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中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2010, 41(4) 293 慢 性 粒 细 胞 白 血 病 (chronic myelogenous leukemia,CML) 是一种发生于造血干细胞的血液 系统恶性克隆增生性疾病,也是最常见的一种白 血病。CML 约占成人白血病的 15 20,在各 年龄段均可发病,以中老年病例为常见。CML 以 t(9; 22)(q34; q11) 染色体易位形成的断裂点簇集区 (breakpoint cluster region,BCR)- 艾贝尔逊白血病 BCR-ABL 蛋白激酶抑制剂的研究进展 刘舒畅1,3,张健存2,陈赛娟1,3* (1. 上海交通大学系统生物医学研究院,上海 200240;2. 中国科学院广州生物医药与健康研究院,广东广州 510663; 3. 上海交通大学医学院附属瑞金医院上海血液学研究所,上海 200025) 摘要:伊马替尼是首个上市的 BCR-ABL 蛋白激酶抑制剂,在靶向治疗慢性粒细胞白血病上取得了很大成功。随着临床 应用的增加,部分患者产生了耐药性。伊马替尼耐药性的产生与 BCR-ABL 激酶的突变有关,第二代激酶抑制剂达沙替 尼和尼罗替尼能克服大部分突变产生的耐药性,但不能有效克服 T315I 突变。AP245234、达努塞替等针对 T315I 突变的 BCR-ABL 蛋白激酶抑制剂相继出现,展现出较好的临床应用前景。 关键词:慢性粒细胞白血病;BCR-ABL 抑制剂;伊马替尼;达沙替尼;尼罗替尼;T315I 突变 中图分类号:R979.1+9 文献标志码:A 文章编号:1001-8255(2010)04-0293-05 收稿日期:2009-08-19;修回日期:2010-01-04 作者简介:刘舒畅(1985-),男,硕士研究生,专业方向:生物化 学。 E-mail:shuchangliu 通信联系人:陈赛娟(1951-),女,中国工程院院士,教授,博士 生导师,从事白血病的细胞遗传学和分子遗传学研究。 TelE-mail:sjchen Progress of BCR-ABL Kinase Inhibitors LIU Shuchang1,3, ZHANG Jiancun2, CHEN Saijuan1,3* (1. Shanghai Center for Systems Biomedicine, Shanghai Jiaotong University, Shanghai 200240; 2. Guangzhou Institute of Biomedicine and Health, Chinese Academy of Sciences, Guangzhou 510663; 3. Shanghai Institute of Hematology, Ruijin Hospital Affiliated to School of Medicine Shanghai Jiaotong University, Shanghai 200025) ABSTRACT: Imatinib is the first launched product of BCR-ABL kinase inhibitor and had achieved a great success in treating chronic myelogenous leukemia(CML). However, some patients developed drug-resistance due to ABL kinase domain mutations with the increase in clinical application. The second generation inhibitorsdasatinib and nilotinib, have been proved to be effective against most mutations of BCR-ABL except T315I. The novel inhibitors targeting T315I mutation such as AP245234 and danusertib, have been developed. Key Words: chronic myelogenous leukemia; BCR-ABL inhibitor; imatinib; dasatinib; nilotinib; T315I mutation 病毒 (Abelson leukemia virus,ABL) 融合基因为主 要标志,BCR-ABL 融合基因表达 BCR-ABL 蛋白。 在过去 20 多年中,研究人员发现 BCR-ABL 激酶在细胞信号转导和转化中发挥重要作用,它通 过磷酸化和活化一系列下游底物,促使 CML 成熟 粒细胞无限增生。BCR-ABL 在正常细胞中不表达, 所以它是治疗 CML 理想的药物靶标。 20 世纪 90 年代初,研究人员期望通过 RNA 途径抑制 BCR-ABL 融合基因发挥作用,但没能 有效治疗 CML。随着融合基因结构和表达产物的 阐明,研究者把注意力转移到能直接作用于 BCR- ABL 蛋白的小分子药物的设计和开发上。近年来, 开发的一系列 BCR-ABL 激酶抑制剂对 CML 有较 综述与专论 中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2010, 41(4) 294 好的疗效。本文综述了近年来针对 BCR-ABL 靶点 的小分子药物。 1 BCR-ABL 蛋白激酶抑制剂 1.1 伊马替尼 (imatinib,图 1) 伊马替尼甲磺酸盐 (Novartis 公司,商品名为 Gleevec) 是第一个分子靶向治疗的抗肿瘤药。临 床前研究表明,伊马替尼在微摩尔浓度 (IC50约 0.5 mol/L) 即能有效抑制 ABL、血小板源性生长 因子受体 (PDGFR)、Kit 受体和 ARG 酪氨酸激酶 的自磷酸化 1。伊马替尼的一个显著特点是它只对 BCR-ABL 酪氨酸激酶 (IC50=207 nmol/L) 起作用, 而对其它酪氨酸激酶的作用很弱。伊马替尼能抑制 CML 祖细胞 (ancestral cell) 的增殖,而正常细胞则 不受损害 2,3。 N N N H N H N N N O 图 1 伊马替尼的结构式 伊马替尼是 ATP 的竞争性抑制剂,其吡啶和 嘧啶环占领 BCR-ABL 激酶上的 ATP 结合位点,阻 碍 ATP 的鸟嘌呤与 BCR-ABL 结合。但伊马替尼只 能高度特异性地与 BCR-ABL 激酶非活化构象 ( 即 ABL 的激酶活化 loop 关闭时 ) 上的 ATP 位点结 合 4。这一特性使其不良反应减小,但也易使突变 株产生伊马替尼耐受 5,6。 目前已证实了 BCR-ABL 的许多突变体,它 们可分为四类:磷酸结合点突变,即 P-loop( 包括 G250E、Q252R、Y253 F/H 和 E255K/V);伊马替 尼结合位点突变,破坏了范德华力 ( 包括 V289A、 F311L、 T315I和F317L) ; 催化域附近的突变(M315T 和 E355G);活化 loop 突变,能控制激酶的活化 (H396R/P)4。大部分突变妨碍激酶形成能与伊马 替尼结合的非活化构象,从而产生耐药性 7。 1.2 尼罗替尼 (nilotinib,图 2) 伊马替尼中电负性和碱性较高的 N- 甲基哌嗪 基团能与 Ile360 和 His361 形成氢键,但它不能达 到最佳疗效。研究者希望能找到一种具有较好亲脂 性和溶解性的新药效基团来替换 N- 甲基哌嗪基团。 尼罗替尼 (Novartis 公司,商品名为 Tasigna,AMN 107) 是根据这一思路开发出的一种新型苯胺嘧啶 衍生物 8。 尼罗替尼替换掉了伊马替尼尾端的 N- 甲基哌 嗪基团, 并在苯基上引入了电负性较高的三氟甲基, 它对野生型 BCR-ABL 非活化构象的亲和性可提高 0 30 倍 (IC50为 47 nmol/L)9。 N N N H N N H O CF3 N N 图2 尼罗替尼的结构式 尼罗替尼对表达 BCR-ABL 耐伊马替尼的细 胞 ( 如 K562、KBM5) 和耐伊马替尼患者的原始细 胞 ( 不表达激酶突变体 ) 有活性 (KBM5,IC50为 11.3 nmol/L)10, 但不能克服 BCR-ABL T315I 突变。 2 ABL-Src 双重抑制剂 Src- 家族酪氨酸激酶与细胞内多条信号传导途 径有关,其相关基因参与许多重要的生理过程,如 生长、分化、黏附、转录等。Src- 家族酪氨酸激酶 调控 BCR-ABL 信号级联反应的下游元件,抑制其 活性可为抑制 BCR-ABL 提供的协同作用,甚至阻 断 CML 细胞在 BCR-ABL 受到抑制后寻找的其它 存活通路。在未检测出 BCR-ABL 激酶突变的对伊 马替尼产生耐药的患者中,发现 Src- 家族酪氨酸 激酶的 Lyn 被活化或高度表达 11。同时抑制 Src 激酶和 BCR-ABL 激酶,对 CML 的疗效更好 12。 2.1 达沙替尼 (dasatinib,图 3) 达沙替尼 (Bristol-Myers Squibb 公司,商品名 为 Sprycel ) 是多靶点的口服激酶抑制剂, 它对多种 激酶都有抑制作用,包括 BCR-ABL 激酶 (IC50 1 nmol/L) 和 Src- 家 族 激 酶 (IC50 约 为 0.2 中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2010, 41(4) 295 1.1 nmol/L)13。达沙替尼于 2006 年被 FDA 批准用 于伊马替尼治疗失败或耐药的 CML 患者。 达沙替尼源于一种 Src- 家族的淋巴细胞酪氨酸 激酶 (lymphocyte cell kinase,LCK) 抑制剂,它在 纳摩尔浓度下不仅可抑制 BCR-ABL,而且几乎可 抑制所有的 ABL 突变体 (T315I 突变体除外 )14,15。 达沙替尼能抑制 Src 激酶,因而可抑制其它不 表达 BCR-ABL 的人体肿瘤细胞,如 PC-3( 前列腺 癌细胞,IC50为 5 9 nmol/L),MDA-MB-211( 乳 腺癌细胞,IC50为 10 12 nmol/L) 和 WiDr( 结肠 直肠癌细胞,IC50为 38 52 nmol/L) 等 16。 N N N NH N HO N S HN O Cl 图 3 达沙替尼的结构式 2.2 伯舒替尼 (bosutinib,图 4) 伯舒替尼 (Wyeth 公司,SKI-606) 是一种 4- 苯 胺 -3- 喹啉甲腈衍生物 17,主要针对伊马替尼、达 沙替尼和尼罗替尼治疗失败的 CML 患者的激酶抑 制剂。目前正在进行期临床研究。 伯舒替尼不仅能抑制 K562 细胞增殖和引起细 胞周期阻滞 ( 在 G1/S 期累积 ),还能诱导从 CML 急 变 期 患 者 中 ( 含 Y253H、E255V、E255K 或 F359 突变的 BCR-ABL) 分离出的 CD34+ 细胞在 G1 期发生阻滞,促进其凋亡 18。伯舒替尼对 ABL 激酶和 K562 细胞的 IC50为 1.4 和 50 nmol/L。 NO O HN CN ClCl O N N 图4 伯舒替尼的结构式 2.3 INNO-406( 图 5) Innovive 公司开发了一种 ABL 和 Src 双重抑 制剂 INNO-406(NS-187)19。它能抑制多种 BCR- ABL突变体(野生型BCR-ABL, IC50为5.8 nmol/L), 但也不能克服 BCR-ABL T315I 突变 20。目前, INNO-406 正在进行期临床研究。该药物作为伊 马替尼的衍生物,具有较好的临床前景。 N N NN H N H N N O CF3 N 图5 INNO-406的结构式 3 针对 BCR-ABL T315I 突变的抑制剂 10 20的 CML 病例在伊马替尼治疗失败 后,会检测到 BCR-ABL T315I 突变。它几乎对当 前所有被批准的 CML 治疗药物,包括尼罗替尼和 达沙替尼产生抗性 8,21,22。ABL 激酶域中 315 位苏 氨酸突变为异亮氨酸,使 gatekeeper 周围的环境由 亲水性变成疏水性。T315I gatekeeper 突变导致伊 马替尼结构中苯胺的 H 不能与苏氨酸中的 O 形成 氢键,从而使 T315I 突变株产生对伊马替尼的耐药 性。当前,针对该突变株的激酶抑制剂的研究成为 一个热点,已出现了一些活性较好的化合物。 3.1 AP24534( 图 6) Ariad 公司研发的 AP245234 是一种 2,6,9- 三 取代嘌呤衍生物类的激酶抑制剂,正处于期临 床研究,与它结构类似的化合物还有 AP23464、 AP23846 等。AP23464 是 ABL 的强抑制剂 (IC50 1 nmol/L) 和 ABL T315I 的 弱 抑 制 剂 (IC50 5 mol/L)23。这是因为 T315I 突变产生空间位阻, 阻碍了抑制剂结构中嘌呤的 N-9 位置上的 3- 羟基 - 苯乙基与 ABL 的疏水口袋结合。 3.2 达努塞替 (danusertib,图 7) Nerviano Medical Sciences 公司研发了一系列 中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2010, 41(4) 296 1,4,5,6- 四氢吡咯 3,4-c 吡唑类似物作为 Aurora 激酶 A 和 B 的 ATP- 竞争性抑制剂 24。其中,达努塞 替对两者均有好的抑制效果 (A,IC50=13 nmol/L; B, IC50=79 nmol/L), 它对 4 种不同的细胞株 (Hela、 MCF7、HCT-116 和 A-2780) 都有较好的抗增殖效 果 (IC50为 28 140 nmol/L)。 N N N N HN P OH O 图6 AP23464的结构式 达努塞替能有效抑制 ABL,并对 ABL-T315I 突变体有效 (IC50为 0.12 mol/L)25,26。目前,达 努塞替正在进行对伊马替尼或达沙替尼耐受和具有 ABL-T315I 突变的 CML 患者的期临床研究。 N NHN N H N N O O O 图7 达努塞替的结构式 4 结语 伊马替尼的开发及临床使用开启了肿瘤分子靶 向治疗的新时代。伊马替尼可有效治疗 CML,但 部分患者长期服用会产生耐药性,导致病情复发。 大部分耐药性是由于 BCR-ABL 的点突变导致伊马 替尼不能与 BCR-ABL 结合而产生的。伊马替尼耐 药性的出现,激起了第二代 BCR-ABL 激酶抑制 剂的研发热潮。达沙替尼和尼罗替尼能克服绝大 部分因 BCR-ABL 点突变产生的耐药性,但却对由 ABL-T315I 突变产生的耐药无效。研究者又相继 开发出多种针对 ABL-T315I 突变的抑制剂,取得 了很好的效果。Vertex 公司研发的 Aurora 激酶抑 制剂 VX-680( 图 8) 对 ABL-T315 突变体的 IC50为 30 nmol/L27。分子模型研究显示,VX-680 以避免 与 ABL-T315I 突变体的 gatekeeper 残基作用的方式 与 ABL-T315I 的 ATP 口袋结合,从而抑制 ABL- T315I。 由于在期临床研究中引起了一位患者心电 图的改变,Vertex 公司决定终止该化合物的研发, 但它新颖的分子结构设计策略却为针对 T315I 抑制 剂的开发留下了宝贵的启示。 N N NH N N H NS H N N O 图8 VX-680 的结构式 底物竞争性激酶抑制剂有剂量低且疗效好的优 点,势必将成为下一阶段激酶抑制剂的研发热点, 对肿瘤治疗产生巨大影响。 参考文献: 1 Okuda K, Weisberg E, Gilliland DG, et al. ARG tyrosine kinase activity is inhibited by STI571 J. Blood, 2001, 97(8): 2440-2448. 2 Druker BJ, Tamura S, Buchdunger E, et al. Effects of a selective inhibitor of the Abl tyrosine kinase on the growth of Bcr-Abl positive cells J. Nat Med, 1996, 2(5): 561-566. 3 Deininger MW, Goldman JM, Lydon N, et al. The tyrosine kinase inhibitor CGP57148B selectively inhibits the growth of BCR-ABL-positive cells J. Blood, 1997, 90(9): 3691-3698. 4 Schindler T, Bornmann W, Pellicena P, et al. Structural mechanism for STI-571 inhibition of abelson tyrosine kinase J. Science, 2000, 289(5486): 1938-1942. 5 Blagosklonny MV. STI-571 must select for drug-resistant cells but no cell breathes fire out of its nostrils like a dragon J. Leukemia, 2002, 16(4): 570-572. 6 Luzzatto L, Frassoni F, Melo JV. Imatinib: can one outwit chronic myeloid leukemia? J. Haematologica, 2002, 中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2010, 41(4) 297 87(9): 898-901. 7 Shah NP, Nicoll JM, Nagar B, et al. Multiple BCR-ABL kinase domain mutations confer polyclonal resistance to the tyrosine kinase inhibitor imatinib (STI571) in chronic phase and blast crisis chronic myeloid leukemia J. Cancer Cell, 2002, 2(2): 117-125. 8 Weisberg E, Manley PW, Breitenstein W, et al. Characterization of AMN107, a selective inhibitor of native and mutant Bcr-Abl J. Cancer Cell, 2005, 7(2): 129-141. 9 OHare T, Walters DK, Stoffregen EP, et al. In vitro activity of Bcr-Abl inhibitors AMN107 and BMS-354825 against clinically relevant imatinib-resistant Abl kinase domain mutants J. Cancer Res, 2005, 65(11): 4500-4505. 10 Golemovic M, Verstovsek S, Giles F, et al. AMN107, AMN107, a novel aminopyrimidine inhibitor of Bcr-Abl, has in vitro activity against imatinib-resistant chronic myeloid leukemia J. Clin Cancer Res, 2005, 11(13): 4941-4947. 11 Wu J, Meng F, Lu H, et al. Lyn regulates BCR-ABL and Gab2 tyrosine phosphorylation and c-Cbl protein stability in imatinib-resistant chronic myelogenous leukemia cells J. Blood, 2008, 111(7): 3821-3829. 12 Warmuth M, Simon N, Mitina O, et al. Dual-specific Src and Abl kinase inhibitors, PP1 and CGP76030, inhibit growth and survival of cells expressing imatinib mesylate-resistant Bcr-Abl kinases J. Blood, 2003, 101(2): 664-672. 13 Lombardo LJ, Lee FY, Chen P, et al. Discovery of N-(2- chloro-6-methyl- phenyl)-2-(6-(4-(2-hydroxyethyl)- piperazin-1-yl)-2-methylpyrimidin-4-ylamino)thiazole-5- carboxamide (BMS-354825), a dual Src/Abl kinase inhibitor with potent antitumor activity in preclinical assays J. J Med Chem, 2004, 47(27): 6658-6661. 14 Shah NP, Tran C, Lee FY, et al. Overriding imatinib resistance with a novel ABL kinase inhibitor J. Science, 2004, 305(5682): 399-401. 15 Tokarski JS, Newitt JA, Chang CY, et al. The structure of Dasatinib (BMS-354825) bound to activated ABL kinase domain elucidates its inhibitory activity against imatinib- resistant ABL mutants J. Cancer Res, 2006, 66(11): 5790-5797. 16 Lee FY, Lombardo L, Camuso A, et al. BMS-354825 potently inhibits multiple selected oncogenic tyrosine kinases and possesses broad-spectrum antitumor activities in vitro and in vivo J. Proc Am Assoc Cancer Res, 2005, 46: 159. 17 Golas JM, Arndt K, Etienne C, et al. SKI-606, a 4-anilino-3- quinolinecarbonitrile dual inhibitor of Src and Abl kinases, is a potent antiproliferative agent against chronic myelogenous leukemia cells in culture and causes regression of K562 xenografts in nude mice J. Cancer Res, 2003, 63(2): 375-381. 18 Grafone T, Mancini M, Ottaviani E, et al. A novel 4-anilino- 3-quinolinecarbonitrile dual Src and Abl kinase inhibitor (SKI-606) has in vitro activity on CML Ph+Blast cells resistant to imatinib J. Proc Am Assoc Cancer Res, 2005, 46: 1408. 19 Kimura S, Naito H, Segawa H, et al. NS-187, a potent and selective dual Bcr-Abl/Lyn tyrosine kinase inhibitor, is a novel agent for imatinib-resistant leukemia J. Blood, 2005, 106(12): 3948-3954. 20 Naito H, Kimura S, Nakaya Y, et al. In vivo antiproliferative effect of NS-187, a dual Bcr-Abl/Lyn tyrosine kinase inhibitor, on leukemic cells harbouring Abl kinase domain mutations J. Leuk Res, 2006, 30(11): 1443-1446. 21 Kantarjian H, Giles F, Wunderle L, et al. Nilotinib in imatinib-resistant CML and philadelphia chromosome- positive ALL J. N Engl J Med, 2006, 354(24): 2542-2551 22 Talpaz M. Shah NP, Kantarjian H, et al. Dasatinib in imatinib-resistant Philadelphia chromosomepositive leukemias J. N Engl J Med, 2006, 354(24): 2531-2541 23 OHare T, Pollock R, Stoffregen EP, et al. Inhibition of wild- type and mutant Bcr-Abl by AP23464, a potent ATP-based oncogenic protein kinase inhibitor: implications for CML J. Blood, 2004, 104(8): 2532-2539. 24 Fancelli D, Moll J, Varasi M, et al. 1,4,5,6-tetrahy- dropyrrolo3,4-cpyrazoles: identification of a potent Aurora kinase inhibitor with a favorable antitumor kinase inhibition profile J. J Med Chem, 2006, 49(24): 7247-7251. 25 Weisberg E, Manley PW, Cowan-Jacob SW, et al. Second generation inhibitors of BCR-ABL for the treatment of imatinib-resistant chronic myeloid leukaemia J. Nat Rev Cancer, 2007, 7(5): 345-356 26 Gontarewicz A, Balabanov S, Keller G, et al. Simultaneous targeting of Aurora kinases and Bcr-Abl kinase by the small molecule inhibitor PHA-739358 is effective against imatinib- resistant BCR-ABL mutations including T315I J. Blood, 2008, 111(8): 4355-4364. 27 Carter TA, Wodicka LM, Shah NP, et al. Inhibition of drug- resistant mutants of ABL, KIT, and EGF receptor kinases J. Proc Natl Acad Sci USA, 2005, 102(31): 11011-11016. BCR-ABL蛋白激酶抑制剂的研究进展BCR-ABL蛋白激酶抑制剂的研究进展 作者:刘舒畅, 张健存, 陈赛娟 作者单位:刘舒畅,陈赛娟(上海交通大学系统生物医学研究院,上海,200240;上海交通大学医学院附属瑞金医院上海血液 学研究所,上海,200025), 张健存(中国科学院广州生物医药与健康研究院,广东广州,510663) 刊名: 中国医药工业杂志 英文刊名:CHINESE JOURNAL OF PHARMACEUTICALS 年,卷(期):2010,41(4) 被引用次数:6次 参考文献(27条)参考文献(27条) 1.Okuda K;Weisberg E;Gilliland DG ARG tyrosine kinase activity is inhibited by STI571外文期刊 2001(08) 2.Druker BJ;Tamura S;Buchdunger E Effects of a selective inhibitor of the Abl tyrosine kinase on the growth of Bcr-Abl positive cells 1996(05) 3.Deininger MW;Goldman JM;Lydon N The tyrosine kinase inhibitor CGP57148B selectively inhibits the growth of BCR-ABL- positive cells 1997(09) 4.Schindler T;Bornmann W;Pellicena P Structural mechanism for STI-571 inhibition of abelson tyrosine kinase外文期刊 2000(5486) 5.Blagosklonny MV STI-571 must select for drug-resistant cells but no cell breathes fire out of its nostrils like a dragon 2002(04) 6.Luzzatto L;Frassoni F;Melo JV Imatinib:can one outwit chronic myeloid leukemia 2002(09) 7.Shah NP;Nicoll JM;Nagar B Multiple BCR-ABL kinase domain mutations confer polyclonal resistance to the tyrosine kinase inhibitor imatinib (STI571) in chronic phase and blast crisis chronic myeloid leukemia 2002(02) 8.Weisberg E;Manley PW;Breitenstein W Characterization of AMN107,a selective inhibitor of native and mutant Bcr-Abl外文 期刊 2005(02) 9.OHare T;Walters DK;Stoffregen EP In vitro activity of Bcr-Abl inhibitors AMN107 and BMS-354825 against clinically relevant imatinib-resistant Abl kinase domain mutants外文期刊 2005(11) 10.Golemovic M;Verstovsek S;Giles F AMN107,AMN107,a novel aminopyrimidine inhibitor of Bcr-Abl,has in vitro activity against imatinib-resistant chronic myeloid leukemia外文期刊 2005(13) 11.Wu J;Meng F;Lu H Lyn regulates BCR-ABL and Gab2 tyrosine phosphorylation and c-Cbl protein stability in imatinib- resistant chronic myelogenous leukemia cells外文期刊 2008(07) 12.Warmuth M;Simon N;Mitina O Dual-specific Src and Abl kinase inhibitors,PP1 and CGP76030,inhibit growth and survival of cells expressing imatinib mesylate-resistant Bcr-Abl kinases外文期刊 2003(02) 13.Lombardo LJ;Lee FY;Chen P Discovery of N-(2-chloro-6-methyl-phenyl) -2-(6-(4-(2-hydroxyethyl) -piperazin-1-yl) -2- methylpyrimidin-4-ylamino) thiazole-5-carboxamide (BMS-354825),a dual Src/Abl kinase inhibitor with potent antitumor activity in preclinical assays外文期刊 2004(27) 14.Shah NP;Tran C;Lee FY Overriding imatinib resistance with a novel ABL kinase inhibitor外文期刊 2004(5682) 15.Tokarski JS;Newitt JA;Chang CY The structure of Dasatinib (BMS-354825) bound to activated ABL kinase domain elucidates its inhibitory activity against imatinib-resistant ABL mutants外文期刊 2006(11) 16.Lee FY;Lombardo L;Camuso A BMS-354825 potently inhibits multiple selected oncogenic tyrosine kinases and possesses broad-spectrum antitumor activities in vitro and in vivo 2005 17.Golas JM;Arndt K;Etienne C SKI-606,a 4-anilino-3-quinolinecarbonitrile dual inhibitor of Src and Abl kinases,is a potent antiproliferative agent against chronic myelogenous leukemia cells in culture and causes regression of K562 xenografts in nude mice外文期刊 2003(02) 18.Grafone T;Mancini M;Ottaviani E A novel 4-anilino-3-quinolinecarbonitrile dual Src and Abl kinase inhibitor (SKI-606) has in vitro activity on CML Ph+Blast cells resistant to imatinib 2005 19.Kimura S;Naito H;Segawa H NS-187,a potent and selective dual Bcr-Abl/Lyn tyrosine kinase inhibitor,is a novel agent for imatinib-resistant leukemia外文期刊 2005(12) 20.Naito H;Kimura S;Nakaya Y In vivo antiproliferative effect of NS-187,a dual Bcr-Abl/Lyn tyrosine kinase inhibitor,on leukemic cells harbouring Abl kinase domain mutations外文期刊 2006(11) 21.Kantarjian H;Giles F;Wunderle L Nilotinib in imatinib-resistant CML and Philadelphia chromosome-positive ALL外文期刊 2006(24) 22.Talpaz M;Shah NP;Kantarjian H Dasatinib in imatinib-resis
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