吴军关于药品“共线”生产设施设置与交叉污染风险控制的探讨

关于药品“共线”生产设施设置与交叉污 染风险控制的探讨 吴军 2015 06 泰州 制药业 主要内容： 主题1：药品“共线”生产的定义？ 主题2：国内制剂企业“共线”设施设置现状与分析 主题3：GMP法规对设施“共线”设置的原则要求 主题4：药品生产“共线”的范围与设置影响因素 2 制药业 主题1：药品“共线”生产的定义？ 制药业 药品“共线”生产的定义： 不同产品、不同剂型的产品 或共用同一厂区、 或同一建筑物（不同楼层或各自独立建筑空间）、 或同一生产区域、 或同一操作区域（包括洁净生产操作区间）、 或同一生产工艺设备、 或使用同一辅助与服务设施（如制药用水系统、仓 储等） 的药品生产组织方式。 制药业 固体 制造 无菌冻 干生产 仓储 包装 生产 无菌冻 干生产 制药业 滴眼剂 配置 罐装 固体 制造 气雾剂 制造 多产品 包装 生产区 QC 实验室 制药业 药品“共用”生产设施的优点与潜在风险 优点： 便于组织生产，提高生产效率； 减少生产区域、洁净净化面积，降低生产成本； 提高生产设备利用率； 提高管理效率，减少硬件投资，提高企业经营效 益。 潜在的风险： 交叉污染、污染、混淆与差错的风险发生！ 制药业 主题2：国内制剂企业“共线”设施设置现 状与分析 制药业 中国制剂企业生产特点： 产品品种多 包装规格多 生产工艺多 批量差异大 批次数较少 产品特殊性 制药业 目前制药企业“共线”设施设置现状 二个极端： 极端一： 按剂型生产设置车间，如固体车间、口服液车间。 较少采用按照“生产工艺分区”设计原则进行设施 布置 极端二： 没有采用合理、有效的控制多品种生产，导致多品 种同时生产交叉污染、混淆事件隐患存在。如固体车 间“单走廊”方式、清洁程序缺乏有效的建立研究与 验证。 制药业 制药业 制药业 主题3：GMP法规对设施“共线”设置的原 则要求 制药业 产品质量风险与GMP硬件、软件管理 产品质量 风险 控制对象硬件控制措施软件控制措施 产品质量 风险 控制对象硬件控制措施软件控制措施 污染 暴露的产品与工 艺表面的保护 洁净室设计（封闭、易清洁与 消毒） HVAC控制（温度、湿度、适 宜的洁净空气水平、压差梯度、 气流组织（无菌工艺保护区） CIP、SIP HVAC系统验证 环境控制与环境监测 清洁程序 清洁验证 人员更衣与卫生操作行为 产品保护手段 交叉污染 暴露的产品与工 艺表面的保护 区域分离、 区域（房间、设备、容器封 闭）、 设备与器具清洗与保存 清洁程序 清洁验证 使用前检查 生产过程控制 生产作业组织（阶段性） 混淆 物料与产品的控 制 生产工艺流向 区域分离 足够空间 质量追溯与标示系统 定置管理、目视管理 生产过程控制 生产计划 差错 物料与产品控制足够空间 适宜工作环境 质量追溯与标示系统 定置管理、目视管理 生产过程控制 生产计划 制药业 第一节 原则 厂区选址 厂区环境 厂房设施维护 厂房设施的环境控制 厂房的防虫、防鼠控制要求 厂房限制限制进入控制 厂房设施竣工图施工资料管理 第二节 生产区 第二节 生产区 第三节 仓储区 第三节 仓储区 第四节 质量控制区 第四节 质量控制区 生产设施设备 共用设计原则 生产区空间设计 要求 洁净生产区HVAC 设计原则 洁净生产区内部 装修要求 称量室设计 除尘设计 厂房照明设计。 仓储区的设计原 则 仓储区储存条件 包装材料、高活 性物料存放区设 置 接收区设计原则 隔离区设置措施 取样间设计原则 质量控制实验 室设置原则 实验室设计原 则 仪器室设置原 则 特殊样品或物 料检测实验室 动物房设置 第五节 辅助区 第五节 辅助区 休息室设置 原则 更衣室设置 原则 维修间设置 原则 制药业 厂房与设施章节编写的指导原则 原则性规定 产品保护需要 洁净空气屏障 洁净生产操作与洁净保 护 生产操作需要 区域划分 足够空间 平衡生产 批次划分与控制 生产与质量管理需要 生产辅助的支持 与流程控制的联系 有序的物料周转的需要 其它 关键操作工序的要求 人机保护的需求 制药业 第四十六条为降低污染和交叉污染的风险，厂房、生产设施和设备应 当根据所生产药品的特性、工艺流程及相应洁净度级别要求合理设计、 布局和使用，并符合下列要求： （一）应当综合考虑药品的特性、工艺和预定用途等因素，确定厂房 、生产设施和设备多产品共用的可行性，并有相应评估报告； （二）生产特殊性质的药品，如高致敏性药品（如青霉素类）或生物 制品（如卡介苗或其他用活性微生物制备而成的药品），必须采用专用和必须采用专用和 独立的厂房、生产设施和设备。独立的厂房、生产设施和设备。青霉素类药品产尘量大的操作区域应当保 持相对负压，排至室外的废气应当经过净化处理并符合要求，排风口应当 远离其他空气净化系统的进风口； （三）生产-内酰胺结构类药品、性激素类避孕药品必须使用专用设使用专用设 施（如独立的空气净化系统）和设备，并与其他药品生产区严格分开施（如独立的空气净化系统）和设备，并与其他药品生产区严格分开； （四）生产某些激素类、细胞毒性类、高活性化学药品应当使用专用 设施（如独立的空气净化系统）和设备；特殊情况下，如采取特别防护措 施并经过必要的验证，上述药品制剂则可通过阶段性生产方式共用同一生 如采取特别防护措 施并经过必要的验证，上述药品制剂则可通过阶段性生产方式共用同一生 产设施和设备；产设施和设备； （五）用于上述第（二）、（三）、（四）项的空气净化系统，其排 风应当经过净化处理； （六）药品生产厂房不得用于生产对药品质量有不利影响的非药用产 品。 制药业 关于制药设施“共线”设置的原则：关于制药设施“共线”设置的原则： 原则一：药品生产设施设置应能满足产品工艺和生产原则一：药品生产设施设置应能满足产品工艺和生产 管理需要；管理需要； 原则二：企业应根据所生产药品的特性和预定用途， 确定厂房、生产设施和设备的 原则二：企业应根据所生产药品的特性和预定用途， 确定厂房、生产设施和设备的共用、专用或独立共用、专用或独立，防，防 止药品污染、交叉污染、混淆与差错的发生。止药品污染、交叉污染、混淆与差错的发生。 原则三：生产厂房的设计从按生产工艺流程“原则三：生产厂房的设计从按生产工艺流程“分区分区” 并“ ” 并“排列排列”布置； 原则四：根据不同生产工艺产品工艺保护与工艺特性， ”布置； 原则四：根据不同生产工艺产品工艺保护与工艺特性， 设置必要的净化保护水平设置必要的净化保护水平，确定适合的环境控制动态标确定适合的环境控制动态标 准。准。 制药业 主题4：药品生产“共线”的范围与设置影 响因素 制药业 药品“共线”生产设置的因素？ 场地与环境因素 场地限制条件 环境污染 生产系统优化运营因素 生产运营与企业规模、 管理效率 产品生产规模 生产运行管理模式 产品工艺的运行方式 公用工程系统运行 工艺设备的建筑要求 物料与产品污染、交叉 污染控制有效性因素 产品物料与产品特性污 染危害 产品的工艺保护手段 产品交叉污染、混淆与 差错的手段 工艺生产设备的清洁程 序建立与清洁验证的有 效性 制药业 药品设施“共线”设计的主要问题？ “共用”设计的关键问题思考的结果“共用”设计的关键问题思考的结果 物料与产品的危害的可控性？共用建筑（工厂）？ 物料与产品的危害的可行性？共用同一生产区域（洁净区 域）？ 物料与产品的残留的可检测性？共用生产设备（模具、容器、 管道）？ 制药业 共用层次“共线”类型共线设置思考因素共用层次“共线”类型共线设置思考因素 厂区 原料与制剂 生物与化学药 普通化药与抗生素产品 环境污染、 生产运营与企业规模、管理效率 产品污染、交叉污染风险控制 建筑物 （不同层 建筑空间） 无菌制剂与口服制剂 生物活性与生物活性产品 普通化药与抗生素产品 产品物料与产品特性污染危害 生产运行管理模式 生产规模 公用工程系统运行 工艺设备的建筑要求与生产设备安装 建筑区域 性激素、避孕药与普通化药产品 -内酰胺结构类药品与普通化学产品 产品物料的危害性 环境危害与控制手段局限性 公用设施的使用与控制 生产区域 无菌制剂与口服制剂 中药制剂与化学药品 固体制剂与非固体制剂 称量与包装“共用”生产 激素类、细胞毒性、高活性产品与普 通化学药品 产品生产规模 产品工艺的运行方式 产品的工艺保护手段 产品的生产运行与管理方式 工艺生产设备的清洁程序建立与清洁验 证的有效性 产品交叉污染、混淆与差错的手段 生产设备 多品种生产工艺生产设备的清洁程序建立与清洁验 证的有效性 产品交叉污染、混淆与差错的手段 制药业 案例分析：冻干车间多品种车间布置 制药业 案例分析：多品种生产布置与交叉污染控制方法 制药业 案例来源：案例来源：ISPE Baseline Volume7 Risk-Based Manufacture of Manufacture of Pharmaceutical Products 案例分析：多品种生产风险评估分析 制药业 案例案例3:抗肿瘤剂抗肿瘤剂C产品的技术转移和大生产化的质量风险产品的技术转移和大生产化的质量风险 管理计划管理计划 概述概述 该计划包括将抗肿瘤剂C引入现有的多产品生产厂房。 综述中有详细的支撑材料。 正式的风险管理方法和全面的风险评估将被用于 Kingsword CT生产厂，包括潜在危害的确定、对现有生产 的产品和操作者的风险识别，最终确保采取适当的风险控 制策略保证安全的生产所有的产品，这个QRMP将支持现 有产品的生产，如抗酸剂、降压药和非甾体抗炎药 （NSAID）。 QRMP的核心是建立在该生产厂房生产的所有产品的ADE 值，见表14.4，根据ICH Q9，该ADE值将作为风险评估流 程的起点，最终将会获得足够的风险控制策略确保操作者 和患者的安全。 制药业 表14.4：案例3计划生产产品的ADE值 ADE值是由有经验的毒理学家提供。 制药业 厂房和工艺厂房和工艺 车间描述车间描述 该车间有唯一的通道，人员通过更衣间进入，物料通过气闸进入库房， 库房设置配料区和取样区，每一个工序与通道单独分开，空气循环使用， 见图14.3. 该车间可以同时生产两个以上的产品。 制药业 隔离的理念隔离的理念 根据FMEA分析，为了保护现有产品不受即将引入的新抗肿瘤产品的交叉 污染，必须对现有厂房进行修改，改变的理念总结如下： 工艺步骤必须通过工程隔离方式进行密闭生产，对于新抗肿瘤剂C的取样 和分料必须采用单独的隔离器，整个转运过程也必须采用密闭桶和蝴蝶阀。 对于其他产品暴露区域也必须采用机械密闭方式进行处理，必要时还可以采 用增加排风或送风方式，确保处理过API的空调系统的污染降到可以接受的 水平。 单独的更衣流程也必须引入，在处理抗肿瘤剂C的房间，操作者必须穿全 套密闭服装，包括密闭服、密闭鞋套、带帽（连体服），连体服不得离开房 间，还必须有额外的保护措施。 进入工艺间必须经过电子确认，只有正确的物料和人员才容许进入，洁净清 洗区通过一个传递窗分为清洁区和污染区，人员也区分为清洁区和污染区， 通过更衣来防止交叉污染，抗肿瘤剂C使用过的设备必须进行在位清洁后才 能离开工艺间。 所有的墙、地面、天花板必须是硬质耐清洗的材料。 物流在走廊的移动必须采用电子确认方式进行控制，应当通过条码识别器 （bar code readers）控制在一分钟内不得有两种产品同时移动。 制药业 工艺和生产设备描述工艺和生产设备描述 操作步骤和设备应当包括： 来料API的取样必须在一个隔离器中进行，密封后交QA实验室； RTP口。 在隔离器中称量一个批次的API，并转入带有蝴蝶阀的密闭桶 中。 高剪切和湿法颗粒进入流化床干燥，可以通过手工方式收率来 提高收率，物料转移必须通过隔离器来进行。 通过隔离器将流化床的物料放出，流化床干燥在密闭系统中进 行，通过真空方式放料，最后装入密闭带蝴蝶阀的桶中。 桶内混合或进行V型混合。 加润滑剂通过桶内混合或采用V型混合。 V型混合机放料进入带蝴蝶阀的桶中或将混合桶直接使用，需 要采用PAT技术测试混合均匀性。 压片后的产品放入带有蝴蝶阀的桶内。 产品B和C需要包衣；A产品不需要包衣，数据显示没有暴露风 险。 产品进行瓶装或铝塑板装。 制药业 人流人流 工艺区的人员刷卡后才能进入，人员穿衣或脱衣过程经过 严格的培训，清洗设备的人员必须在指定的区域进行清洁。 见图14.4. 制药业 产品流产品流 产品传入工艺房间并留在房间内，见图14.5，工艺操作人员接 受传入的物料后立即关闭与走廊的门，一旦工序操作完成，即将 物料和设备放到门边，且在门边设置了胶粘垫。 所有盛装抗肿瘤剂C的容器均密闭后进行转移。 制药业 HVAC 图14.6显示了房间的压差和气流走向，压力差是从走廊到操作 区，最后到后墙，空气由HEPA过滤后提供，排风也经过HEPA， 以保护风管和技术夹层中的设备，工艺房间的虚线表示悬挂有聚 乙烯风帘，MAL（物流匣）和PAL（人流匣）是一个密闭房间， 可以保证房间洁净，同时也能提供房间之间的隔离，整个系统为 单向流方式，没有循环颗粒污染。 制药业 标准操作规程（标准操作规程（SOP） FMEA分析结果显示必须有SOP来控制，这将提供单独的 审核文件系统（部分案例没有文件系统），主要规程包括： 人流、物流进入工艺区控制程序 清洁和存放程序 以健康为基础的清洁策略 物料处理程序 更衣程序 HVAC效率监测和过滤器更换程序 密闭操作程序 取样和分料策略 抗肿瘤剂C处理和存放 防倾倒策略 制药业 风险评估风险评估 风险评估流程将产生一个控制对产品和操作者的风险的 标准，风险评估包括支持危害确定、量效关系的效能评估 和严重性、暴露量评估、风险鉴别的数据，最后适当的控 制风险策略将依赖于定性和定量数据，风险控制策略与风 险级别紧密相关。 风险识别风险识别 从获得的API的数据能够确定产品可能的不良反应，每 个化合物在量效曲线的最低点会有一个首次不良反应， ADE值是比曲线最低点还低且不产生效益的安全点，ADE 值用来推导产品接触表面的清洗残留值。 制药业 确定抗肿瘤剂确定抗肿瘤剂C的的ADE值值 抗肿瘤剂C为烷基化药物，主要用于治疗骨髓增生、淋巴 细胞紊乱和恶性肿瘤，机制为通过干扰DNA复制和RNA转 录，从而破坏核酸功能达到治疗目标，治疗各类癌症成人推 荐用量范围为15mg/kg/天或1015mg/kg，静脉注射，每 7-10天一次。 抗肿瘤剂C口服有中等毒性，在动物身上剂量达2.5mg/kg 时有不良反应发生，显示能够破坏雄性大鼠精子的DNA，且 经过几次使用后将增加大鼠和小鼠恶性肿瘤的发生率，在作 为肿瘤患者治疗时也发现该化合物为一个人类致癌物质。 抗肿瘤剂C治疗终点为癌症，由于他是直接基因毒物质， ADE值对动物和人类数据显示可能致癌，通过这些数据显示， 1mg/天的ADE值会有10-5癌症风险。这个水平的暴露量将对 有机体没有任何不良反应。 制药业 风险分析风险分析 通过收集生产厂房数据可以获得每个API的残留水平， 主要残留区域为设备内表面和外表面、生产区暴露面和 相邻非生产区域，比较这些残留值和ADE，就能确定这 些化合物对患者和工人的风险。 风险分级技术和暴露量评估风险分级技术和暴露量评估 定量暴露量评估可以提供初步暴露量和定量暴露量的 确定。 风险减少途径风险减少途径 风险减少途径按下列路线进行： 制药业 混淆混淆 进入工艺间的所有设备和物料必须经过条码识别（Bar code reading control） 干净设备和使用过的设备按房间分开 干净设备和脏设备应当有明确标识 接触表面产品残留接触表面产品残留 基于健康的限度来确定清洗步骤的清洗效果。 目视。 通过科学的评估显示常规的监测能够确保清洗效果达到安 全剂量，清洗效率对照表见图14.7。 非产品直接接触表面残留依据使用情况和产品变换情况来 决定，也可以通过清洗测试来确定。 混合器专用。 制药业 机械转移机械转移 关键转移采用密闭方式。 所有仪器设备和材料离开工艺操作间前必须被擦拭干净或 被打包。 进门处采用粘垫。 制药业 气流转移气流转移 工艺间的操作通过气匣与走廊分离，同时采用互锁和房间缓冲减 少交叉污染。 走廊处于正压，当门打开时走廊的气流能够进入工艺房间。 排气口加装有效的HEPA过滤器（两级过滤效率为99.997）， 同时通过压差显示和报警装置来确保效果，当然过滤器必须接受 常规挑战。 产品之间的交叉污染，可能发生于： 操作失控 气匣到房间的气流过低 走廊到气匣的气流过低 公用走廊 气匣到走廊气流过低 气匣与工艺间密封不严 进入另外房间 进入其他工序 常规擦拭取样可以测定非产品接触表面的清洗效果。 更衣规程和进入限制能够确保未经授权的操作者和物料进 入其他产品区。 制药业 清洗回顾清洗回顾 清洗程序描述：清洗程序描述： 工厂的清洗程序由清洗操作规程开发和清洗流程风险 评估组成，清洗活动包括： 清洗流程开发：清洗流程开发： 清洁度评估 清洁剂选择 清洗流程设计 每个清洗步骤的风险评估（采用FMEAs） 根据FMEAs的评估结果优化清洗流程 清洗风险评估清洗风险评估 收集每个清洗步骤的棉签擦拭结果 通过擦拭数据对工序能力进行评估 整个清洗流程的FMEAs评估来确定高风险的清洗步骤 改进或优化高风险清洗步骤以便于减小风险 制药业 清洗流程回顾清洗流程回顾：通过产品的清洁度评估能够确定易于清 洗的产品，清洁度级别从2到4（4为最难清洗产品），现 有的清洗剂主要用于易于清洗的产品，也可以确定易于 清洗产品的清洗流程。 风险评估 新产品的回顾 风险评估 新产品的回顾：新的抗肿瘤剂通过清洗流程的评估确定 其与现有产品的相容性，同时他的ADE值用来评估擦拭 效果。 清洗的FMEA分析显示，V混合器中由于产品的表面接 触和明显残留将导致明显的