KDIGO指南解读：特发性膜性肾病治疗-邢昌赢.pdf

作者单位： 南京医科大学第一附属医院肾内科， 南京 电子信箱： 指南与共识 指南解读： 特发性膜性肾病治疗 邢昌赢 文章编号： （ ） 中图分类号： 文献标志码： 提要： 特发性膜性肾病（ ） 是成人肾病综合征（ ） 中常见的病理类型， 其诊断主要是肾脏活检病理检查和排除 继发性膜性肾病。改善全球肾脏病预后组织（ ） 指南主要从循证医学角度出发， 介绍了 的规范化治疗。 临床表现比较严重者的起始治疗主要是糖皮质激素和（ 或） 烷化剂周期性治疗方案及神经钙调素抑制剂方案， 尿蛋白 ， 没有 患者采用一般的保守治疗。治疗的主要目的是减少蛋白尿、 保护肾功能、 减少并发症， 提高患 者的生活质量。 关键词： 膜性肾病， 特发性； 指南； 肾病综合征； 糖皮质激素； 烷化剂； 神经钙调素抑制剂 ： ， ， ， ， ： （ ） ， ， ， （ ） （ ） ， ， ， ： ； ； ； ； ； 邢昌赢， 主任医师、 教授、 博士生导 师， 南京医科大学第一附属医院（ 江苏 省人民医院） 肾内科、 肾脏病学教研室 主任。兼任中国医师协会肾脏病学分 会常务委员、 中华医学会江苏省肾脏病 学分会副主任委员、 江苏省中西医结合 肾病专业主任委员等； 中华肾脏病杂 志 等 种杂志的编委和特约编委。在国内外学术杂志发表 论文 余篇， 其中有 篇被 收录。获得国家重点项 目、 国家自然科学基金、 江苏省自然科学基金、 卫生厅发展基 金和省教委自然基金各 项， 获省、 厅、 市级科技奖 项。多 次获江苏省人民医院先进个人、 南京医科大学优秀共产党员 等荣誉称号。 膜性肾病（ ， ） 是成年 人肾病综合征（ ） 患者中常见的病理类型， 儿童发 生率 ， 近 的患者肾功能会恶化， 需要规范 的治疗 ， 指南主要介绍 的治疗方 法 。 的评估 对经肾活检病理检查明确为 的患者进行 适当的进一步检查以排除继发性因素（ 未分级） 特发性膜性肾病（ ） 是指原因不明的肾小球疾 病， 是 “ 排 除 性 诊 断” 。近 期 的 一 项 研 究 表 明， 的 患者存在针对 型磷脂酶 受体（ ， ） 非连续表 位的循环抗体， 主要以 亚型为主。而这种自身 抗体在继发性 患者体内罕见或缺如。如果 抗体在继发性膜性肾病患者体内缺失得到 证实， 并且敏感而特异性高的检测抗体的方法有效， 那它将是诊断 的一个有价值的指标。 膜性肾病的诊断 诊断依赖于肾活检组织检 查， 诊断要点包括毛细血管壁增厚， 正常细胞构成， 免疫荧光见 和 沿毛细血管壁分布以及电镜 下见上皮下致密物沉积。 的诊断必须排除所有 的继发因素， 通过病史、 体格检查、 合适的实验室检 查（ 如血清学、 影像学检查等） ， 继发性 中儿童 （ ） 较成人（ ） 更常见。而继发因素的发生 率及病因随着地理区域的不同而改变。在 中， 中主要是 亚型沉积， 其他亚型沉积主要发 生在继发性 中。将 及继发性 区分非常 重要， 因为后者的治疗主要针对潜在病因， 而 的一些治疗对患者及肾脏都有一定的损害 。 继发性 的原因 原因比较多， 有自身免疫 性疾病（ 如系统性红斑狼疮、 类风湿关节炎等） 、 感 染性疾病（ 如乙型肝炎、 丙型肝炎等） 、 恶性疾病（ 如 肺癌、 霍奇金淋巴瘤等） 、 药物或毒物（ 如金、 青霉胺 等） 和其他（ 如糖尿病、 原发性胆汁性肝硬化、 系统 性肥大细胞增多症等） 。 成人 免疫抑制剂治疗的时机 糖皮质激素和免疫抑制剂治疗时机 推荐表 现为 ， 并至少具备以下条件之一的患者， 才考虑 糖皮质激素和免疫抑制剂治疗。（ ） 经过至少 个 月的降压和降蛋白尿治疗， 观察期内， 尿蛋白 持续超过 ， 并且维持在基线水平 以上， 且无 下降趋势（ ） 。（ ） 存在与 相关的严重、 致残 或威胁生命的临床症状（ ） 。（ ） 在确诊后 个月内血清肌酐（ ） 升高 ， 但估算肾小球滤 过率（ ） 不低于 （ ） ， 且上述改变为非 并发症所致（ ） 。（ ） 对 持续 （ ） 及肾脏体积明显缩小（ 长径 ） 者， 或同时存在严重或潜在的威胁生命的感染患者， 建 议避免使用免疫抑制剂治疗（ 未分级） 。 疗效判断标准 （ ） 完全缓解： 尿蛋白 尿蛋白肌酐比值（ ） 或 ， 至少在 周以上两次检查确认， 并且 血清白蛋白及 正常。（ ） 部分缓解： 尿蛋白 排 泄 （ 或 ） ， 并且尿蛋白减少要达到或超过 ； 至少在 周以上两次检查确认， 并且有血清白 蛋白正常或升高和稳定的 水平。 最常见的表现是 。大约 的患者有 持续大量蛋白尿， 并最终发展为终末期肾脏疾病 （ ） ， 其中 的患者存在持续 ， 年左右的时间可能发展为 。而这些患者往往 存在相关并发症， 包括感染、 血栓以及动脉粥样硬化 性心血管疾病。 的完全缓解则预示着较好的肾 脏及患者预后， 部分缓解也能显著降低进展至 的风险。其余患者则有亚肾性蛋白尿。约 的患者存在 的完全缓解， 存在 自发缓解。平均缓解期为起病后（ ） 个 月。自发缓解和疾病进展的可能性取决于发病后年 龄、 性别、 蛋白尿程度以及肾功能。疾病进展的风险 对于那些 尿蛋白 ， 持续个月的患者最 高。具有正常肌酐清除率， 持续 尿蛋白 且有稳定肾功能的患者， 为恶化进展低风险。患者 完全或部分缓解具有相似的肌酐清除率下降率： 完 全缓解每年下降 ， 部分缓解每年下降 。 的起始治疗 初次治疗 建议初次治疗采用口服和静脉注 射糖皮质激素及口服烷化剂每月周期交替治疗， 疗 程为 个月（ ） 。具体为： 第 个月： 静脉滴注甲 泼尼龙（ ） ， 每日 次， 连用 ， 然后口服甲泼尼 龙 （ ） ， 连用 ； 第 个月： 口服苯 丁酸氮芥 （ ） 或口服环磷酰 胺 （ ） ， ； 第 个月： 重复第 个 月； 第 个月： 重复第 个月； 第 个月： 重复第 个 月； 第 个月： 重复第 个月。疗效： 预防慢性肾脏 病（ ） 与 ， 预防肾病综合征并发症（ 血栓形 成、 加速动脉粥样硬化） ， 延长生命， 提高生活质量。 用药过程中监测 、 尿蛋白排泄、 血清白蛋白、 白细 胞计数。前 个月每 周监测 次， 之后每个月监 测 次， 副反应主要有增加机会性感染、 病毒性肝炎 活动、 脱发、 性腺损害（ 精子生成缺乏症、 排卵障 碍） 、 出血性膀胱炎（ 仅环磷酰胺） 、 肿瘤（ 骨髓增生 异常综合征， 急性髓性白血病， 膀胱、 输尿管或肾盂 移行细胞癌） 、 中毒性肝炎。禁忌证包括： 未控制的 感染（ 人类免疫缺陷综合征、 乙型肝炎和丙型肝炎、 肺结核、 霉菌感染等） 、 肿瘤 肺癌、 皮肤癌（ 鳞状细 胞癌除外） 、 乳腺癌、 结肠癌等 、 尿潴留、 无法随访 监测的患 者、 血 白 细 胞 、 血 肌 酐 。 初始治疗的选择 建议初始治疗首选环磷酰 年 月第 卷第 期 中国实用内科杂志 胺， 不用苯丁酸氮芥（ ） 。 疗效评定 患者完成至少 个月的治疗后， 如 果 未达到缓解不能认为是治疗失败。但超过 个月不能缓解或者在 个月治疗过程中， 如出现肾 功能恶化或出现 相关严重的、 致残的或可能危 及生命并发症等才能认为是治疗失败（ ） 。 重复肾活检 如果患者没有大量蛋白尿（ 尿蛋白 ） ， 但有肾功能迅速恶化（ 个月内 增加 倍） 时要考虑行重复肾活检（ 未分级） 。 环磷酰胺或苯丁酸氮芥 根据患者年龄和 调整环磷酰胺或苯丁酸氮芥的剂量（ 未分 级） 。 烷化剂 持续每天口服烷化剂治疗也可能是 有效的， 但可能会有更大的毒性， 尤其是应用 个 月（ ） 。 除上述治疗方案外， 另 个临床随机对照研究 发现， 单一口服糖皮质激素治疗效果并不优于 单独对症治疗。常用口服烷化剂（ 环磷酰胺或苯丁 酸氮芥） 联合激素治疗， 可有效地诱导缓解， 防止发 展到 。硫唑嘌呤无论是单独或与糖皮质激素 合用， 治疗 效果并不理想。环磷酰胺的副反应 可能优于苯丁酸氮芥。烷化剂具有剂量累积毒性。 药代动力学数据显示， 烷化剂的剂量在肾小球滤过 率下降时应减少， 这样可以减少骨髓的毒性。 患者使用免疫抑制剂、 激素治疗应同时应用复方新 诺明以预防肺囊虫。有骨质疏松症高风险者（ 如老 人或绝经后的女性） 也应该接受双膦酸盐预防， 除 非存在禁忌， 如 （ ） 。 完全或部分缓解的 通常有较好的长期预 后， 因此， 可将持续缓解的肾病状态作为可接受的终 点来评估治疗的整体效果。部分患者可能在完成治 疗方案后 个月才达到完全或部分缓解， 因 此， 在血清白蛋白水平或肾脏功能没有恶化、 病变没 有进展的情况下， 患者还应该继续接受血管紧张素 转化酶抑制剂（ ） 或血管紧张素受体拮抗剂 （ ） 、 其他降高血压药和其他临床症状的支持疗 法。 起始治疗的替代方案 神经钙调素抑制 剂（ ） 治疗方案 的适应证 在满足起始治疗条件的 患者， 对符合初始治疗标准、 但不愿意接受激素和烷 化剂周期性治疗方案或存在禁忌证的患者， 推荐环 孢素（ ） 或他克莫司（ ） 治疗至少 个月 （ ） 。 疗效不佳时停用 治疗 个月后未 达到完全或部分缓解者， 建议停用（ ） 。 的减量和疗程 若达到完全或部分缓解， 且无 相关的肾毒性发生， 建议在 周内将 的剂量减至初始剂量的 ， 全疗程至少 个 月（ ） 。 血药浓度监测 血药浓度应在初始 治疗期间， 定期及一旦出现不明原因的 升高（ ） 时进行检测（ 未分级） 。 疗法（ 或 ） 替代周期性糖皮质激素和烷化剂治疗 ， 如果对减少蛋白尿有效果， 治疗应该应用最少 个月， 持续 个月。早期停药有较高的复发 率。 治疗 方案 ： （ ） ， 分两次口 服， 每 次， 与 泼 尼 松 （ ） 合用， 维持 个月。建议从推荐 的小剂量开始， 如果必要可逐渐增大剂量， 避免急性 肾毒性。对于 疗效敏感的患者， 建议持续治疗 至少 年。对于完全或部分缓解的患者， 尤其高复 发率者， 可考虑长期低剂量维持用药 （ ） 。建议常规监测 血药浓度及肾脏功 能， 当血药浓度在 （ 谷水平） 或 （ 服药 后水平） 被视为无毒。 ： （ ） ， 分两次口 服， 每 次， 合用泼尼松， 维持 个月。建 议从推荐的小剂量开始， 如果必要可逐渐增大剂量， 避免急性肾毒性。 初始治疗不被推荐或建议的治疗方案 不推荐 的初始治疗单一使用糖皮质激素 （ ） ， 不建议 的初始治疗单一使用霉酚酸酯 （ ） （ ） 。 目前没有循证医学证实单一用类固醇激素或 治疗 比一般性治疗有效， 而且副反应较 多。除非已经用了糖皮质激素和烷化剂周期性疗法 或 的治疗方案， 应用于 的初始治疗。但是， 没有一项研究表明可以持续有效、 安全。因此， 不推 荐为 初始治疗的“ 一线” 用药。 抵抗初始治疗方案的 的治疗 抵抗糖皮质激素和烷化剂治疗方案的 患 者使用 治疗方案（ ） ； 抵抗 治疗方案的 患者使用糖皮质激素和（ 或） 烷化剂治疗方案 （ ） 。 的患者会对起始治疗方案不敏感， 可以换成另外一种起始治疗方案， 因为大多数治疗 不敏感的患者易出现肾功能恶化和出现并发症等。 当 患者肾功能进行性恶化时， 我们需要考虑一 些额外的病因。服用利尿剂、 抗生素或非甾体类抗 炎药的 患者发生急性间质性肾炎时可能会出 现肾功能恶化的快速进展。新月体肾炎合并抗 抗体或者抗中性粒细胞胞浆抗体（ ） 阳 性的患者也有极少数会进展为大量蛋白尿。肾活检 对明确诊断通常是很有必要的， 并且合并急性间质 性肾炎的患者在服用大剂量泼尼松后、 新月体肾炎 的患者在口服相当剂量的免疫抑制剂后肾功能才可 能完全恢复。 成人 所致 复发的治疔 所致 复发者， 建议重新使用与初始治 疗相同的方案（ ） 。对采用 个月糖皮质激素和 （ 或） 烷化剂为初始治疗方案者， 若出现复发， 建议 该方案仅可再使用 次（ ） 。 轻度复发（ 完全缓解后再出现亚肾病程度的蛋 白尿时） 不需要任何特定的治疗， 并应保守。血压 应保持 （ ） ， 并 应用 或 作为一线治疗药物。其他药物， 如吗替毒考酚酯、 利妥昔单抗或促肾上腺皮质激素 也可以考虑用于复发 的治疗。有一些观测证 据表明， 利妥昔单抗对 减量导致的复发（ 依 赖） 可能有益， 但目前没有足够的证据。 儿童 的治疗 对儿童 ， 建议按成人治疗 的推荐方案 （ ） 。建议糖皮质激素和（ 或） 烷化剂交替方案最 多仅用 个疗程（ ） 。 儿童 通常需要保守治疗， 除非他们有严重 症状， 因为他们比成年人有较高的自发缓解率。大 多数建议使用苯丁酸氮芥 （ ） 或环磷酰胺 （ ） 治疗 周， 隔日服用 泼尼松。苯丁酸氮芥和环磷酰胺对性腺毒性在男孩 比女孩更大， 与治疗的持续时间和总剂量有关。环 磷酰胺的累积剂量不应超过 ， 以避免性 腺毒性。 的预防性抗疑治疔 表现为 的 患者， 如血清白蛋