ERPR阳性判断标准变化对乳腺癌分子分型预后的影响.pdf

浙江大学 硕士学位论文 ER/PR阳性判断标准变化对乳腺癌分子分型预后的影响 姓名：戴罡 申请学位级别：硕士 专业：肿瘤学 指导教师：王林波 20120515 浙江大学硕士学位论文中文摘要 E 刚P R 阳性判断标准变化对乳腺癌分子分型预后的影响 浙江大学医学院肿瘤学 硕士研究生戴罡 导师王林波 中文摘要 目的：研究E 胛R 阳性判断标准变化是否对乳腺癌分子分型的预后产生影响，探 讨标准变化是否合理。 方法：回顾性地分析了1 9 9 9 年6 月至2 0 1 1 年9 月间浙江大学附属邵逸夫医院肿 瘤外科收住的1 1 1 7 例乳腺癌患者的临床病理资料，通过新的激素受体阳性判定标 准对这些患者的分子分型重新进行了判定，结合随访资料用K 印1 a n m e i e r 生存曲 线对现标准和原标准各分子分型进行生存分析。 结果：现标准下I 1 I n i n a l A 型、砌n a lB 型、H e r - 2 过表达型及三阴型乳腺癌患 者分别占总体的4 7 2 、3 5 5 、7 9 、9 5 ，而非原标准的4 6 O 、2 8 4 、1 1 6 、 1 4 O ，这一构成比的差异有显著的统计学意义( P = O 0 0 0 o 0 5 ) 。但由原标准下三阴型现标准h 腽i n a lA 型的患者其预后明显 差于原标准n 吼i n a lA 型的患者，这一差异有显著的统计学意义( P = O 0 0 6 O 0 5 ) 。 原标准下属于H e f - 2 过表达型而现标准下属于h 1 I I l i n a lB 型的这部分患者，其预后 明显优于现标准下仍属于H e r 2 过表达型的患者，这一差异有统计学意义( P = O 0 3 9 O 0 5 ) 。 结论：1 E I 泖R 阳性判断标准变化使得L u n l i n a l A 型和h 吼i I l a lB 型的构成比上升， 三阴型和H E R 2 过表达型的构成比下降，这一变化有统计学意义( P O 0 5 ) 。 2 E I ) R 阳性判断标准变化对于乳腺癌各分子分型的预后没有影响。3 对于原标准 下为H E R 2 过表达型而现标准下为h l I I l i n a lB 型的患者，现标准能更好地判断预 后。而对于原标准下为三阴型而现标准为L 1 】I n i n a lA 型的患者，E R P R 阳性判断标 准变化不利于我们判断预后。 关键词：乳腺癌；雌孕激素受体；分子分型；预后 I l I 浙江大学硕士学位论文 英文摘要 T h ei n n u e n c eo fE l U P R p o s i t i V es t a n d a r dc h a n g eo np r o g n o s i so f m o l e c u l a rs u b 够p ei nb r e a s tc a n c e L Z h e j i a n gU n i V e r s 时S c h o o lo fM e d i c i n eO n c o l o g y C a n d i d a t e ：D a iG a n g S u p e r V i s o r ：W a n gL i n g b o A b s t r a c t o b j e c t i v e ：T oe x p l o r cm ei n n u e n c eo fE R P Rp o s i t i V es t a n d a r dc h a l l g eo np r o 印o s i so f m o l e c u l a rs u b t y p ei I lb r e a S tc a l l c e r ，a 1 1 di l l v 船t i g a t ew h e t l l e rt 1 1 ec h 锄g ei s 陀髂0 n a b l e M e t h o d s ：F r o mJ u I l e1 9 9 9t o S 印t e m b e r2 0 1 1 ，1 1 1 7b r e a s tc 锄c e rp a t i e n t s 计l o r e c e i V e d 仃e a 臼= 1 1 e n ti nS i rR u nR l u lS h a wH o s p i t a lw e r er e t l ? o S p e c t i v e l y a 1 1 a l y z e d T h e m 0 1 e c u l a rs u b 咖e so ft 1 1 懿ep a t i 即临w e r ed e t e n n i n e db yt l l en e wE I Rp o s i t i v es t a l l d a r d K a p l a l l - M e i e r 锄r v i V a la 1 1 a l y s e sw e r eu s e dt 0i d e n t i 匆t 1 1 ep r o 印o s i sC h a I l g e so ft l l e m o l e c u l a r 鲫b t y p e s R e s u l t ：U n d e rm en e wE M R p o s i t i V es t a n d 莉，m ec o n s t i t u e n tr a ：t i oo fL 啪i n a lA t y p e ，L 啪i n a lBt y p e ，H 盯- 2o V e r e x p r e s s i o nt y p ea I l dn m e - n e g a t i v et y p ew e r e4 7 2 ， 3 5 5 ，7 9 a 1 1 d9 5 ，w 1 1 i c hw e r ed i 仃矗e n tw i mt 1 1 0 s eu I l d e rm e 耐百n a l s 劬d 矾( 4 6 ，2 8 4 ，11 6 趾d1 4 ) ，a I l dm e s ec h a n g e sw e r es 伽s t i c a l l ys i 鲥f i c a n t ( P = O 0 0 0 O 0 5 ) T h ep r o g n o s i so f l ep a t i e I l t sW h 0w e r eL 啪i n a lA t y p eU I l d e rn e ws t a I l i I a r db u tw e r e 鹏e 。n e g a t i V et y p eu n d e r 嘶西n a ls 伽d 莉i sw o r S em a l l 蛐a lA t y p ep a t i e n t s ，t h i s d i 能r e l l C ew a Ss t a t i s t i c a l l ys i 嘶f i c a n t ( P = O 0 0 6 O 0 5 ) T l l ep r o 印o s i so ft h ep a t i e n t s W h ow e r eh l m i n a lBt y p eu n d e rn e ws t a I l d a r db u tw e r eH e r - 2o V e r e x p r e s s i o n 咖e u n d e ro r i g i l l a ls t a n d a r di sm u c hb e t t e rt h a nH e r - 2o V e r e x p r e s s i o n 帅ep a t i e I l t s ，l e d i 仔研e n c ew a Ss t a t i s t i c a l l ys i g n i f i c a n t ( P = 0 0 3 9 O 0 5 ) C O n c l u s i o n ：1 E 壬Rp o s i t i V es t a l l d a r dc h a n g e sm a k et h ec o n s t i t u e n tr a t i oo fd i 虢r e n t m o l e c u l a rs u b t ) ，p ec h a I l g e d 2 E M Rp o s i t i V es t a n d a r dc h a l l g ed i dn o ti n n u e n c et 1 1 e p r 0 鲈o s i so f m 0 1 e c u l a rs u b 啪ei nb r e a S tc a n c 瓯3 E 舳Rp o s i t i V es t a I l d 莉c h a I l g ei s g o o df o ru st 0j u d g e l ep r o 龋o s i so fp a t i 吼t sw h ow e r eL 啪i n a lB 帅e u I l d e rn e w s t a n d a r db u tw e r eH * 2o v e r e x p r e s s i o nt y p eu I l d e ro r i 舀n a ls 切n d a r d ，b u ti sn o tg o o d f o ru St oj u d g em ep r o g n o s i so fp a t i e l l t sw h ow e r eh l I I l i n a lAt y p e1 1 n d e rn e ws t a n d 莉 b u tw e r et I l r e e - n e g a t i V et y p eu r l d e ro r i 百n a ls t a l l d a r d K e y w o r d s ：B r e a S tc a z l c e r ；E s 仃o g e l la I l dP r o g e s t e r o n er c c e p t o r ；m 0 1 e c u l a rs u b t ) ，p e ； p r o g n o s l s V 浙江大学硕士学位论文 致谢 致谢 时光飞逝，转眼间我已在浙江大学医学院学习了七年。期间有许多老师及 同学对我给予了无私的帮助。回首往事，心中充满感激之情。 首先，衷心感谢我的导师王林波老师，他高尚的医德、精湛的医技以及对 事业不懈的追求永远是我学习的榜样。除了临床实践中的教导外，特别感谢王 老师在科研工作上对我的指导，使我从一个对科研极度陌生逐渐对科研工作有 了一定的认识，这些指导对我今后的工作、生活都十分重要。 衷心感谢浙江大学医学院附属邵逸夫医院肿瘤外科赵文和主任、袁晓明主 任、陈文军副主任、谢树夺副主任、陈继达医师、胡文献医师、潘涛医师、沈 建国师兄、沈俊师兄、金丽丹师姐、秦川师姐、魏群师姐、许晨璞、张硕、石 武杰等同学以及全体医护人员在我临床学习过程中给予的关怀和帮助! 感谢学院老师、同学及所有给予我帮助的同学的关心和帮助! 给予我帮助的同学和老师还有许许多多，我无法一一感谢，但我会时刻铭 记并衷心祝福他们。 最后还要感谢我的父母和家人，你们的养育之思和亲情关怀，是我立足人 生、不断进取的根本依靠。 感谢评委会主席和各位评阅论文的老师、参加答辩的专家教授! 浙江大学硕士学位论文 引言 E 刚P R 阳性判断标准变化对乳腺癌分子分型预后的影响 浙江大学医学院肿瘤学 硕士研究生戴罡 导师王林波 引言 乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一。据世界卫生组织国际癌症研究中心 ( 认R C ) 公布的数据( G L O B O c A N2 0 0 8 ) 显示，2 0 0 8 年全世界约有1 3 8 万人被诊 断为乳腺癌，占所有女性新发癌症病例数的2 3 ，且为女性癌症死亡的主因，占 所有女性癌症死亡数的1 4 ( 约4 5 8 4 0 0 例) 1 1 1 。欧洲、美国等发达国家是乳腺癌 高发地区，但近年来发展中国家的乳腺癌发病率也逐年上升，据统计，全球约有 一半的乳腺癌病例数及6 0 的乳腺癌死亡数发生在发展中国家1 1 1 。我国虽然处在乳 腺癌低发地区，但近3 0 年来随着经济发展和生活习惯的改变，我国乳腺癌的发病 率呈逐年上升趋势，尤其在北京、上海、天津等大城市中，乳腺癌已跃居女性恶 性肿瘤发病率的首位2 3 ，4 l 。从发病年龄来看，我国乳腺癌的发病年龄高峰较西方发 达国家早1 0 年，约在4 0 一4 9 岁，且中晚期乳腺癌的比例相对较高，因此我国对乳 腺癌的研究日益重视。 随着对乳腺癌的深入研究，人们对乳腺癌有了全新的认识。乳腺癌是一组异 质性疾病，相同组织学类型和病理分期的患者如采取相同的治疗方案，患者对治疗 的反应和预后并不一致I5 1 。这种临床生物学行为的差别可能是由于肿瘤分子水平上 的差异所致。传统的病理形态学诊断已不能适应乳腺癌诊治的需要。1 9 9 9 年美国 国立癌症研究所( N C I ) 提出了肿瘤分子分型的概念。通过综合的分子分析技术为肿 浙江大学硕士学位论文引言 瘤分类提供更多的信息，从而使肿瘤分类的基础从形态学转向以分子特征为基础的 新的分类体系。之后对于肿瘤分子分型的研究在多种肿瘤中广泛开展，其中乳腺 癌分子分型的研究对于指导临床治疗和判断预后起到了重要作用。 乳腺癌分子分型的概念于2 0 0 0 年由P e r o u l 6 】等首先提出他们用含有8 1 0 2 个 基因的c D N A 芯片，对来自4 2 个病人的6 5 份乳腺肿瘤标本进行基因表达谱分析， 将乳腺癌分为四型，即E R + h 吼i n a l 1 i k e 型、H * 2 过表达型、b a S a l 1 i k e 型、 n o 肌a 1 1 i k e 型。2 0 0 1 年s o r l i e l 7 ，8 1 等对乳腺癌进行了和预后相关的分子分型，将E R + L 呦i n a l 1 i k e 型细分为A 型和B 型。这五个由P e r o u 和S o r l i e 确定的乳腺癌分子 亚型在其它研究者独立的数据体系、不同的人种( 包含亚洲人群1 9 1 ) 、炎性乳癌以及 原发肿瘤数年后出现的转移性癌中均得到了证实。 随着乳腺癌分子分型的广泛应用，乳腺癌的病理诊断应该是在传统病理学的 基础上，根据激素受体和H * 2 的表达水平对乳腺癌患者进行分型，再进一步给予 个体化治疗。激素受体状态成为判断预后的重要指标，更是决定是否给予患者内 分泌治疗的重要依据。然而在全世界范围内，E I 冲R 检测存在2 0 的不准确率1 1 0 I 。 基于这一状况，2 0 1 0 年美国临床肿瘤学会( A S C O ) 和美国病理医师学院( C A P ) 联合 制定并发布了乳腺癌雌激素受体和孕激素受体免疫组化检测指南，旨在提高免疫 组化检测E M R 的准确性，以利于有针对性地进行内分泌治疗。本指南认为免疫 组化分析( m c ) 是确定激素受体状态的最佳方法，并规定1 的细胞核染色阳 性即激素受体阳性，而非以往的以1 0 作为标准。这一判定标准的变化，使得 E R + n I I I l i I l a l 1 i 1 【e 型的病例数较前上升，而其对乳腺癌各种分子分型的预后是否 产生影响，目前国内外尚缺乏足够的数据。本文回顾性地分析了1 9 9 9 年6 月至2 0 1 1 年9 月间浙江大学附属邵逸夫医院肿瘤外科收住的1 1 1 7 例乳腺癌患者的临床病理 资料，通过新的激素受体阳性判定标准对这些患者的分子分型重新进行了判定， 结合随访资料分析激素受体阳性判断标准变化是否对乳腺癌分子分型的预后产生 了影响。 2 浙江大学硕士学位论文研究对象与方法 1 研究对象与方法 1 1 研究对象 回顾性分析1 9 9 9 年6 月至2 0 1 1 年9 月间浙江大学附属邵逸夫医院肿瘤外科收 住的乳腺癌患者1 1 1 7 例。所有患者都在我院接受了相应的手术、放疗、化疗、内 分泌治疗等综合治疗，且通过乳腺c O R E 针穿刺或手术取得了标本。上述标本均 进行常规石蜡病理切片及免疫组化分析。 1 2 分子分型判定标准 根据以下标准对1 1 1 7 例患者的分子分型重新进行判定： L u m i n a lA 型： E R 和( 或) P R 阳性( 1 ) ，H e r - 2 阴性，硒6 7 低表达( 1 4 ) h l I I l i n a lB 型： E R 和( 或) P R 阳性( 1 ) ，H e f - 2 阴性，6 7 高表达( 1 4 ) 或者E R 和( 或) P R 阳性( 1 ) ，H * 2 阳性，磁6 7 任意表达水平 H * 2 过表达型：E R 和P R 阴性，H 昏2 阳性，一6 7 任意表达水平 三阴型：E R 和P R 阴性，H e r 2 阴性 本研究中将E R 、P R 阳性定义为免疫组化l 的细胞核染色阳性，H * 2 过表 达定义为免疫组化“卅钟或F I S H 检测阳性。 1 3 病例随访 1 1 1 7 例乳腺癌患者，通过书信、电话和门诊随访，跟踪预后情况，了解手术 后病情是否稳定、有无复发转移或死亡。因随访数据中复发或转移时间尚不完备， 本研究中生存时间为总生存时间，指从手术日到患者死于乳腺癌的时间，未死亡 患者则记录至最后一次随访的时间。死于乳腺癌以外原因的患者记录为失访病例。 浙江大学硕士学位论文 研究对象与方法 1 4 数据处理 所有数据和图表全部用统计软件s P s sF O Rw I N D o w s1 9 O 进行分析统计。原 分子分型与现分子分型的构成比比较采用卡方检验，单因素生存分析采用 K 印1 a n M e i e r 法，各组生存过程的比较采用L o g R a n k 检验，以p O 0 5 为有统计学 意义。 4 浙江大学硕七学位论文 结果 2 结果 2 1 邵逸夫医院肿瘤外科l l l 7 例乳腺癌患者的临床病理信息特征 1 1 1 7 例乳腺癌患者中位发病年龄为4 9 0 岁，发病年龄小于5 0 岁的患者占 5 1 4 ，而大于等于5 0 岁的患者占4 7 8 。通过书信、电话和门诊等随访方式，随 访截止时间为2 0 1 2 年1 月。我们发现8 1 3 的患者仍存活，8 1 的患者已死亡， 而1 0 6 的患者失访，失访的部分患者已有乳腺癌复发或转移。 表2 11 1 1 7 例乳腺癌患者的临床病理信息特征 注：缺失表示数据库中缺少患者该临床病理资料。 浙江大学硕士学位论文结果 2 2 原标准及现标准分子分型各分子亚型的病例数及构成比变化 6 表2 2 新旧标准各分子亚型的病例数统计 注：因中数据库中c K 5 6 、C K l 4 、C K l 7 及E G F R 等病理资料的不健全， 本文无法将三阴型进一步分为B a S a l 1 i k e 型和N o m a l 1 i k e 型。 原标准备分子殛型的百分比 图2 1原标准各分子亚型占总体的百分比 型 A B 蠢 麓删 口口 浙江大学硕：L 学位论文 结果 现标准各分了亚塑的百分比 口L u 雨n a I A L u m i n a IB 口H e 卜2 过寰达型 一阴型 图2 2 现标准各分子亚型占总体的百分比 对原标准和现标准分子分型的构成比进行卡方检验，卡方值为2 6 5 4 9 ，P = 0 0 0 0 小 于0 0 5 ，认为两者之间有显著性差异。见表1 3 。 表2 3 新旧标准分子分型的构成比间的比较 浙江大学硕上学位论文 结果 2 3 E R P R 阳性判断标准变化对L u m i n a lA 型患者预后的影响 表2 4L u m i n a lA 型原分型组、现分型组及分型变化组的生存时间比较( 单位：月) 表2 5L u m i n a IA 型原分型、现分型及分型变化组的生存过程比较( L o g R a I l l ( 检验) 生存函数 分组 图2 3L u m i n a lA 型原分型组、现分型组及分型变化组的生存函数曲线 失失失毋噩母型型组墅型组分丹化分分化现蒙变晕原变 浙江大学硕士学位论文 结果 2 4E 刚P R 阳性判断标准变化对L u m i n a IB 型患者预后的影响 表2 6L u m i n a lB 型原分型组、现分型组及分型变化组的生存时间比较( 单位：月) 表2 7L u m i n a lB 型原分型、现分型及分型变化组的生存过程比较( L o gR a n k 检验) 生存函数 剧分墅 原分翟 变化组 现分塑一唧失 囔分墅删失 变化绢- 删失 图2 4L u m i n a lB 型原分型组、现分型组及分子分型变化组的生存函数曲线 浙江大学硕士学位论文 结果 2 5E I 冲R 阳性判断标准变化对H e r - 2 过表达型患者预后的影响 表2 8H e r 2 过表达型原分型组、现分型组及分型变化组的生存时间比较( 单位：月) 表2 9H e r 2 过表达型原分型、现分型及变化组的生存过程比较( L 0 9R a n l ( 检验) 分组 珊分星 啄舟型 变化缁 现务翟 隙分星一 变化组 图2 5H e r 2 过表达型原分型组、现分型组及分子分型变化组的生存函数曲线 2 6E 刚P R 阳性判断标准变化对三阴型患者预后的影响 表2 1 0 三阴型原分型组、现分型组及分子分型变化组的生存时间比较( 单位：月) 表2 1 1 三阴型原分型、现分型及分型变化组的生存过程比较( L o gR a n k 检验) 分组 瑚分墅 氟分塑 变化组 现分型- 删失 愿分型- 删失 变 匕组- 删失 随访时问( 月) 图2 6 三阴型原分型组、现分型组及分子分型变化组的生存函数曲线 浙江大学硕士学位论文 结果 2 7 现标准下各分子分型预后的比较 表2 1 2 现标准各分子分型的生存时间比较( 单位：月) 表2 1 3 现标准各分子分型的生存过程比较( L o gR a I l l ( 检验) 、 。L u m 怕I A 型 厂1L u 州n 8 IB 型 H e r - 2 过表达型 n 型 L u m IA 型删失 十L u 耐n a | B 型删失 p b r 2 过表达型一删失 + 2 阴型- 助失 图2 7 原分型、现分型及分型变化组的生存函数曲线 浙江大学硕士学位论文 。 讨论 3 讨论 乳腺癌是一组异质性疾病，相同组织学类型和病理分期的患者如采取相同的 治疗方案，患者对治疗的反应和预后并不一致。这种临床生物学行为的差别可能是 j 由于肿瘤分子水平上的差异所致。传统的病理形态学诊断已不能适应乳腺癌诊治 。 的需要。P e r o u 等于2 0 0 0 年首先提出了乳腺癌分子分型的概念，他们将乳腺癌分 为四型，即E R + h I I I l i n a l 1 i k e 型、H e r - 2 过表达型、b a S a l 一l i k e 型、n o r m a l 一l i k e 型。 ： ： 2 0 0 1 年s o r l i e 等进一步将E R + 恤i n a l 1 i k e 型细分为A 型和B 型。这五个由P 邱u 和S o r l i e 确定的乳腺癌分子亚型对于指导临床治疗和判断预后起到了重要作用。 2 0 1 0 年美国临床肿瘤学会( A S c O ) 和美国病理医师学院( c A P ) 联合制定并发布 了乳腺癌雌激素受体和孕激素受体免疫组化检测指南，规定1 的细胞核染色阳 性即激素受体阳性，而非以往的以1 0 作为标准。这一判定标准的变化，使得 E R + h m 曲面1 i k e 型的病例数较前上升，而其对乳腺癌各种分子分型的预后是否产 生影响，目前国内外尚缺乏足够的数据。本文回顾性地分析了1 9 9 9 年6 月至2 0 1 1 年 9 月间浙江大学附属邵逸夫医院肿瘤外科收住的1 1 1 7 例乳腺癌患者的临床病理资 料，通过新的激素受体阳性判定标准对这些患者的分子分型重新进行了判定，发 现现标准下Iu m i n a l A 型、h I l I l i n a lB 型、H * 2 过表达型及三阴型乳腺癌患者分别占 总体的4 7 2 、3 5 5 、7 9 、9 5 ，而非原标准的4 6 0 、2 8 4 、1 1 6 、1 4 O ， 这一构成比的差异有显著的统计学意义( P = O O O O O 0 5 ) 。之后本文分别在n 1 1 I l i n a l A 型、L u m i n a lB 型、H 昏2 过表达型及三阴型乳腺癌患者中比较了原标准、现标准 以及分子分型变化组患者的总生存率和总生存时间。 在L 1 m l i n a lA 型的患者中，我们发现分子分型变化组的患者其总生存时间 ( 6 9 8 4 9 6 0 5 6 ) 明显低于原标准( 1 4 8 7 6 7 2 7 5 0 ) 和现标准( 1 4 7 6 1 5 2 8 0 8 ) L l l m i n a lA 型的患者，这一差异有显著的统计学意义( P = O 0 0 6 O 0 5 ，P = 0 0 0 9 0 0 5 ) 。以上分子分型变化组患者在原标准下被判断为三阴型 浙江大学硕士学位论文 讨论 乳腺癌，其预后明显差于L l l m i n a lA 型乳腺癌，但由于分子分型变化组的样本量极 少( 1 1 - 1 3 ) ，其对现标准n l m i n a lA 型乳腺癌的预后无明显影响。但是如果继续增 加分子分型变化组的样本量，现标准和原标准h 珊i n a l A 型乳腺癌患者的总生存时 间可能会存在统计学差异。这里又存在一个问题，这部分由三阴型变为L 叩血1 a 1 A 型的患者其预后较差，归于h m l i n a l A 型这一预后较好的类型是否合理。此外因为 这部分患者E R 、P R 的表达水平较低( 1 9 ) ，其能否从内分泌治疗中获益，都 是值得商榷的问题。 对于n m m a lB 型的患者，原标准、现标准及分子分型变化组的总生存过程无 明显统计学差异( 三者两两比较P 均大于0 0 5 ，详见表1 7 ) ，但从总生存时间上 看，分子分型变化组的生存时间( 1 2 2 2 0 9 7 0 5 9 ) 小于原标准组( 1 4 2 6 1 7 4 8 8 8 ) 和现标准组( 1 4 2 7 2 2 4 6 3 3 ) ，原标准组和现标准组之间无显著差异。分子分型 变化组的患者( n = 7 9 ) 在原标准下部分来自H 铮2 过表达型( n = 4 2 ) ，部分来自三 阴型( n _ 3 7 ) ，来自三阴型的患者鼬6 7 高表达( 6 7 1 4 ) 。 本研究中发现分子分型变化组( 原标准下属于H 昏2 过表达型而现标准下属于 I ，u m j n a lB 型) 的患者，其预后明显优于现标准H e r 2 过表达型的患者，这一差异有 统计学意义( P = 0 0 3 9 0 0 5 ) 。从总生存率曲线上来看这部分患者在随访1 0 0 个月 之前有一个很长的平台期，意味着患者病情平稳，预后优于现标准组。而这部分 患者与原标准组、原标准组与现标准组之间进行比较，发现并无显著性差异( P 均 大于O 0 5 ) 。 三阴型乳腺癌指免疫组化检测E R 、P R 、H E R 2 均阴性。而根据文献报道，三 阴型乳腺癌中8 0 9 0 属于B a u s a l 1 i k e 型乳腺癌，而剩余部分属于N o m a l 1 i k e 型乳 腺癌。因数据库中C K 5 6 、C K l 4 、C K l 7 及E G F R 等病理资料的不健全，本文无 法将三阴型乳腺癌细分为B a s a l 1 i k e 型和N o m a l 1 墩e 型来进行研究，这是本研究 的一个遗憾。通过原标准和现标准的比较，我们发现原标准下部分三阴型乳腺癌 在现标准下变为IJ 珊j n a l A 型( n = 1 3 ) ，而部分变为I ，u m j n a lB 型( n _ 3 7 ) 。原标准、 现标准及分子分型变化组的总生存过程无明显统计学差异( 三者两两比较P 均大 于O 0 5 ，详见表1 1 1 ) 。 1 4 浙江大学硕士学位论文 讨论 在本研究中，不同分子分型组间的总生存时间进行比较，发现h l n l i n a lA 型乳 腺癌的预后较其他三型好，其余依次为n l z l l i n a lB 型、三阴型和H E R 一2 过表达型。 而激素受体阳性判定标准的变化，使得L 哪i n a l A 型和n 吼i n a lB 型的构成比上升， 三阴型和H E R 2 过表达型的构成比下降。虽然各种分子分型原标准组和现标准组 之间的预后无显著性差异，但我们也注意到按照现标准增加的L l I n l i n a l A 型患者和 减少的H E R 2 过表达型患者其预后与现标准组之间有显著性差异。而随着样本量 的扩大，特别是分子分型变化组病例数的增加，原标准组和现标准组患者的预后 是否会有显著性差异就是一个值得商榷的问题。 总之，本研究中激素受体阳性判定标准的变化对乳腺癌分子分型的预后没有 影响，现标准对于部分患者，如原标准为H E R 2 过表达型而现标准为n 吼i n a lB 型的患者，能更好地判定预后，但对于部分患者，如原标准下为三阴型而现标准 为L l 】m i n a l A 型的患者，标准改变后能否从内分泌治疗中获益尚不可知，标准改变 是否合理值得商榷。之后我们可以通过增加样本量，完善数据库资料，对这一问 题做更深入的研究。 浙江大学硕士学位论文结论 结论 1 E 凡P R 阳性判断标准变化使得L u m i n a lA 型和1 月1 m i n a lB 型的病例数上升，三 阴型和H E R 2 过表达型的病例数下降，这一构成比的变化有统计学意义( P O 0 5 ) 。 2 本研究中E M R 阳性判断标准变化对于乳腺癌各分子分型的预后没有影响。 3 对于原标准下为H E R 2 过表达型而现标准为h 眦i n a lB 型的患者，现标准能更好 地判断预后。而对于原标准下为三阴型而现标准为h l m i n a lA 型的患者，E R 伊R 阳 性判断标准变化不利于我们判断预后。 1 6 浙江大学硕士学位论文 参考文献 参考文献 1 A l m ：1 e d i nJ e m a l ，F r e d d i eB r a y ，e ta 1 G 1 0 b a lC a n c e rS t a t i s t i c s C AC A N C E RJC L I N 2 0 1 1 ；6 1 ：6 9 9 0 2 】李连弟，饶克勤中国市、县恶性肿瘤的发病与死亡北京：中国医药科技出版 社2 0 0 1 2 6 【3 Y _ u a nJ M ，M i m i iY u ，R o s e 砌( ，e ta 1 R i s kf a c t o r sf o rb r e a s tc a n c c ri I lC l l i n e s e w o m e I li nS h a r 培h a i C a l l c e rR e s ，1 9 8 8 ，4 8 ：1 9 4 9 - 19 5 3 4 陈可欣，何敏等天津市女性乳腺癌发病率死亡率和生存率分析中华肿瘤杂 志，2 0 0 2 ，2 4 ( 6 ) ：5 7 3 - 5 7 5 5 】G 0 1 锄r S e hA ，G l i e kJ H ，G e l 瞻R D ，e ta J M e e t i n g1 l i g l l l i 曲t s ：I n t e m a t i o n a l C o n s e n s u sP a l l e lo nt 1 1 eT r e a 廿n e l l to fP r i m a 巧B r e a S tC a l l c 既JN a t lC a n c e r1 1 1 s t ， 1 9 9 8 9 0 ：1 6 0 1 1 6 0 8 6 P e r o uC M ，Sr l i eT ，E i s 饥M B ，e ta 1 M 0 1 e c u l a rp o r t r a i t so fh 啪a 1 1b r e a S t 衄n o r s N a n 鹏2 0 0 0A u g17 ；4 0 6 ( 6 7 9 7 ) ：7 4 7 - 7 5 2 7 S o r l i eT ，P e r o uC M ，T i b s h i r a l l iRe ta 1 G e I l ee x p r e s s i o np a t t e m so fb r e a s t c a r c i n o m a u sd i s t i n g u i s ht u m o rS l l b c l a S s e sw i t l lc l i I l i c a l 卸1 i c a t i o n s P r o cN a 廿 A c a dS c iU S A 2 0 0 1S 印1 1 ；9 8 ( 1 9 ) ：1 0 8 6 9 - 1 0 8 7 4 8 】S o r l i eT ，T i b s l l i r a l l iR P a r k e rJ ，e ta 1 R 印e a t e do b s e a t i o no f b r e a s tt u m o rs u b t y p e S i ni n d e p e n d e n tg e n ee x p r e s s i o nd a t as e t s P r o cN a t lA c a dS c iU S A ，2 0 0 3 ，1O O ： 8 4 18 8 4 2 3 9 】Y uK L e eC H ，T 觚P H ，e ta 1 C o n s e r v a t i o no f b r c a S tc a I l c e rm o l e c u l a rs u b t ) ，p e sa 1 1 d n 觚s 嘶p t i o n a lp a l t e 娜o ft u m o rp r 0 伊e S s i o na c r o s sd i s t i n C te t l m i cp 叩u l a t i o n s J C 1 i n i c a lC a n c e rR e s e a r c h ，2 0 0 4 ，( 16 ) 10 ：5 5 0 8 10 】H a l 砌o n dM E ，H a y e sD F ，D o w s e rM ，e ta 1 A m e r i c a nS o c i e t yo fC l i l l i c a l O n c o l o g y C 0 1 l e g eo fA m 嘶c a l l ：P a t h o l o 百s t sg u a i d e I i n er e c o m m e l l d a t i o n sf o r 1 7 ” 浙江大学硕士学位论文 参考文献 i I l l m u l l o h i s t o c h 锄i c a lt e s t i n go fe s t r o g e l la I l dp r o g e s t e r o n er e c e p t o r Si nb r e a s t c a I l c 瓯JC l i nO n c 0 1 2 0 1 0 ，2 8 ( 1 6 ) ：2 7 8 4 2 7 9 5 【1 1 R o m o n dE H ，P 懈E A ，B r y a n tJ ，e ta 1 T t 吆啪a bp l u s 砌u V a n tc h 锄o t h 唧y 矗) r0 p e r a b l eH E R 一2 - p o s i t i V eb r e a S tc a l l c e r J NE n 醇JM e d ，2 0 0 5 ，3 5 3 ( 1 6 ) ：1 6 7 3 12 】J o e n s u uH ，e 1 1 0 k u m p uL 础t i n e l lPL ，B o n oP ，e ta 1 A d j u V a l l td o c e t a x e l0 r V i n o r e l b i n ew i t l l0 rw i n l o u tt r a s m z u m a bf o rb r e a s tc a n c e r 【J NE n 9 1JM e d ，2 0 0 6 ， 3 5 4 ( 8 ) ：8 0 9 13 】H a r b e c kN ：S t m g 百i n gw i ms u b t y p e s ：1 r 姐n gt ob d d g e 廿1 eg a pb e 帆e e l lm 0 1 e c u l a r b r e a S tc 觚c c rs u b t ) ，p e sa n dd i n i c a lm a n a g e m e I l t B r e a S tC a l l c e rR e sT r e a t 1 3 0 ：4 2 1 4 2 3 ，2 0 1 1 14 H a r v e yJ M ，C l a r kG M ，O s b o m eC Ke ta 1 E s 仃o g e l lr e c 印t o rs t a t l l sb y i I I u n u n o M s t o c h e I I l i s 旬哕i ss u p e r i o rt on l e1 i g a n d - b i n d i n ga S s a yf o rp r e d i “n g r e s p o n s e t 0 a d j u V a n t e n d o c r i n e t 1 1 e r a p y i nb r e a S tc a n c e r JC 1 i nO n c 0 1 1 7 ：1 4 7 4 - 1 4 8 1 1 9 9 9 15 7 r 锄o x i f ；。1 1f o re a l l yb r e a u s tc a l l c e r ：a no v e i e wo ft h er a n d o m l s e d i a l L a I l c e t ，19 9 8 ， 3 5 1 ( 9 1 1 4 ) ：1 4 5 1 1 4 6 7 16 V i I l c e n z oD eG i o 哂e ta 1 E s 仃o g e l l s ，e s 仃D g e nr e c 印t o r s 觚dm e l a l l o m a A n t i c a n c e r T h 既2 0 1 1 ，1 1 ( 5 ) ，7 3 弦7 4 7 17 】N 础aH 拍e c k ，e ta 1 L o s ti I ln a n s l a t i o n ? E s 仃o g e nR e c 印t o rS t a t u sa n dE n d o 嘶n e R e s p o I l s i V e n e s s i nB r e a S tC a l l c 既J o u m a lo f C l i n i c a l o n c o l o 影 2 0 1 1 3 8 9 6 1 9 ；：6 8 6 - 6 8 9 18 1 w 锄o t oT ，B o o s e rD ，V a l e r oVe ta 1 E s t n o g e I lr e c 印t o r ( E R ) I I l I Aa n d E R - r e l a t e dg e I l ee X p r e s s i o ni I lb r e a S tc a l l c e r st 量l a ta r e1 t o1O E R - p o s i t i v eb y i 1 I 咖o l l i s t o c h e m i s t I y JC 1 i nO n C 0 12 0 1 2 ，3 0 ：7 2 9 7 3 4 【19 S y m m a n sW EH a t z i sC ，S o t i n o uC ，e ta 1 G e I l o m i ci 1 1 d e Xo fs e n s i t i v i 够t o e n d o 硪n et h e r a p yf o r b r e a s tc a n c 既JC 1 i 1 1O n c o l ，2 0 1 02 8 ：4 1 11 4 1 1 9 2 0 h l t e m a t i o n a lB r e a s tC a l l c e rS t u d yG r o u p ( I B C S G ) ：E n d o c r i n er e s p o n s i v e n e s sa I l d 1 R 浙江大学硕士学位论文参考文献 t a i l o r i n ga d j u V a I l tm e r a p yf o rp o s 缸1 1 e 1 1 叩a u s a l1 ) r I l l p hn o d e - n e g a t i V eb r e a s tc a I l c e r ： Ar a I l d o m i z e dt r i a l JN a t lC a I l c e rI I l s t9 4 ：10 5 4 10 6 5 ，2 0 0 2 【21 K h o s