《抗肿瘤药》PPT课件 (2).ppt

第二章 抗肿瘤药,Antineoplasic Agents,第一节、概述,肿瘤：正常细胞异常增殖，失控生长形成新的生物 死亡率第二位 治疗方法 手术治疗 放射治疗 化学治疗 生物治疗,1.2抗肿瘤药物分类,按照细胞周期分类 非周期特异性药物 对各细胞周期的肿瘤细胞均有作用 烷化剂、抗生素 周期特异性药物 对特定细胞周期的肿瘤细胞有作用 S期：甲氨喋呤 M期：紫杉醇,1.2抗肿瘤药物分类,按照作用靶点分类 直接作用于DNA的药物 烷化剂、抗肿瘤抗生素 干扰DNA合成的药物 拓扑酶抑制剂 代谢拮抗物 抗有丝分裂的药物 以微管和微管蛋白为靶点的药物 新进展 基于信号转导通路的抗肿瘤药物 抑制血管生成机制 蛋白酶体抑制剂,细胞毒机制,第二节、作用于DNA的药物,烷化剂 金属铂配合物 抗肿瘤抗生素 拓扑酶抑制剂,2.1 烷化剂,定义（P11第二段）形成活泼亲电基团，与DNA中富含电子基团结合，使DNA丧失活性或断裂,亲电基团： 阳离子自由基,DNA中富含电基团：氨基、巯基、羧基、磷酸基、羟基,2.1.1 烷化剂分类,氮芥类 氮丙啶类 甲磺酸类 亚硝基脲类 氮烯咪唑类,活泼基团离去，生成阳离子自由基,2.1.2 氮芥类,氮芥类药物的发现 糜烂性毒剂：芥子气 氮芥类药物的结构,2.1.2 氮芥类,氮芥类药物的作用机制 在鸟嘌呤间形成交联,载体部分,烷基化部分,2.1.2氮芥类,开发低毒氮芥类药物的思路 降低N电子云密度 提高靶向性,芳香环拉电子,2.1.2氮芥类,脂肪族氮芥 盐酸氮芥P11右上 盐酸氧氮芥P11右下 芳香氮芥 苯丁酸氮芥P13上一,氮芥 mechlorethamine,氧氮芥 mechlorethaminoxide,苯丁酸氮芥 chlorambucil,2.1.2氮芥类,其他氮芥 氨基酸氮芥：美法伦P13上二，氮甲P13下 甾体氮芥 环磷酰胺,美法伦 melphalan,氮甲 formylmerphalan,甲酰化 降低毒性 可口服,2.1.2氮芥类,其他氮芥 氨基酸氮芥：美法伦，氮甲 甾体氮芥：磷酸雌莫司汀P13中一，泼尼莫司汀P13中二 环磷酰胺,磷酸雌莫司汀 Estramustine phosphate,泼尼莫司汀 prednimustine,氢化泼尼松 淋巴瘤 选择性好,环磷酰胺 Cyclophosphamide,强吸电子基团导致N上孤对电子不足，没有活性 肿瘤细胞内代谢生成磷酰氮芥，产生活性 生物前体型前药 磷酰胺不稳定，pH2.0-6.0遇热水解,巯基乙烷磺酰钠解毒,生物前体型前药,2.1.3氮丙啶类,氮芥类药物发生作用是通过氮丙啶阳离子结构,曲他胺P16 中一 tretamine,替派P16 中二 TEPA,塞替派P16 中三 thiotepa,前药,六甲密胺 Hexamethylmelamine,2.1.3氮丙啶类,含有苯醌结构的氮丙啶类 苯醌干扰肿瘤酶系统氧化还原反应，抑制有丝分裂,丝裂霉素 Mitomycin C,与DNA结合后，氢醌结构氧化形成自由基，进一步破坏DNA,2.1.4甲磺酸酯类,以甲基磺酸酯基团为离去基，形成碳正离子作为活性中心 多元醇类结构也有类似机制,白消安P19 上一 busulfan,2.1.4甲磺酸酯类,二溴卫矛醇 Dibromodulcilol,脱水卫矛醇 Dianhydrogalactitol,在体内形成环氧化合物与DNA结合,2.1.4亚硝基脲类,用亚硝基脲的结构取代氮芥中的N 亚硝基富含电子，产生活性 亚硝基脲结构令其亲脂性较高易透过血脑屏障 用于治疗脑肿瘤 有较强的中枢毒性 引入糖环调节其亲水性 化学性质： 酸性稳定， 碱性条件下分解,卡莫司汀P19下 carmustine,2.1.4亚硝基脲类,引入糖环形成糖苷结构 降低体系亲脂性，降低中枢毒性 先导化合物改造方法,雷莫司汀 P20 下一 ranimustine,2.1.4氮烯咪唑类,达卡巴嗪 dacarbazine,替莫唑胺 temozolomide,从内源物质出发寻找先导化合物,2.2铂配合物,铂配合物的发现： 1854年研究顺式氯氨铂配合物的活性 1969年研究电场对大肠杆菌的影响，使用Pt电极，产生顺式氯氨铂配合物，发现其细胞毒活性 1972年临床研究,偶然发现的先导化合物,顺铂 cisplatin,化学名：顺式二氯二氨合铂 理化性质 亮黄色结晶粉末 水溶液中可转变为反式结构，可聚合，聚合物无活性，剧毒 热不稳定：170转化为反式结构270分解 临床应用为冻干粉 含有甘露醇和氯化钠 甘露醇为冻干支持剂 氯化钠提供氯离子 作用机理,2.2铂配合物,顺铂的作用机理,活性较高的离子被水置换离去，水合物与相邻的嘌呤碱基络合，形成螯合环，破坏DNA氢键，丧失其功能 活性由顺式铂配合物的空间结构决定,2.2铂配合物,结构改造 改善溶解性 降低肾毒性,卡铂P22上一 Carboplatin 改善水溶性，加快排泄，降低毒性,奥沙利铂P22上三 Oxaliplatin 第一个手性铂配合物类药物，可以逃过修复机制，对耐药株有效,活性都不如顺铂！,2.2铂配合物,构效关系,1.中性配体活性优于离子配体,2.烷胺、环烷胺能降低毒性,3.双齿配体不易转变为反式，故活性更好,4.取代基水解率排序： NO3-H2OCl-Br-I-N3-SCN-NH3CN-,5.平面正方形和八面体配合物活性高,2.3抗肿瘤抗生素,博莱霉素：与Fe2+ O2形成配合物，释放羟基自由基，裂解糖环，释放碱基 放线菌素D：平面结构嵌入DNA碱基间 高三尖杉酯碱：抑制DNA聚合酶,自学,2.4 拓扑酶抑制剂,与DNA复制相关 TopoI：切断和连接单链 TopoII：切断和链接双链 抑制DNA复制,DNA复制过程示意图,2.4.1 TopoI抑制剂,包含内酯环的五环稠合结构 稳定TopoI与DNA的复合物，使催化反应“卡在”特定环节 水溶性差 内酯环易开环、氧化避光保存,喜树碱P26 一 camptothecin,拓扑替康P26 五 topotecan,引入亲水基团,CDE环 不能动,哪个结构不稳定,2.4.2 TopoII抑制剂,分类 嵌入型蒽醌类 非嵌入型鬼臼毒素,2.4.2 TopoII抑制剂,蒽醌类结构，平面环嵌入碱基平面间 多柔比星结构特征 糖苷结构 糖部分为氨基糖：柔毛糖 苷元部分为蒽醌结构 性质 酸碱两性化合物 亲水性好 心脏毒性,多柔比星P28 一又叫阿霉素 doxorbicin,2.4.2 TopoII抑制剂,N-O-O三角被认为是药效团 全合成的米托蒽醌 比生群证明N-O-O三角非必需,米托蒽醌P29下一 mitoxantrone,比生群P29下二 bisantrene,2.4.2 TopoII抑制剂,鬼臼毒素：抗微管蛋白聚合抗有丝分裂机制，毒性大 表鬼臼毒素：4位差向异构非嵌入topoII抑制剂，降低毒性 依托泊苷：4脱甲氧基表鬼臼毒素成苷 替尼泊苷、依托泊苷磷酸酯：依托泊苷的药代动力学改造,鬼臼毒素 P30 上一 podophyllotoxin,表鬼臼毒素 epipodophyllotoxin,依托泊苷P30 下一 etoposide,2.4.3 拓扑酶抑制剂研究进展,TopoI/TopoII双重抑制剂 TopoI和TopoII在不同肿瘤中表达水平不同 双重抑制剂的抗瘤谱更广 需要平面结构,saintopin,TAS-103,第三节、抗代谢抗肿瘤药,特点：作用于处于S期的细胞 针对DNA复制必须的嘌呤、嘧啶、叶酸 复习：必须的碱基,腺嘌呤(adenine, A),鸟嘌呤(guanine, G),胞嘧啶(cytosine, C),胸腺嘧啶(thymine, T),尿嘧啶(uracil, U),2.3.1抗代谢绪论,抗代谢设计的切入点： “冒牌原料”：抑制碱基的生物合成 “冒牌产品”：用碱基类似物参与DNA的合成 抗代谢设计的方法： 生物电子等排体替换 利用前药原理改善药代动力学性质、毒理学性质 常用的有嘧啶拮抗物、嘌呤拮抗物和叶酸拮抗物,2.3.2嘧啶拮抗物,尿嘧啶和胞嘧啶出发设计拮抗物 尿嘧啶衍生物渗入肿瘤细胞更快 胞嘧啶衍生物,胞嘧啶(cytosine, C),尿嘧啶(uracil, U),氟尿嘧啶 fluorouracil(5-FU),5-H用F取代，生物电子等排体 F与H原子半径相似，体积接近 适合治疗实体瘤，毒性大 改造：设计5-FU的前药,5-FU P31,2.3.2嘧啶拮抗物,替加氟：引入呋喃环形成前药减低毒性 去氧氟尿苷：引入糖环，在肿瘤细胞中被尿嘧啶核苷磷酰化酶催化转化为5-FU（靶向性） 卡培他滨：二次代谢 肝酯酶脱去氨基酯 肝脏胞嘧啶脱氨酶转化为去氧氟尿苷 肿瘤细胞内转化为5-FU 可口服,替加氟P33 上一 tegafur,去氧氟尿苷P33 上三 doxifluridine,卡培他滨P33 中二 capecitabine,改变胞苷的糖基部分 胞苷胞嘧啶的核糖苷 阿糖胞苷胞嘧啶的阿拉伯糖苷 肿瘤细胞内脱氨基酶高表达，代谢失活快 保护4氨基,阿糖尿苷（无活）,伊诺他滨P35上一 enocitabine,盐酸阿糖胞苷 cytarabine hydrochloride,阿糖胞苷P33下 cytarabine,2.3.3嘌呤拮抗物,从腺嘌呤和鸟嘌呤的代谢中间产物出发进行结构改造 羟基用巯基取代生物电子等排体；水溶性差 引入磺酸钠基团：不影响活性，极性基团改善水溶性,次黄嘌呤,巯嘌呤P35中 mercaptopurine,磺巯嘌呤钠 sulfomercaptopurine sodium,2.3.3嘌呤拮抗物,磺巯嘌呤钠的合成 参考蛋白质中二硫键被亚硫酸钠还原生成磺巯基钠,易合成的、合成的副产物，活性不妨一试,2.3.4叶酸拮抗物,现象：叶酸摄入减少白细胞减少设计叶酸拮抗物治疗白血病 机制,叶酸,二氢叶酸,四氢叶酸,辅酶F,碱基生物合成,脱氧尿苷酸,胸苷酸,甲氨蝶呤,甲氧苄啶 TMP,2.3.4叶酸拮抗物,叶酸 P36 下一 folicacid,甲氨蝶呤 P36 下三 methotrexate,4-NH2取代，10-CH3取代 与二氢叶酸还原酶结合能力增强1000倍 水溶性差 酰胺键水解失活,第四节、抗有丝分裂药,抗有丝分裂的靶点“丝”：微管和微管蛋白 微管蛋白 两个亚基： 作为酶：水解GTP 作为结构蛋白：形成微管,2.4.2 微管组装抑制剂,与微管蛋白结合，抑制微管蛋白组装称为微管 按照结合方式分为 与微管蛋白有一个结合位点的药物：秋水仙碱、鬼臼毒素 与微管蛋白有两个结合位点的药物：长春新碱,2.4.2.1 秋水仙碱类,百合科植物秋水仙中提取的生物碱 毒性很大 用来培育无籽西瓜 鬼臼毒素,鬼臼毒素P30 上一 podophyllotoxin,秋水仙碱 colchicine,2.4.2.2 长春碱类,夹竹桃科植物长春花的生物碱 主要毒性反应包括骨髓抑制和神经毒性 长春地辛提高亲水性，降低神经毒性，活性增强,长春碱 vinblastine,长春新碱 vincristine,长春地辛 vindesine,2.4.3 微管稳定剂,短叶红豆杉树皮中发现的二萜类化合物 红豆杉属植物树皮中多有分布 来源少，红豆杉树皮含量0.02%，人工种植困难 不溶于水、乙醇等常用溶剂；注射用蓖麻油 结构改造：去掉亲脂基团，改善水溶性,紫杉醇P41 左 paclitaxel,多西紫杉醇 P41右 docetaxel,两点说明,有抑制微管蛋白聚合成微管的药，也有微管蛋白稳定剂，为什么都是抗肿瘤药？ 有结构改造增加亲水性的，有结构改造降低亲水性的，为什么改造方向不一样？,第五节、基于肿瘤信号转导的药物,细胞的生长、增殖、分化、凋亡受到细胞信号调节 癌变的本质是细胞信号转导的失控 信号转导依赖胞内蛋白质的磷酸化/去磷酸化、聚合/解聚合、蛋白质构象转变等过程 靶点：蛋白酪氨酸激酶(PTK)、蛋白激酶C(PKC)、法呢基蛋白转移酶(FTase)蛋白酶体等,2.5.2 蛋白激酶抑制剂,分类：丝氨酸/苏氨酸激酶、酪氨酸激酶 几个PTK靶点 Bcr-Abl激酶 EGFR受体 多靶点药物,甲磺酸伊马替尼 imatinib mesylate,慢性髓细胞白血病CML与Bcr-Abl融合蛋白激酶相关 针对Bcr-Abl激酶的药物筛选和设计,伊马替尼 P42 imatinib,伊马替尼的设计,PAP，筛选得到的PKC抑制剂,嘧啶环4位引入3吡啶基提高抑制活性,引入酰胺基，产生对Bcr-Abl激酶的活性,引入甲基，形成垂直结构 提高对Bcr-Abl激酶的选择性,引入N甲基哌嗪，改善水溶性,1,2,3,4,5,伊马替尼的选择性,设计思路决定了伊马替尼选择性不高 胰岛素样生长因子 Bcr-Abl激酶 血小板衍生生长因子受体PDGFR 等等酪氨酸激酶都抑制 “脏药” dirty drug 虽然“脏”，但是效果好,2.5.2.3 EGFR抑制剂,表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂 基于结构的计算机辅助药物设计案例 EGFR晶体结构 虚拟筛选和结构改造,厄洛替尼 P45上二 erlotinib,吉非替尼 P45上二 gefitinib,蛋白激酶抑制剂的改造,蛋白激酶抑制剂与烷化剂拼合 孪药twin drug：两种相同或相关作用机制的药物拼合，在体内裂解（前药）或不裂解（多靶点）,2.5.2 蛋白酶体抑制剂,蛋白酶体调控蛋白代谢 蛋白酶体抑制剂：拟肽的设计 肽键的生物电子等排体替换