5、过滤工艺验证_顿昕

,Filtration process review 过滤工艺审核,顿 昕 密理博公司市场部验证经理 Bill_dun,Areas reviewed in process review 涉及内容,Operator training过滤操作者培训 Filtration equipment assembly and use 过滤设备的管理 Documentation文件建立与管理 Control of filter devices 过滤器管理 Process control and environmental Monitoring过滤过程控制与环境监控（包括人员和物料） Sterilization of filters 过滤芯及过滤装置的灭菌 Water systems filtration水纯化及其中过滤系统管理 Validation of filters过滤器验证,Agenda提纲,Risk assessment in Filtration Process 过滤工艺中的风险分析 Filter application and Qualification 过滤器的应用与确认 Filter Integrity testing 过滤器完整性测试 Filtration process Validation 过滤工艺验证 Filtration process review 过滤工艺审核,药害事件与灭菌安全性,灭菌工艺选择的决策树,产品是否可以121湿热灭菌15分钟,产品是否可以湿热灭菌F08分钟，达到SAL106,产品处方是否可以通过微生物滞留过滤器过滤,（四）使用无菌组分配制和灌封,（一）使用高压灭菌锅12115分钟,（三）无菌过滤和无菌加工结合使用,否,是,否,是,否,是,（二）使用湿热灭菌F08分钟,不同灭菌工艺的无菌保证能力,除菌过滤的风险,过滤前料液的生物负荷 过滤器的选择风险与验证困难 过滤工艺的操作与控制 过滤系统的设计与灭菌验证,Process design 过滤设计,Filter Sterilisation 过滤器的灭菌,Tester IQ OQ检测仪的安装运行确认,Bioburden Sterility 生物负荷的降低,Bacteria retention细菌截留,Physical characteristic 物理性质,Adsorption 吸附性,Product specific 产品完整性测试,标准及 方法,Filter integrity Test过滤器的完整性检测,Compatibility 兼容性,Filter integrity test operator certification 滤器操作者资格证书,灭菌过程设计,标准操作程序的培训,Steritest school 无菌培训,取样设备 IQ OQ,微生物方法验证,air,surfaces,fluids,灭菌过程设计,标准操作程序的制定,灭菌验证,Filterability studies 过滤线的设计,Engineering 施工,生物负荷的确认 预过滤,Extractables 析出物,Training Education培训,Filter performance过滤器性能,Agenda,Risk analysis in Filtration Process 过滤工艺中的风险分析 Filter application and Qualification 过滤器的应用与确认 Filter Integrity testing 过滤器完整性测试 Filtration process Validation 过滤工艺验证 Filtration process review,除菌过滤 在无菌药品生产中的应用,11,消毒剂,灭菌设备,干热 灭菌,水预 处理,纯蒸汽 发生器,高风险操作区域 混合 灌装 其他,VHP,EO 发生器,压缩空气,无菌检测,清洗 设备,蒸汽 灭菌,最终 灭菌,冻干机,认识我们使用的过滤器,认识我们使用的过滤器,认识我们使用的过滤器,dun,dun,过滤器确认,根据过滤对象 根据亲水或疏水 根据过滤阶段 根据孔径 根据材质 选择过滤器形式 选择过滤面积,1 根据过滤对象 objective of filtration,反 渗 透,超 滤,微 滤,粒 子 过 滤,常见,dun,2 根据亲水或疏水 Hydrophilic and Hydrophobic,材 质 纤维素材料(NC) 尼龙(Nylon) 亲水聚偏二氟乙烯(PVDF) 聚谜砜（PES) 聚丙烯（PP) 应 用 水, 缓冲液，培养基，药液,选择过滤方式,2 根据亲水或疏水 Hydrophilic and Hydrophobic,3 根据过滤阶段 Filtration stage,培养基预过滤及除菌过滤,澄清过滤,除菌过滤,预过滤,大/小容量注射剂 LVP and SVP,预过滤 : Milligard (CWSS) 最终过滤 : 最终过滤 Durapore HL (0.45 m) 或(0.22 m),预过滤,除菌过滤,API原料药,气 体 除 菌,澄 清 过 滤,预 过 滤,有机溶剂萃取,发 酵,除 热 源,结 晶,切向流浓缩,种子培养,除 菌 过 滤,预 过 滤,预 过 滤,混 和,层 析/活性碳/溶剂沉淀,孔径逐渐减小的过滤系列 在过滤系列开始是最大的过滤容量 在过滤系列终端是最大的过滤截留率,澄 清,预 滤,除 菌,根据过滤阶段 Filtration stage,dun,可能有纤维脱落 截留率小于95% 厚度(3-30毫米),通常有吸附 较大的承污能力 例如-玻璃纤维,线绕式,压板式 压力承载范围,根据过滤阶段 Filtration stage: clarification,可以给出公称空径，均匀 较薄(小于1毫米),较小吸附 给出颗粒减少的比例(95-99.9%) 例如-纤维素酯涂纤维或聚酯片 多空聚合物铸造而成，可以控制孔径，均匀的多，可以预测截留情况,根据过滤阶段 Filtration stage: prefiltration,坚强，硬不易碎，更薄 曲折的通道 65%-75%开孔率 大小排除颗粒截流与流速和压力无关 无菌过滤器必须具有大于99.99999%截流,0.22um的意义,根据过滤阶段 Filtration stage: Sterilizing filtration,除菌过滤举例：PVDF过滤膜,1 单层：极低吸附 2 高开孔滤：高流速 3 耐受多次蒸汽灭菌 4 单独包装,双层膜的问题,制造工艺,生产环境 (Class 100.000十万级环境) (Class 10.000) 最终装配,检测及包装 完整性检测 100%完整性检测 生产技术与控制 全自动 无缝结合 温差实验及细菌挑战,Durapore Manufacturing Quality Control Release Tests,dun,过滤器的质量保证,4 根据孔径,澄清过滤深层过滤”膜” 0.1um,0.3um,0.5um,1.0um,3.0um,10um,25um,50um,100um, 预过滤表面过滤”膜” 0.2um,0.2+0.5um, 0.5+1.2um, 除菌过滤绝对过滤膜 0.1um,0.22um,0.45um,dun,5 根据过滤膜材质,亲水膜材质： 纤维素材料(NC) 尼龙(Nylon) 亲水聚偏二氟乙烯(PVDF) 聚谜砜（PES) 聚丙烯（PP) 疏水膜材质： 聚丙烯（PP) 疏水聚偏二氟乙烯(PVDF) 聚四氟乙烯（PTFE),dun,6 根据滤器结构,收集10分钟内，特定压力下过滤数据 Cumulative volume (V) 累积体积 Time (t) 时间,7 根据过滤面积,过滤器确认,根据过滤对象 根据亲水或疏水 根据过滤阶段 根据孔径 根据材质 根据过滤器形式 根据过滤面积,Agenda,Risk analysis in Filtration Process 过滤工艺中的风险分析 Filter application and Qualification 过滤器的应用与确认 Filter Integrity testing 过滤器完整性测试 Filtration process Validation 过滤工艺验证 Filtration process review,Integrity Testing Theory 完整性测试理论,讲座目录,为什么要对除菌滤器进行完整性测试？ 完整性测试的方法有哪些？ 为什么可以用起泡点的方法代替细菌挑战试验？ 什么时候进行完整性检测？ 起泡点测试原理是什么？ 扩散流测试原理是什么？ 自动完整性测试仪,为什么要进行完整性测试?,除菌工艺需要： 滤器性能 过滤线的设计与滤器灭菌 完整性测试标准的确定 法规要求及贸易需要 出口认证（FDA，COS, EDMF) SDA检查,法规中认可的两类完整性测试方法,什么可以用起泡点来代替挑战试验？,破坏性和非破坏性测试 两者必须建立关联,应该在什么时候做完整性测试?,灭菌前？ 灭菌后，过滤前使用前？ 过滤后？,什么时候检测完整性？,FDA对无菌过滤工艺的指南 “Normally, integrity testing of the filter is performed prior to processing, after the filter apparatus has already been assembled and sterilized.” 正常情况下, 滤器应在过滤前，即组装好后，且灭菌后执行完整性检测. “It is important that the integrity testing be conducted after filtration to detect any filter leaks or perforations that might have occurred during the filtration.”非常重要的是:在过滤后对滤器进行完整性检测,从而查看滤器是否泄漏和膜已破损.,什么时候检测完整性？(续),PDA Technical Report n 26 PDA技术报告26号 “. It generally is regarded as a cGMP requirement that filters or filter systems routinely be integrity tested both prior to and after use.“ 一般认为过滤前后的常规性完整性检测是现行GMP的要求. EU GMP “The integrity of the sterilised filter should be verified before use and should be confirmed immediately after use by an appropriate method such as bubble point, diffusive flow or pressure hold test.”对于已灭菌的滤器的完整性检测应该在使用前和使用后立即执行,例如泡点,扩散流及压力保持试验.,应该在什么时候做完整性测试?,起泡点是气体从湿润的最大膜孔快速流出的压力 起泡点显示过滤结构内保持液体的力的大小 最传统的非破坏性测试,起泡点测试原理,压力,P2,空气,Water,d,起泡点等式,起泡点可表达为: 4 . k . . cos BP = - d 这里 k =形状校正因子 = 表面张力 = 接触角 d = 孔径,起泡点合格标准,不同孔径标准不同 CVVL PVDF 0.1um 23摄氏度 水 =70psi 不同材质标准不同 CCGL 带正电荷PVDF 0.22um 23摄氏度 水 =39psi 不同润湿液体不同 CVGL PVDF 0.22um 23摄氏度 水 =50psi 70/30 IPA=18.5 psi,测试起泡点的方法,冲洗,加压,增加压力直到连续起泡在下游出现,扩散流检测原理,施 加 压 力,扩散流测试方法,上 游 压 力,压缩空气,HydroCorr Test Resistance to water intrusion水浸入法测试,0,2.6,bar,0,10,20,Time (min.),Install dry cartridge装上干的滤芯,Fill upstream w/ water在上游充满水,apply pressure and hold加压并保持,Measure pressure Decay测量压力衰减,Pressure causes pleats to compact - resulting in apparent water flow 压力导致折叠式滤膜进一步压缩现象是有一定的水流,完整性测试失败处理措施,Agenda,Risk analysis in Filtration Process 过滤工艺中的风险分析 Filter application and Qualification 过滤器的应用与确认 Filter Integrity testing 过滤器完整性测试 Filtration process Validation 过滤工艺验证 Filtration process review,过滤验证总结,法规部门的要求 过滤器验证流程 为什么使用者要对过滤器进行验证？ 过滤器验证包括那些项目？ 再验证周期及条件,US GMP 21 CFR Parts 210 & 211 美国GMP Appropriate written proceduresshall be established and followed. Such procedures shall include validation of any sterilization process 必须建立和跟进相应的证明性文件.,，这些文件中包括所有的除菌工艺的验证文件 EU GMP Annex 1 Sterile Medicinal Products 欧盟GMP 无菌药品附录 All sterilization processes should be validated 所有除菌工艺必须进行验证,Filter Validation is Required Worldwide by GMP 世界各国法规要求进行过滤器验证,Filter Validation is Required Worldwide by GMP 世界各国法规要求进行过滤器验证（续）,Australian TGA GMP 澳大利亚 TGA GMP Filtration processes used as the sterilizing step for products should be validated 出于除菌目的过滤工艺应该验证 Health Canada GMP 加拿大GMP Documented evidence is available establishing validation and validity of each sterilization process 每步除菌工艺必须要有验证其有效性的证明性文件,Filter Validation in Regulatory and Industry Guidelines 法规及行业指南对过滤验证的要求,FDA Aseptic Processing Guidelines (1987 & 2004, ) FDA无菌工艺指南 Correlate filter performance with filter integrity testing Include microbiological challenges to simulate worst case production conditions 与过滤器完整性相关的性能测试应包括：模拟生产条件，在最苛刻生产环境下进行微生物挑战试验。 PDA Technical Report 26 (1998, ) “Early, careful screening of potential filter types and configuration can result in fewer technical and regulatory problems, fewer delays, more efficient product processing, and greater sterility assurance” 更早地，更细致地选用过滤器的规格和类型可减少技术和法规方面的问题，避免延误，更有效的生产，更好的无菌保障,Filter Validation in Regulatory and Industry Guidelines 法规及行业指南对过滤验证的要求（续）,ISO/DIS 13408-2 Aseptic Processing (2003, www.iso.ch) ISO/DIS 无菌工艺 Filter Pre-selection shall take into account chemical and physical characteristics of the filter, as established by the filter manufacturer. Bacterial retention performance of filters shall be validated in a fluid-specific manner or for fluid groups under worst case conditions in production. 选择过滤器前向生产商确认，仔细考虑过滤器的物理，化学性能。 细菌截留性能验证： ）需要在生产过程中可能遇到的最差的条件下进行， ）使用产品或模拟液进行验证。,Other Sources of Guidance 其它相关指南,FDA 483 and warning letters FDA 483 FOI Show regulatory trend法规发展方向 Site Lack of Validation for缺陷常发生在： Filter Compatibility with product过滤器与产品间的兼容性 Filter Extractables过滤器的析出物 Actual Filtration Process Conditions used实际过滤操作条件 Filter Integrity Testing Methods/Fluids过滤器完整性测试方法测试流体 Equivalency of alternate filters过滤器的一致性,过滤器验证流程,Protocol 方案,VMP验证总体计划,Access Questionnaire调查表,Report 报告,Validation Master file 验证总文件,除菌过滤器验证流程,定义工艺条件及流程,确定操作条件,指定验证方案,完整性检测方法,析出物，兼容性， 吸附,微生物挑战 试验，毒性,压力，流速， 温度,验证指南,产品使用说明,最差条件,Validation Guide,验证指南,过滤器验证项目,Biological生物性能 Microbial Retention微生物截留 Customized to客户定制 Flow Rate流速 Throughput产量 Process temperature操作温度 Pressure压力 System Size系统尺寸大小,Physical物理性能 Integrity完整性 Product/water BP ratio产品水起泡点 Diffusion ratio扩散流 Binding吸附,Chemical化学性能 Compatibility Extractables 兼容性析出物,Compatibility Testing 兼容性测试,化学兼容性验证,A-Durapore CVGL滤柱 B-硅胶O形圈 C-不锈钢过滤器外壳,化学兼容性,Filter/Product Compatibility Testing 过滤器与产品兼容性测试,Is the filter membrane compatible with the drug product?滤膜与产品兼容吗？ Static soak in actual drug product for process time 将滤膜浸泡在料液中。浸泡时间不短于生产时间 Inspect for visible changes 察看有无可见的变化 Evaluate for physical change in 检测物理性能的变化： Water Flow Rate水流速 Membrane Weight滤膜重量 Product Bubble Point产品起泡点,Extractables Evaluation,析出物评估,Filter Extractables Evaluation 过滤器析出物评估,Filter Extractables evaluation is mentioned in both PDA Technical Reports 15 and 26.在注射剂管理委员会的15及26号报告中描述了过滤器析出物评估方法。 Knowledge of Extractables level is important in relation to:了解析出物水平有利于： Filter flush volume determination决定过滤器预先冲洗体积 Small volume applications-where dilution of extractables is minimal决定过滤器能否用于小体积过滤（无法冲淡和稀释析出物） Direct filling-where extractables levels are highest in first vials filled直接灌装（这时第一瓶的析出物含量最高）,Filter Extractables Evaluation 过滤器析出物评估（续）,2 methods to consider:考虑使用两种方法： Determination of Extractables in Actual Drug 在实际药物中的析出物 Use Model Solvent Stream Approach用溶剂来模拟，检测析出物,析出物检测,滤器析出物验证: NVR, TOC, HPLC, FTIR,Water control,Drug product,Water extract,Integrity testing,完整性测试,产品起泡点测试,原理及必要性: 方法: 成功标准CV5% 案例:,Binding Studies,吸附研究,Why Binding Studies? 为什么对吸附进行研究,A filter should neither add nor remove any ingredients from a fluid.一个滤器既不应该对流体添加成分，也不应减少流体中的成分。 Durapore is a low-binding membrane. Druapore是低吸附膜。 However, preservatives and proteins still may bind in small quantities.然而，防腐剂和蛋白仍会有少部分损失,Why Binding Studies? 为什么对吸附进行研究（续）,When the concentration of an ingredient is critical, it is important to understand how filtration my affect concentration in the final product. 当流体中的成分浓度很关键时，了解滤器对产品的吸附程度就显得非常重要了。,Microbial Retention Testing,微生物截留试验,What is a Sterilizing-Grade Filter? 什么是除菌级过滤器？,Defined by ASTM F838-83 (1993) 给出定义 A filter which, when challenged with the bacterium Brevundimonas diminuta, at a minimum concentration of 107 cfu per cm2 of filter surface area, will produce a sterile effluent. 除菌级过滤器是指符合以下标准的过滤器：用每平方厘米107CFu的缺陷性假单胞菌进行挑战这一滤器，下游液体无菌。,Basic Schematic of a Filter Retention Test Direct Inoculation直接培养的细菌截留试验程序,Actual drug product inoculated with B. diminuta 在药品中加入缺陷性假单孢菌,Sterilizing-Grade Test Filter 除菌级过滤器 (47 mm Durapore 0.22 m disc),Microbial Assay Filter 集菌滤器 (47 mm MEC),Plate MEC 47 mm disc on TSA,Incubate 7 days, Inspect for Growth 培养7天，观察有无菌生长,Waste,再验证周期及条件,再验证周期及条件： 1 process parameters工艺参数： A pressure 压力 B flow rate流速 C temperature温度 D others其他 2 过滤器： A materials材质 B type型号 C filtration area面积,过滤验证总结,法规部门的要求 过滤器验证流程 为什么使用者要对过滤器进行验证？ 过滤器验证包括那些项目？ 再验证周期及条件,Process design 过滤设计,Filter Sterilisation 过滤器的灭菌,Tester IQ OQ检测仪的安装运行确认,Bioburden Sterility 生物负荷的降低,Bacteria retention细菌截留,Physical characteristic 物理性质,Adsorption 吸附性,Product specific 产品完整性测试,标准及 方法,Filter integrity Test过滤器的完整性检测,Compatibility 兼容性,Filter integrity test operator certification 滤器操作者资格证书,灭菌过程设计,标准操作程序的培训,Steritest school 无菌培训,微生物方法验证,air,surfaces,fluids,灭菌过程设计,标准操作程序的制定,灭菌验证,Filterability studies 过滤线的设计,Engineering 施工,生物负荷的确认 预过滤,Extractables 析出物,Training Education培训,Filter performance过滤器性能,Agenda,Risk analysis in Filtration Process 过滤工艺中的风险分析 Filter application and Qualification 过滤器的应用与确认 Filter Integrity testing 过滤器完整性测试 Filtration process Validation 过滤工艺验证 Filtration process review,Check list 检查清单,Operator training过滤操作者培训,Have operators been trained in filter use sterilization, integrity testing ?是否对过滤器的使用者进行了过滤器灭菌，完整性监测的培训？ Is this training documented ?这些培训有相关记录吗？ Is this training adequate for the functions required ?这些培训足够吗？ Examples of observations观察到的例子： Operator training is not documented对操作者的培训没有记录 Operators not formally trained in integrity test操作者不熟悉完整性的检测,Control of filter devices 过滤设备的管理,Is filter inspected on arrival ?过滤器到货后是否经过检查？ Is filter stored to prevent mix ups / contamination ?过滤器的储存是否有防止发生混淆的措施？ Is filter Certificate of Quality filed ; where ?过滤器是否有质量证书？放在哪里？ Are old / obsolete filters in use ?是否一些淘汰的废弃的过滤器仍在使用？ Examples of observations例子 Filters not inspected and therefore an incorrect filter is issued to manufacturing应为没有对过滤器进行检查造成过滤器被错误的发放到生产线 Very old / obsolete filters issued to manufacturing非常老旧的过滤器被发放到了生产线。,Documentation setup and management 文件建立与管理,Do procedures conform to GMP ?制定的规程是否符合GMP的要求？ Are procedures up to date and correct ? 指定的规程是最新的和正确的吗？ Are procedures followed ? 这些规程是否被遵照执行？ Are procedures / reports readily accessible ?这些规程或报告是否容易被拿到？ Examples of observations例子 Different versions of the same procedure 发现了同一文件的不同版本 Procedures never updated with new filters / integrity test criteria 规程中的过滤器型号和完整性测试标准没有被更新,Process control and Environmental monitoring工艺控制和环境监测,Are critical parameters monitored (differential pressures / temperatures / times) and controlled ? 关键的参数是否被监测？（压差/温度/时间)? Is critical equipment calibrated ?关键的设备是否被计量和校验？ Is integrity testing performed correctly ?完整性测试是否被正确的执行？ Are critical areas monitored adequately ?关键的地点是否有足够的检测？,Process control and Environmental monitoring工艺控制和环境监测（续）,Examples of observations例子 Filter specifications being exceeded过滤器的使用标准被超过 Incorrect / inadequate integrity test methods 完整性测试方法不正确和不充分 Lack of traceability for results 缺乏对结果的跟踪,Sterilization of filters 过滤器的灭菌,Are filters sterilized according to manufacturers recom