ICH制药质量体系Q10.doc

ICH制药质量体系Q10 人用药品注册技术要求国际协调会ICH三方协调指南制药质量体系Q10现行第4版2008年6月4日本指南由ICH的有关专家组编写，并按照ICH程序交由三方的监管部门进行了讨论。程序第4阶段形成的终稿推荐给欧盟、日本和美国的监管机构采用。10文件历史编号历史日期Q10第2阶段，经指导委员会批准；公开发布讨论。2007年5月9日现行第4版Q10第4阶段，经指导委员会批准；推荐给ICH三方监管机构采用。2008年6月4日制药质量体系ICH三方协调指南已于2008年6月4日在ICH指导委员会的会议上进展到ICH程序的第4阶段，并将本指南推荐给ICH三方监管部门采用。目 录1. 制药质量体系-11.1 简介-11.2 范围-11.3 ICH Q10与当地的GMP要求、ISO标准和ICH Q7的关系-21.4 ICH Q10与监管方法的关系-21.5 ICH Q10的目标-21.5.1 产品实现-21.5.2 建立并维护受控状态-21.5.3 促进持续改进-21.6 驱动手段：知识管理和质量风险管理-31.6.1 知识管理-31.6.2 质量风险管理-31.7 对设计与内容的考虑-31.8 质量手册-42. 管理职责-42.1 管理承诺-42.2 质量方针-42.3 质量计划-52.4 资源管理-52.5 内部通报-52.6 管理评审-52.7 对外包业务与物料采购的管理-52.8 产品所有权变更管理-53. 工艺性能和产品质量的持续改进-63.1 生命周期中各阶段的目标-63.1.1 药物开发-63.1.2 技术转移-63.1.3 商业化生产-63.1.4 产品停产-63.2 制药质量体系要素-73.2.1 工艺性能与产品质量监控体系-73.2.2 纠正措施与预防措施（CAPA）体系-83.2.3 变更管理体系-93.2.4 工艺性能与产品质量管理评审-14. 制药质量体系的持续改进-124.1 对制药质量体系的管理评审-124.2 对制药质量体系内外部影响因素的监控-124.3 管理评审与监控的结果-125. 术语汇编-13附录1立足于科学与风险的监管手段得以加强的潜在机会附录2ICH Q10制药质量体系模型图制药质量体系1、 制药质量体系1.1 简介本文件是一新的ICH三方指南，为制药工业界描述了一个有效的质量管理体系理论模型，称为“制药质量体系”。ICH Q10描述了一个以国际标准化组织（ISO）理念为基础的能狗有效运行的制药质量体系综合模型，同时包括了药品生产质量管理规范（GMP）法规的有关规定，并对ICH Q8“药物开发”和ICH Q9“质量风险管理”作出了补充。ICH Q10提出的制药质量体系模型适用于产品生命周期的各个阶段。目前，ICH Q10中适用于生产基地的大部分内容，由当地的GMP要求来予以细化。ICH Q10并不期望能够超越现行的法规要求，因此ICH Q10中对现行GMP要求的补充内容不具有强制性。ICH Q10中表明，工业界和监管当局从公众健康权益出发，本着提高全球药品质量并使药品更加便于使用这一目的，均支持建立有效的制药质量体系。在产品整个生命周期中实施ICH Q10，应当能够促进创新与持续改进，并使药物开发与生产业务之间的联系更加紧密。 1.2 范围本指南适用于对活性药物成分（如API）和药品的开发与生产提供支持的各个体系，包括生物技术产品和生物制品在内，并贯穿于产品整个生命周期。应当认识到产品生命周期中各个阶段的差异和不同目标（见第3节），并将ICH Q10中的要素适当地运用在各相应阶段中。就本指南的考虑而言，新产品和现有产品的生命周期中包括以下技术业务： 药物开发：活性药物成分的开发；处方开发（包括容器/密闭系统）；研究用产品的生产； 给药系统的开发（如相关） ； 生产工艺的开发与放大；分析方法的开发。 技术转移： 新产品从开发阶段转移至生产阶段； 已上市产品在生产检验基地内部或不同基地之间的转移。 商业化生产：物料的采购与控制；厂房设施、公用设施和设备的提供；生产（含包装和贴签）；质量控制与保证；放行；储存；分销（不包括批发商的业务）。 产品停产：文件的保存；留样；持续的产品评估与报告。1.3 ICH Q10与当地的GMP要求、ISO标准和ICH Q7的关系ICH Q10的成文依据是当地的GMP要求、ICH Q7指南药物活性成分生产质量管理规范指南和ISO质量管理体系指南。为了实现下文所述目标，ICH Q10通过描述质量体系的具体要素和管理职责扩充了GMP法规。ICH Q10为贯穿于产品整个生命周期的制药质量体系提供了一个兼容性的模型，旨在结合当地的GMP要求来加以应用。 当地的GMP中并未对产品生命周期所有各阶段（如开发阶段）提出明确要求。本指南中对质量体系要素和管理职责的叙述目的，在于鼓励把以科学和风险为基础的方法应用于生命周期的每个阶段，从而促进产品整个生命周期内的持续改进。1.4 ICH Q10与监管方法的关系 对于具体产品或生产设施的监管方法，应当与对产品和工艺的认识水平、质量风险管理的结果和药品质量管理体系的有效性相适应。如果制药质量体系已在运行中，通常能在对生产现场的监督检查中对体系的有效性作出评估。以科学与风险为基础的监管手段得以加强的潜在机会列于附录1中，监管程序由当地自行确定。1.5 ICH Q10的目标运用ICH Q10模型，应在对当地GMP要求进行补充或加强方面能够实现三个主要目标。1.5.1 产品实现建立、实施并维护某一体系，使之提供的产品在质量属性上能够满足患者、医护专业人员、监管当局（包括遵守经监管部门批准的文件规定）和其他内外部客户的需求。1.5.2 建立并维护受控状态开发并应用能够有效监控工艺性能与产品质量的体系，从而持续保证工艺的适宜性与能力。质量风险管理可用于建立该监控体系。1.5.3 促进持续改进适当地识别并实施产品质量改进、工艺改进、减少变异、创新工作以及强化制药质量体系，从而提高持续满足质量需求的能力。质量风险管理可用于识别并优先处理那些需要持续改进的方面。1.6 驱动手段：知识管理和质量风险管理对知识管理和质量风险管理的运用，将能够使公司成功有效地实施ICH Q10。这些驱动手段将通过提供与产品质量有关并以科学和风险为基础的决策方法，来促进实现以上第1.5节中所述的目标。1.6.1 知识管理对产品与工艺知识的管理应开始于开发阶段，贯穿于产品商业寿命始终，直至产品停产（包括该阶段）为止。例如，运用科学方法进行的开发工作为了解产品与工艺提供了知识。知识管理是一个系统性方法，用于获取、分析、储存并传播与产品、生产工艺、包材/容器和组件有关的信息。知识的来源，包括但不仅限于：已有的知识（公共领域或内部文件记录）、药物开发、技术转移工作、产品生命周期内的工艺验证研究、生产经验、创新业务、持续改进和变更管理工作。1.6.2 质量风险管理质量风险管理对于一个有效的制药质量体系而言是必不可少的。它能为识别、科学地评估与控制潜在质量风险提供积极主动的方法，能促进产品整个生命周期内的工艺性能与产品质量持续改进。ICH Q9中提供了质量风险管理的原则和工具示例，可应用于制药质量的各个方面。1.7 对设计与内容的考虑（a) 应合理安排制药质量体系的设计、结构和文件记录，并使之清晰明确，以便于达成共识并持续适用。（b）应识别出产品生命周期中每个阶段的不同目标和可利用的知识，把ICH Q10要素适当地运用在各个相应阶段中。（c）开发新的或改进已有的制药质量体系时，应考虑到公司的运营规模与复杂性。制药质量体系的设计中应包含相应的风险管理原则。虽然制药质量体系的某些方面适用于全公司范围，而其他一些方面针对具体基地，但制药质量体系的有效性通常体现在基地这一层次上。（d）制药质量体系应包括适宜的程序、资源和职责，来保证如2.7项所述的外包业务和物料采购的质量。（e）应在制药质量体系中确立如第2节所述的管理职责。（f）制药质量体系应包括如第3节所述的以下要素：工艺性能与产品质量监控、纠正与预防措施、变更管理及管理评审。 （g）应在制药质量体系中确立并运用如第4节所述的性能指标，来监控各项程序的有效性。1.8 质量手册应建立质量手册或同等文件，文件中应有对制药质量体系的叙述。叙述内容应包括： （a）质量方针（见第2节）；（b）制药质量体系的范围；（c）对制药质量体系中各项程序、其先后顺序、联系和相互依存性的概述。应用工艺流程图可有助于直观地描述制药质量体系的各项程序；（d）制药质量体系中的管理职责（见第2节）。2. 管理职责 对于在全公司范围内建立并维护质量承诺以及对制药质量体系的运行而言，领导层是必不可少的。2.1 管理承诺（a）高管层有根本性的责任来确保制药质量体系的有效运行，实现质量目标，并在全公司内对各人的分工、职责和权力作出规定、通报和实施。（b）管理层应当：（1） 参与设计、实施、监控并维护一个有效的制药质量体系；（2） 坚决而明确地支持制药质量体系，并确保其在整个组织中的实施；（3） 确保建立及时有效的沟通与上报流程，能将质量问题上报至适当的管理层；（4） 对制药质量体系中的各相关组织部门及其中各人的分工、职责、权力和相互关系作出规定。确保将这些相互作用与影响传达到组织的各个层级并达成共识。各地法规中均要求建立独立的质量部门或机构，且其要有权履行制药质量体系中的某些职责；（5） 对工艺性能、产品质量以及制药质量体系实施管理评审；（6） 提倡持续改进；（7） 配以适当的资源。2.2 质量方针（a）高管层应确立质量方针，方针中要叙述公司在质量方面的总体意图和方向。（b）质量方针中应当规定要遵守法规要求，且该方针应能促进制药质量体系的持续改进。（c）应将质量方针传达至公司的各级员工并达成共识。（d）应定期审查质量方针，使之持续有效。2.3 质量计划（a）为了贯彻质量方针，需要建立质量目标。高管层应当确保对质量目标作出规定并予以传达。 （b）质量目标应得到公司内各有关层级的支持。（c）质量目标应与公司的策略相结合，并与质量方针相一致。（d）管理层应提供适当的资源和培训，来实现质量目标。（e）应当确立性能指标，按照质量目标衡量工作进展。应对性能指标进行监控、定期通报和适当地评估（如本文件第4.1节所述）。2.4 资源管理（a）管理层应确定并提供充足、适当的资源（人力、财力、物料、设施和设备）来实施和维护制药质量体系，并对体系的有效性作出持续改进。（b）管理层应确保各项资源适当地应用于具体产品、工艺或场所。2.5 内部通报（a）管理层应确保在本组织内建立并实施适当的通报程序。（b）通报程序应确保公司各层级之间的信息通畅。（c）通报程序应确保对产品质量和制药质量体系的某些问题予以及时、适当的上报。2.6 管理评审（a）高管层应通过管理评审来履行对制药质量体系的管理职责，确保该体系的适宜性和有效性得以持续。（b）管理层应如第3节和第4节所述，对工艺性能、产品质量以及制药质量体系的定期审查结论进行评估。2.7 外包业务和物料采购管理制药质量体系延伸至对所有外包业务和购进物料质量的控制与审核，包括本节所述的管理职责在内。为保证外包业务受控且购进的物料质量可靠，制药公司对确保相关程序的有效实施负有根本性责任。这些管理程序应含有质量风险管理，并包括：（a）在把业务进行外包或选择物料供应商之前，评估对方是否适合并有能力从事相关业务或者使用规定的供应链来提供物料（如审计、物料评价、确认）；（b）规定有关各方在质量相关业务方面的职责与通报程序。对于外包业务，前述内容应写明在合同提供方与合同接受方之间的书面协议中；（c）监控、审核合同接受方的工作表现或供应商所供物料的质量，识别出需要改进的方面并加以落实；（d）监控进厂物料，确保其来自于经批准的供应商，使用的是经认可的供应链。2.8 产品所有权变更管理产品所有权发生变更（如通过收购）时，管理层应对相关情况的复杂性作出考虑，并确保：（a）对各有关公司应当继续负有的责任作出规定； （b）相关的必要信息得到转移。3、 工艺性能与产品质量的持续改进本节中叙述了生命周期的各阶段目标和制药质量体系的四个具体要素，作为对当地要求的扩充，目的是为了实现如第1.5节所述的ICH Q10目标。本节中并不重申当地GMP的所有要求。3.1生命周期的各阶段目标产品生命周期中每一阶段的目标如下所述。3.1.1 药物开发药物开发工作的目标是对产品及其生产工艺进行设计，使之能有稳定的预期性能、满足患者和医护专业人员的需求并达到监管当局和内部客户的要求。ICH Q8中叙述了药物开发的方法。虽然初步的开发研究和临床开发研究不在本指南的范围内，但药物开发中包含其研究结果。3.1.2 技术转移技术转移工作的目标是把产品和工艺的有关知识在开发阶段与生产阶段之间、生产基地内部或不同生产基地之间进行转移，从而达成产品实现。此种知识是生产工艺、控制策略、工艺验证方法和持续改进的基础。3.1.3 商业化生产生产工作的目标中包括达成产品实现、建立并维护受控状态以及促进持续改进。制药质量体系应确保常规产品的质量符合要求、工艺性能适宜、有一系列适当的控制、能识别出并评估改进机会以及不断扩充知识体系。3.1.4 产品停产产品停产工作的目标是有效地管理产品生命周期的最终阶段。对于产品停产，应采取事先规定好的方法，按照法规要求来对相关工作进行管理，例如文档和样品的留存、对产品的持续评估（如投诉处理和稳定性）及上报。3.2 制药质量体系要素当地的GMP法规中可能在一定程度上提出了对下述要素的要求，但Q10模型的目的在于强化这些要素，从而推动生命周期方法在产品质量方面的应用。这四个要素是：l 工性能艺与产品质量监控系统；l 纠正与预防措施(CAPA)体系；l 变更管理体系；l 工艺性能与产品质量管理评审。应当认识到产品生命周期中各阶段的差异和不同目标，并把这些要素适当地运用在各相应阶段。鼓励各公司在产品整个生命周期中评估创新方法的应用机会，从而提高产品质量。以下每个要素中均附有一表，表中是该要素应用于制药生命周期各个阶段的实例。3.2.1 工艺性能与产品质量监控体系制药公司应设计并实施工艺性能与产品质量的监控体系，来确保其处于受控状态。有效的监控体系能确保工艺性能持续满足要求，同时提供各项控制，使生产的产品符合质量要求并识别出需要持续改进的方面。工艺性能与产品质量监控体系应当：（a）运用质量风险管理手段来建立控制策略，包括活性药物成分和药品生产物料、包材/容器和组件的有关参数和属性、设施设备操作条件、过程控制、成品质量标准以及监测控制的有关方法和频次。控制策略应能有助于及时进行反馈或正反馈并采取适当的纠正和预防措施；（b）为在控制策略中识别出的参数和属性提供测量分析工具（如数据管理和统计工具）；（c）对在控制策略中识别出的参数和属性进行分析，来确认操作持续处于受控状态；（d）查找对工艺性能和产品质量有影响的变异产生的原因，以便能够持续改进，使变异减小或得到控制；（e）包括内部和外部对产品质量的反馈，如投诉、产品拒收、不合格、召回、偏差、审计以及监管方的检查和所发现的情况。（f）提供相关知识来深化对工艺的认识，充实设计空间（如已建立），并使创新方法能够用于工艺验证。表I：工艺性能与产品质量监控体系在产品生命周期中的应用药物开发技术转移商业化生产产品停产开发阶段中对工艺和产品产生的了解及所实施的监控，可用于确立生产阶段中的控制策略。通过工艺放大过程中的监控，可初步了解工艺性能及其能否成功转化到生产阶段中。转移与放大过程中了解到的信息可用于进一步开发控制策略。采用的工艺性能与产品质量监控体系应当清晰明确，从而确保性能处于受控状态并能识别出可改进的方面。停产时，稳定性试验这类的监控应持续进行到完成有关研究工作为止。对于仍在市场上流通的产品，应按照当地监管要求继续实施相关工作。3.2.2 纠正措施与预防措施（CAPA）体系制药公司应建立纠正措施与预防措施实施体系，针对投诉调查、产品拒收、不合格情况、召回、偏差、审计、监管方的检查和所发现的情况以及工艺性能与产品质量监控中总结出的趋势采取纠正预防措施。应以查明根本原因为目标，采用具有条理性的方法来进行调查。调查工作的精力投入、必经程序和文档记录程度，应按照ICH Q10的规定，与风险水平相适应。对CAPA方法体系的采用，应能实现对产品与工艺的改进并深化对产品与工艺的认识。表II：纠正措施/预防措施在产品生命周期中的应用药物开发技术转移商业化生产产品停产评估产品或工艺的变异性。设计与开发是具有相互影响的，当纠正措施和预防措施融入到这一过程中时，CAPA方法体系就起到了作用。CAPA可作为一个用于反馈、正反馈和持续改进的有效体系。应当采用CAPA，并应评估各项措施的有效性。产品停产后，仍应继续实施CAPA。对仍在市场上流通的产品，应考虑其受到的影响，同时也要考虑对其他产品可能产生的影响。3.2.3 变更管理体系创新、持续改进、工艺性能与产品质量监控结果以及CAPA均推动了变更的产生。为了适当地评估、审批并实施变更，公司应建立有效的变更管理体系。向监管方初次提交申报资料前后的变更管理程序通常不同，其中在提交给监管机构的文件方面的变更要求可参见当地规定。变更管理体系确保持续改进能够及时有效地实施。同时，该体系应高度确保所发生的变更不会带来意外的后果。变更管理体系应包括以下内容，并与生命周期的各阶段相适应：(a) 应当运用质量风险管理手段来评估变更动议。对评估投入的精力和必经的程序应与风险水平相适应；(b) 应当对照有关的上市许可批准文件来评估变更动议，包括设计空间（如已建立）和/或目前对产品与工艺的认识。应通过评估来确定当地规定中是否要求对提交给监管机构的相关文件作出变更。如 ICH Q8所述，设计空间内的运行不算是变更（从提交给监管机构的文件角度来看）。但从制药质量体系的角度来看，公司的变更管理体系应对所有变更作出评估；(c) 应有专家组对变更动议做出评估，由其提供相关领域（如药物开发、生产、质量、法规事务和医学）的专业技术和知识，来确保变更在技术上的合理性。应当设定对变更动议的预期评估标准；(d) 实施变更后应进行评估，从而确认变更目的是否已达到，以及对产品质量是否无不良影响。表III：变更管理体系在产品生命周期中的应用药物开发技术转移商业化生产产品停产变更是开发过程的固有组成部分，应有相应的文件记录；变更管理的必经程序应与药物开发阶段相一致。变更管理体系应对技术转移中所做的工艺调整进行管理和文件记录。商业化生产阶段中，应正式运行变更管理体系。质量部门进行监督时，应确保立足于科学与风险来做出适当的评估。产品停产后所做的变更，均应经由适当的变更管理体系审批。3.2.4 工艺性能与产品质量管理评审管理评审工作应确保在整个生命周期中对工艺性能与产品质量进行管理。管理评审可根据公司的规模与复杂性，体现为各级管理层的一系列审核，并应在程序上确保及时有效的沟通与上报，以便将有关质量问题呈报给高管层审核。（a）管理评审体系应包括：（1）监管机构的检查结果及所发现的问题、审计结果和其他评估结果，以及对监管当局做出的承诺；（2）定期的质量回顾，其内容可涵盖： （i） 对客户满意度的评价，如产品质量投诉和召回； （ii）工艺性能与产品质量监控结论； （iii）工艺与产品变更的有效性，包括因纠正措施和预防措施所做的变更。（3）由以前的管理评审而采取的跟踪措施；（b）管理评审体系中应确定适当的措施，如： （1）对生产工艺与产品的改进； （2）财力投入、培训和/或资源重组； （3）获取并传播知识。表IV： 工艺性能与产品质量管理评审在产品生命周期中的应用药物开发技术转移商业化生产产品停产可从各方面进行管理评审，来确保产品与工艺设计的充分性。应从各方面进行管理评审，从而确保所开发的产品与工艺能以商业化规模进行生产。如上所述，管理评审体系应具有条理性，并有助于持续改进。管理评审应涵盖产品稳定性和产品质量投诉等诸如此类的内容。4. 制药质量体系的持续改进本节中叙述了以管理并持续改进制药质量体系为目的所应当实施的工作。4.1 对制药质量体系的管理评审管理层应建立正式程序，定期对制药质量体系进行评审。评审中应包括：（a）评价制药质量体系目标的实现程度；（b）对可用于监控制药质量体系中各项程序的有效性的性能指标作出评估，例如：(1) 投诉、偏差、CAPA 和变更管理程序；(2) 关于外包业务的反馈；(3) 自我评估程序，包括风险评估、发展趋势和审计；(4) 外部评估，如监管机构的检查及所发现的问题以及客户审计。4.2 对制药质量体系内外部影响因素的监控受到管理层监控的因素可包括：（a）对制药质量体系可能有影响的新法规、新指南以及新出现的质量问题；（b）可强化制药质量体系的创新工作；（c）商业环境与目标的改变；（d）产品所有权的变更。4.3管理评审与监控的结果制药质量体系管理评审与内外部因素监控的结果可包括：（a）对制药质量体系和相关程序的改进；（b）资源的分配或重新分配和/或人员培训；（c）对质量方针与质量目标的修订；（d）记录管理评审结果和相关措施，并进行及时有效的沟通，包括把相关问题呈报给高管层。5 术语汇编ICH Q10中使用了ICH和ISO的定义。就ICH Q10的意图而言，出现在ISO定义中的“要求”、“各项要求”或“必要的”这些词语，并不一定是对法规要求的反映。以下每个定义后面的括号里是定义的出处。ICH或ISO中均无现成定义的词语，在ICH Q10中作出定义。工艺能力：某一工艺能够使产品满足对其要求的能力。统计学术语中也有对工艺能力这一概念的定义。（ISO 9000:2005）变更管理：提出变更、评估变更、批准变更、实施变更和回顾变更的系统性方法。（ICH Q10）。持续改进：以提高用以满足要求的能力为目的的定期性或重复性工作。（ISO 9000:2005）控制策略：从对产品和工艺的现有认识中获得的一系列有计划的控制，目的在于确保工艺性能和产品质量。控制内容包括活性药物成分和药品生产物料、包材/容器和组件的有关参数和属性、设施设备操作条件、过程控制、成品质量标准以及监测控制的有关方法和频次。（ICH Q10）纠正措施：为了消除已发现的不合格情况或其他不良情况的产生原因而采取的措施。注释：采取纠正措施是为了防止上述情况再次发生，而采取预防措施则是为了防止上述情况的发生。（ISO 9000:2005）设计空间：经证明可提供质量保证的输入变量（如物料特性）和工艺参数之间多方面的结合与相互作用或影响。（ICH Q8）驱动手段：为实现目标而提供方法的工具或过程。（ICH Q10）反馈或正反馈：反馈：过程或体系产生的结果或影响对其本身的调整或控制。正反馈：以预期的结果或影响来对过程作出的调整或控制。（牛津英语词典，牛津大学出版社2003年）反馈或正反馈，在技术上可应用于过程控制策略，在概念上可应用于质量管理。（ICH Q10）创新：引进新技术或新方法体系。（ICH Q10）知识管理：用来获取、分析、存储和传播信息的系统性方法，这些信息与产品、生产工艺、包装/容器及组件有关。（ICH Q10）外包业务：合同接受方按照与合同提供方签订的书面协议来实施的工作。（ICH Q10）性能指标：以反映组织、工艺或体系的性能表现为目的，用于量化质量目标的可测量值，在某些领域中也称作“性能度量参数”。（ICH Q10）制药质量体系（PQS）：在质量方面指导和控制制药公司的管理体系。（ICH Q10，基于ISO9000:2005）预防措施：为了消除可能导致不合格情况或其他不良情况发生的原因而采取的措施。注释：采取预防措施是为了防止上述情况的发生，而采取纠正措施则是为了防止已发生过的上述情况再次发生。（ISO 9000:2005）产品实现：使产品具有适宜的质量属性，能满足患者和医护专业人员的需求，并且符合监管当局的要求（包括遵守上市许可批准文件规定）和内部客户的要求。（ICH Q10）质量：产品、体系或工艺的一系列内在属性对要求的满足程度。（ICH Q9）质量手册：对某组织的质量管理体系作出明确规定的文件。（ISO 9