大肠癌的内科治疗.ppt

大肠癌的内科治疗,中国医学科学院 中国协和医科大学,肿瘤医院,王金万,乙状结肠 12%-14%,盲肠及升结肠 7%-9.5%,降结肠 3.4%,脾区 0.6%-3%,横结肠 3%,肝区 0.7%-2.7%,结肠,大 肠 癌,56%-70%,直肠,流行病学,发病有增高趋势,全球第3 西方第2 我国第4,发病/死亡未获控制 治疗发挥一定作用,死亡不见下降,全球第3 胃，肝，CRC,现患比例居高,第 2：乳腺，CRC,常见 可治,Adapted from Greenlee RT, et al. CA Cancer J Clin. 2019 ;50:16.,发病率 死亡率,Melanoma of skin Oral cavity & pharynx Lung & bronchus Pancreas Kidney & renal pelvis Colon & rectum Prostate Urinary bladder Leukemia Non-Hodgkins lymphoma All others,4% 3% 16% 2% 3% 10% 29% 6% 3% 5% 19%,Esophagus Lung & bronchus Pancreas Liver & intrahepatic bile duct Stomach Colon & rectum Prostate Urinary bladder Leukemia Non-Hodgkins lymphoma All others,3% 33% 5% 3% 3% 10% 11% 3% 4% 5% 22%,2019年男性常见肿瘤,Adapted from Greenlee RT, et al. CA Cancer J Clin. 2019 50:16.,2% 15% 25% 5% 2% 11% 5% 2% 5% 4% 2% 21%,Melanoma of skin Thyroid Breast Lung & bronchus Pancreas Colon & rectum Ovary Uterine corpus Urinary bladder Non-Hodgkins lymphoma All others,3% 2% 30% 12% 2% 11% 4% 6% 2% 4% 22%,Brain & other nervous system Breast Lung & bronchus Pancreas Stomach Colon & rectum Ovary Uterine corpus Non-Hodgkins lymphoma Leukemia Multiple myeloma All others,发病率 死亡率,2019年女性常见肿瘤,TX 不能估价原发肿瘤 T0 未发现原发肿瘤 TiS 原位癌:位于粘膜层或侵犯固有膜 T1 肿瘤侵犯粘膜下层 T2 肿瘤侵犯肌层 T3 肿瘤侵透肌层达浆膜下,或侵犯结肠旁或直肠旁组织,但 未穿破腹膜 T4 肿瘤直接侵犯其他器官*或结构和/或穿破脏层腹膜,*T4直接侵犯包括大肠癌的其他段,如盲肠癌侵及乙状结肠,TNM分期 (AJCC 2019),T 原发肿瘤,NX 不能估价局部淋巴结 N0 无局部淋巴结 N1 13个局部淋巴结 N2 4个以上局部淋巴结 MX 不能估价远处转移 M0 无远处转移 M1 有远处转移,N 局部淋巴结,M 远处转移,临床分期 (AJCC2019),NCI guideline: Treatment decisions should be made with reference to the TNM classification,rather than the older Dukes or the Modified Astler-Coller (MAC) classification schema.,晚期大肠癌的治疗 辅助化疗,大肠癌的内科治疗,诊断时分期,III期：3040%,I期：15%,IV期 ：2025%,II期：2030%,大肠癌内科治疗的演变,以5-FU 为主单药 RR1015%MST 10M,联合化疗，疗效并未提高,5-FU由推注改为持续点滴与CF联合(生化调节) RR2030%, QOL,新药不断出现 5-FU衍生物 L-OHP CPT-11 靶向治疗,70-90%的病人可能进行根治性手术 最新进展: 根治性切除率提高 Burgundy : 1976 : 69.3% 1991 : 91.9% 75 years : 56.4% 90.5% 5 年总生存率低于60% 由于手术和早期诊断技术的进步,总生 存已有所提高,治疗现状,与最佳支持治疗(BSC)相比延长生存 (至少6个月) 提高生活质量(QOL) 早期治疗对患者有利 延缓肿瘤相关症状的发生 症状改善:PR的病人可改善90% ; SD的病人可改善65% 似乎有利于老年病人 (适合化疗的老年病人) 提高局部治疗的可能性(手术, 射频 .),晚期大肠癌的化疗,100%,0,74%,62%,43%,13%,7%,其他,tom,OXA,Campto,5-FU类,ASCO，2019,治疗ACRC的常用药物,大肠癌单药化疗疗效,大肠癌联合化疗疗效,生化反应调节剂使氟尿嘧啶增效,dUMP,CH2FH4,TS,dUMP,TS,dTMP,DNA,细胞繁殖,CH2FH4,FH2+TS,5-FU,FdUMP,CH2FH4,TS,FdUMP,TS,dTMP,DNA复制 受抑制,CH2FH4,三联复合物，可分离,三联复合物稳定，不可分离,CH2FH4,细胞繁殖停止,正常细胞代谢：,-FU+CF治疗:,增效,Results of the meta-analysis: 5FU + Folinic Acid (FA),A significant increase in No survival advantage response rate,P 10-7 11% 5FU alone n=578,Response rate %,100 80 60 40 20 0,0 8 12 18 24 30 36 42 48,5FU 5FU + FA,% of patients,months,Advanced CRC Meta-Analysis Project. JCO 1992,23% 5FU + FA n=803,Enhancing activity of 5-FU 5-FU alone or 5-FU + FA?,氟尿嘧啶持续输注,氟尿嘧啶传统给药方法: 1.氟尿嘧啶的半衰期短,约1020min 2.氟尿嘧啶属于细胞周期特异性药物,只作用于细胞周期的S期,与癌细胞接接触时间短,抗癌效果差 氟尿嘧啶持续输注方法: 1.肿瘤细胞暴露于氟尿嘧啶的作用时间延长 2.持续输注氟尿嘧啶的总剂量强度提高 3.对胸苷酸合成酶(TS)抑制时间长,增加对DNA合成障碍.,De Gramont方案:,LV 200mg/m2 iv 2h d1、2 5FU 400mg/m2 iv bolus d1、2 5FU 600mg/m2 civ 22hr d1、2 2周重复,5-FU bolus vs 5-FU CI meta-analysis,1 = Meta-analysis Group in Cancer, JCO 2019 2 = Meta-analysis Group in Cancer, JCO 2019,LV/5-FU规范给药方法,Mayo Clinic: LV200mg/m2, I.V. 2hr. 5-FU 370mg/m2, bolus,5d, q4w LV20mg/m2, bolus, 5-FU 425mg/m2, bolus, 5d, q4w de Gramont: LV 200mg/m2, I.V. 2hr, 5-FU 400mg/m2, bolus (LV5FU2) 5-FU 600mg/m2, CIV 22hr, d1-2,q2w AIO: LV500mg/m2, I.V. 2hr, 5-FU 2.6-3.0/m2, CIV, 24hr, qw6,q8w,Mayo, de Gramont, AIO 治疗ACRC比较,Kohne(2019),辅助化疗 在大肠癌治疗中的作用？,III 期大肠癌的辅助化疗,九十年代以后, 多个临床研究显示出以5-FU为基础的方案是有效的 6个月的5-FU/FA 作为Dukes C (III)期结肠癌辅助化疗的标准方案已被普遍接受 生存率可提高5-10%,(Royce ME, Hoff PM, Pazdur R.Drugs Aging 2000 Sep;17(3):201-16 ),(Midgley R, Kerr D. Expert Opin Investig Drugs 2019 Jun;10(6):1011-9),III期大肠癌的辅助化疗 (1), Ann Intern Med 2019 ;122: 321-326 ,5-FU联合左旋咪唑是手术后可以耐受的辅助化疗方案. 该方案已被证实可以提高III期CRC病人的 无病生存期(DFS) 和总生存(OS) .,手术 LEV 5FU-LEV 肿瘤复发率 56 % 55 % 39 % 5年生存率 47 % 49 % 60 %,(929 patients),IMPACT,III期大肠癌的辅助化疗(2),NCCTG - NCIC,6 months (12 months) 5FU-LEV 5FU-FA + LEV P Event Free 64% (69%) 66 % (70%) NS Overall 63% (72%) 75% (66%) 0.03,(915 patients / 17 % stage II), JCO 2019 ;16: 295-300 ,在方案相同的情况下,1整年的化疗并不比6个月的化疗更有临床益处,III期大肠癌的辅助化疗(3), Oncology 2019 ; 13: 307-17 ,6个月的 5-FU/FA可以作为高危切除的结肠癌病人 的标准辅助化疗方案,III期大肠癌的辅助化疗(4), Lancet 2000 ;355: 1588-1596 ,5FU/FA-LEV辅助化疗的生存低于5FU-FA辅助化疗方案 高剂量与低剂量FA方案没有区别 5FU-FA 每周或每月方案没有区别,II &III期大肠癌的辅助化疗(5),Sargent DJ, Goldberg RM, Jacobson SD, et al. N Engl J Med 2019 Oct 11;345(15):1091-7 ,辅助化疗对总生存和至肿瘤复发时间均具有明显的积极作用. 老年病人(年龄 70岁)毒付反应的发生率并没有提高 , 只有1个研究显示中性粒细胞减少增加.,II期大肠癌的辅助化疗,辅助化疗对于 Dukes B (II期) 结肠癌或Dukes B/C 直肠癌的作用是有争议的 II 期 CRC 的辅助化疗应局限于临床研究 II 期 CRC 辅助化疗的作用将通过随机研究进一步予以确认,II期大肠癌的辅助化疗(B2),Meta-Analysis IMPACT B2,5 Year Survival 5FU-FA Control P (Unilat) Event Free 76 % 73% 0.061 (0.137*) Overall 82% 80% 0.057 (0.130*) * After adjustement for age and differentiation,(1016 patients), JCO 2019 ;17: 1356-1363 ,结直肠癌辅助化疗的进一步发展,新的活性药物将进一步提高辅助化疗的效果 为了得到临床认可,新的活性药物必须至少具有与最佳的静脉滴注5FU/LV方案一样的生存优势,New drugs in advanced colorectal cancer,二线RR 13.5%,PT-11单药治疗ACRC（一线）,Douillard方案：,Irinotecan 180 mg/m2 d1 Leucovorin 200 mg/m2 d 1 2 5-FU 400 mg/m2 IV bolus, then 5-FU 600 mg/m2 CIV 22h d 1 2 q2w,CPT-11联合LV/5-FU治疗大肠癌,Irinotecan 100 mg/m2 d1; leucovorin 500 mg/m2 d1 5-FU 2.0 g/m2 IV 或 CIV 24h weekly x 4 every 52 weeks.,AIO 方案：,FOLFIRI 方案：,Irinotecan 180 mg/m2 d1 leucovorin 400 mg/m2 d1 5-FU 400 mg/m2 IV d1 5-FU 2.4-3.0g/m2 CIV 46h q2w,Irinotecan 125 mg/m2 5-FU 500 mg/m2 IV bolus leucovorin 20 mg/m2 IV bolus Weekly 4 out of 6 weeks,IFL (or Saltz)方案：,开普拓+5-FU/LV vs 5-FU/LV一线 治疗ACRC III期随机研究,L-OHP治疗晚期大肠癌,单药初治：有效率20-24%，中位缓解期5-6个月，中位生存期12-14.5个月。 单药复治（接受过5-FU）:有效率10%。,FOLFOX系列方案,OXA 85mg/m2 d1 LV 200mg/m2 d1、2 5-FU 400mg/m2 iv d1、2 5-FU 600mg/m2 CIV 22h d1、2 q2W,FOLFOX4方案:,FOLFOX6方案:,OXA 100mg/m2 LV 400mg/m2 5-FU 400mg/m2 bolus 5-FU 2.4-3.0g/m2 CIV 46h q2W,FOLFOX4 VS LV/5-FU2一线治疗ACRC临床研究,D1,D1,R,OXA,FOLFOX4:,LV5-FU2:,de Gramont A, Figer A, Seymour M,et al .J Clin Oncol. 2000 Aug;18(16):2938-47.,研究设计,FOLFOX4 VS LV/5-FU2一线治疗ACRC临床研究,结果分析,de Gramont A, Figer A, Seymour M,et al .J Clin Oncol. 2000 Aug;18(16):2938-47.,Intergroup Study 2nd line MCRC after failure to IFL (N=459) Randomized phase III study,M. Rothenberg et al., ASCO 2019,External review of responses,CPT-11 180 mg/m2 IV + 简化的 LV5FU,V 308试验,随机化, 多中心, 开放性, 前瞻性, III期临床研究,FOLFIRI,FOLFOX6,L-OHP 100 mg/m2 IV + 简化的 LV5FU,FOLFOX6,FOLFIRI,直至进展,直至进展,直至进展,A组,B组,直至进展,随机分组,V 308 治疗方案,2 h,1 h 30,L Folinic Acid 200 mg/m2,5FU 2,4 to 3 g/m2持续静滴,CPT-11 180 mg/m2,2 h,46 h,5FU 400 mg/m2静推,FOLFIRI,FOLFOX6,5FU 400 mg/m2静推,L Folinic Acid 200 mg/m2,5FU 2,4 to 3 g/m2持续静滴,L-OHP 100 mg/m2,2 h,46 h,1.5h,V 308 疗效结果,FOLFIRI,FOLFOX,14.4 月,FOLFOX,FOLFIRI,11.5 月,中位 至进展时间,主要终点,35,63,4,15,FOLFOX6 n = 81 二线,40,49,15个月时无进展,0.9,21.5,20.4,中位总生存期(月),0.65,0.68,p value,11.5,14.4,中位总TTP(月),81,79,ORR + SD %,54 (5),56 (3),ORR (CR) %,FOLFOX6 n = 111 一线,FOLFIRI n = 109 一线,A组,B组,V 308 疗效结果,FOLFIRI n = 69 二线,3,4,0,6,13,9,1*,20,9,5,1,0,31,17,FOLFIRI n = 68,FOLFOX6 n = 82,* + 19% neurotoxicity gr. 3 related to Folfox 1st line,49,56,V 308 总体安全性 NCI-CTC 3-4度发生率,口腔炎,恶心,脱发 (gr. 2),神经毒性 (gr. 3),腹泻,发热性中性粒细胞减少,中性粒细胞减少,FOLFOX6 n = 110,FOLFIRI n = 110,A组,B组, Specific modified Levy scale,总体,V 308 研究结论,FOLFIRI/FOLFOX治疗策略 : 适合大多数病人 取得了20 个月以上的中位总生存期,这是迄今为止 转移性结直肠癌化疗史上所取得的 最长中位总生存期,Xeloda,肠道,Xeloda 5-DFCR 5-DFUR,5-DFCR 5-DFUR 5-FU,肝脏,CE,CYD,CYD,TP,肿瘤组织,5-DFCR：5-脱氧-5-氟胞苷 5-DFUR：5-脱氧-5-氟尿苷 CE:羧基酯酶 CYD:胞苷脱氨酶 TP:胸腺嘧啶磷酸化酶,Xeloda,Xeloda对照5FU/CF (Mayo-clinic),Xeloda 5FU/CF P (n=603) (n=604) RR 22.4% 13.2% o.oo1 MST 12.9m 12.9m (12.0-14.0) (11.8-14),TS-1(S-1)新一代FT复方剂,抑制5-FU降解,抑制DPD,保护胃粘膜,1957,1967,1979,2019,靶向生物治疗,Anti-EGFR(C225/cetuximab) Anti-VEGF(bevacizumab),Cetuximab (IMC-225),C-225 嵌合继性EGFR单克隆抗体 (IGg) 直接与EGFR的胞外部分结合 II期临床显示对CRC等多种肿瘤有效,EGFR expression in solid tumors,Head&Neck (SCC),Colorectal cancer,Lung cancer NSCLC,tyrosine kinase domain,N-terminus,Downstream . signaling pathway:,P,Ligand,mAb,small molecule TKI,EGFR as therapeutic target in CRC,MAPK, ras/ raf, c-myc, . cell cycle: G1 S phase, ,EGFR tyrosine kinase inhibitors in refractory advanced CRC Results of phase II studies,7 pts with SD showed either a marker response or tumor shrinkage,Efficacy of cetuximab in EGFR positive irinotecan resistant CRC,60% of pts in BOND trial had prior treatment with irinotecan and oxaliplatin * Significant differences,Bevacizumab (Avastin),肿瘤血管生成对肿瘤的发生,发展,转移均有重要作用 血管内皮生长因子(VEGF) 肿瘤血管生成的关键 多种肿瘤高表达,预后不良的指标 Bevacizumab (Avastin,RhuMAb VEGF) VEGF单克隆抗体 93%人源化,3%鼠源化,新药联合方案的发展,意大利研究 治疗方案 II期(一线),天 1 8,1,250mg/m2 (1,000mg/m2),希罗达 (口服, 每天2次),第 214 天,天 1,每22天重复,A,B,E. Bajetta et al, ECCO 2019,102 patients were randomized (03/2019) Preliminary results were available for 47 patients,300 mg/m2 (240 mg/m2),150 mg/m2 (120 mg/m2),开普拓 (i.v. 30 分钟),开普拓联合希罗达,意大利研究 疗效 (n = 34),RR: 62% CI95:44-78%,Bajetta et al, ECCO 2019,开普拓联合希罗达,意大利研究 3-4 度不良事件,25 20 15 10 5 0,Incidence (%),腹泻 手足综合症 脱发 恶心 粒细胞减少,Treatment arm A (n = 22) Treatment arm B (n = 24),(5),(4),(4),(0),(3),(0),(1),(3),(1),(3),() = n,E. Bajetta et al., ECCO 2019,开普拓联合希罗达,RANDOMI ZED,开普拓 + 5-FU / LV 80 mg/m2 + weekly 5-FU/LV (n = 93),开普拓 + 草酸铂 80 mg/m2 weekly + 85 mg/m2 biweekly (n = 91),VERSUS,II 期研究 一线治疗研究设计,A. Schalhorn et al, ASCO 2019,开普拓联合草酸铂,88,91,疾病控制率(%),51,48,有效率 (%),16.6,16.7,开普拓草酸铂 (n = 91),6.9,3-4度腹泻(%),15.4,生存期 (月),开普拓5FU/LV (n = 93),开普拓联合草酸铂 II 期研究 一线治疗初步结果,A. Schalhorn et al, ASCO 2019,开普拓联合草酸铂 II 期研究 一线和二线治疗,* 5-FU/LV治疗失败后; * 二线治疗用 raltitrexed,希罗达联合草酸铂,XELOX方案: Xeloda 1000mg/m2 口服 bid d1-14 L-OHP 130mg/m2 iv d1 Q3w,多中心国际协作期临床研究 一线治疗,E.Van Cutsem, C.Twelves, J.Tabernero, et al. ASCO2019 ,Abstract1023,希罗达联合草酸铂,RANDOMI ZED,IFL(开普拓+5-FU / LV)+Bevacizumab (n = 403),IFL(开普拓+5-FU / LV)+安慰剂 (n = 412),VERSUS,III 期研究 研究设计,Herbert Hurwitz et al, ASCO 2019,开普拓联合5-FU/LV,Bevacizu