦检出基因型耐药或HBV DNA反跳，加用ADV联合治疗，后续较少发生ADV耐药，临床结局较好,2.核苷(酸)类药物联合治疗慢性乙型肝炎专家建议. 中华临床感染病杂志, 2011,4(2): 65-68.,治疗过程中早期联合，获益更多： 提高乙肝肝硬化患者的病毒学应答率,0,20,40,60,80,100,LAM ADV for LAM-R临床耐药,LAM ADV for LAM-R基因耐药,20-30%,LAM mono,100%,% patients with HBV DNA 3.3 log cp/ml,67%,Lampertico P et al. (EASL 2006). J Hepatol 2006; 44 (Suppl): S38. Abstract 85.,N = 124,（HBeAg 阴性乙肝肝硬化患者5年病毒学应答率 ）,0,20,40,60,80,100,19%,5年累计失代偿发生率(%),N = 35,0,N =28,p0.001,治疗过程中早期联合，获益更多： 降低乙肝肝硬化患者失代偿发生率,Lampertico P et al. (EASL 2006). J Hepatol 2006; 44 (Suppl): S38. Abstract 85.,LAM ADV for LAM-R基因耐药,LAM ADV for LAM-R临床耐药,（HBeAg 阴性乙肝肝硬化患者5年累计失代偿发生率 ）,治疗中联合： 提高疗效，预防/抵御耐药的重要策略,24周 应答不佳,病毒学突破、耐药,无交叉耐药NA联合治疗,预防耐药 提高远期疗效,抵御新的耐药 重获病毒学应答,联合治疗是解决应答不佳、耐药的有效措施,复发再治的联合治疗,未达到停药标准的复发患者，特别是既往有耐药史或耐药史不详的患者，再治时建议联合治疗 经治患者复发时，HBV DNA高载量患者（HBeAg阳性患者 9 log10拷贝/ml，HBeAg阴性患者7 log10拷贝/ml），再治时建议联合治疗,核苷(酸)类药物联合治疗慢性乙型肝炎专家建议. 中华临床感染病杂志, 2011,4(2): 65-68.,LAM经治患者最有可能从联合治疗中获益,Carey I, Harrison PM. Expert Opin Investig Drugs, 2009, 18(11):1655-1666,基线HBV DNA水平高的经治患者： 换用ETV1mg疗效欠佳,Reijnders J, et al, J Hepatology 2010(52): 493-500,有LAM耐药史患者换用ETV单药治疗 耐药率高,有LAM耐药史患者换用ETV单药治疗后病毒学突破和耐药发生率与基线LAM耐药患者相当 ETV不应该用于曾有LAM耐药的患者,(n=14),(n=9),2005年到2008年5月欧洲7大转诊中心的CHB患者接受ETV单独治疗至少3个月，随访中位值11个月,Reijnders JGP, et al. Journal of Hepatology, 2010, 52 :493500.,LAM经治患者，避免ETV序贯,有LAM耐药史患者，若选择ETV序贯治疗，疗效不佳；并且ETV耐药率较高；甚至导致多重耐药 即使基线测不到LAM耐药突变，既往有LAM耐药史的患者，仍不应选择ETV治疗,Reijnders JGP, et al. Journal of Hepatology, 2010, 52 :493500.,拉米夫定经治慢性乙型肝炎患者患者 治疗策略专家研讨会纪要,肝脏2011年2月第16卷第1期第58-59页,主要内容,OAV联合治疗是CHB治疗的重要策略 ADV是联合治疗的核心用药 总结,联合治疗药物选择原则,核苷(酸)类药物联合治疗慢性乙型肝炎专家建议. 中华临床感染病杂志, 2011,4(2): 65-68.,阿德福韦酯： 与其它核苷类似物无交叉耐药位点,LAM ETV LdT FTC ADV,V173L L180M A181V T184A S202I M204I M204V N236T M250V,Locarnini et al.Antiviral therapy2004;9:679-693,ADV+LAM联合治疗 拥有最多循证证据,国内外众多循证证据表明，ADV+LAM联合： 初始联合治疗CHB、肝硬化等患者，疗效等于或优于ETV单药治疗，显著优于ADV或LAM单药治疗 治疗应答不佳患者，疗