调节性T细胞介导免疫逃逸在肿瘤中的作用.pdf

解螺旋陪伴医生科研成长 1 调节性调节性 T T 细胞（细胞（TregTreg）介导的介导的免疫逃逸免疫逃逸在肿瘤中的作用在肿瘤中的作用 本综述由解螺旋学员 亢亢 负责修订（2018 年 10 月） 调节性 T 细胞（regulatory T cells, Treg）是一群具有免疫抑制功能的 T 细胞，主要 分为天然型 Treg（CD4+CD25+Treg）和诱导型 Treg（iTreg）两大类。调节性 T 细胞也可分 为 CD4+Treg 及 CD8+Treg 两大类。CD8+Treg 包括许多亚类：CD8+CD122+Treg, CD8+CD28- Treg,CD8+CD103+Treg,CD8+Foxp3+Treg 等 1。 Treg 在慢性免疫应答中可以限制自身免疫造成的组织损伤，但却也给肿瘤逃避机体的免 疫创造了条件。Treg 能够通过以下多种途径抑制机体免疫反应，促使肿瘤细胞发生免疫耐 受逃逸： （1）Treg 通过分泌多种抑制性细胞因子，如 TGF-、IL-10、IL-35 等，发挥免疫 抑制效应 2； （2）Treg 表面组成性表达 CD25（IL2R 链） ，能与效应 T 细胞竞争性结合并 大量消耗 IL-2，从而抑制效应细胞（如 CD4+和 CD8+T 淋巴细胞）的增殖 3； （3）Treg 表面 组成性表达 CTLA-4，能与树突细胞（DC）表面配体 CD80 和 CD86 相互作用，从而阻断它们 的共刺激功能和随后的 T 细胞活化和功能 4； （4） 在肿瘤微环境中 Treg 可以表达颗粒酶 B， 以颗粒酶 B/穿孔素依赖的方式使 NK、CTL 等细胞溶解，抑制机体抗肿瘤免疫 5。iTreg 细 胞由多种成分在外周诱导产生，主要以细胞因子依赖(IL-10 和 TGF-)发挥免疫负调节作 用。CD4+CD25+Treg 特异性表达转录因子 FOXP3，FOXP3 在 Treg 的分化发育及其介导的肿 瘤免疫逃逸中发挥关键作用，因而是鉴别肿瘤微环境中 Treg 的有效靶标 6。预防性 Foxp3 DNA /重组蛋白疫苗（Foxp3 疫苗）在无肿瘤条件下促进针对 Treg 的免疫性，通过靶向 Treg 和 MDSC 来促进针对肿瘤的免疫应答，这可以被用作潜在的免疫治疗方法 7。 【解螺旋 】FOXP3 基因突变可诱导 Treg 缺乏，导致人和小鼠出现严重的自身免疫 缺陷和过敏， FOXP3 对 Treg 表型的调控中起着重要作用。 Treg 中 FOXP3 受环氧合酶-2 （COX- 2）/前列腺素 E2（PGE2）信号传导的控制。TCR 与 CD28 之间的高亲和力相互作用可以形成 CD25+Treg 细胞前体。 多种信号和转录激活因子 5 （STAT5） 参与 Treg 细胞前体向 FOXP3+Treg 细胞进一步转变。T 细胞中去泛素化酶 POH1 的基因敲除有损 CD4+FOXP3+CD25+Treg 细胞的 成熟。Treg 祖细胞上的 GITR 表达增强细胞对 IL-2 的敏感性，进而支持 Treg 细胞前体转变 为 FOXP3+Treg 细胞 8。 在肿瘤患者中观察到程序性死亡-1 （PD-1） 和 CTL 相关抗原-4 （CTLA- 4）检查点受体的失调，这两种受体在 Tregs 中均上调，并参与 Treg 免疫抑制特征。PD-1 通 过调节蛋白酶天冬酰胺酰内肽酶（AEP）参与维持 Tregs 中 FOXP3 的稳定性。FOXP3 进而指 解螺旋陪伴医生科研成长 2 导 CTLA-4 的转录。T 细胞免疫球蛋白粘蛋白-3（Tim-3）是在 Tregs 表面上表达的免疫检查 点受体， Tim-3 是 Th1 免疫的负调节因子。 表达 Tim-3 的 Tregs 比表达 PD-1， CTLA-4 和 CD39 的 Treg 更有活性，具有更强的抑制免疫系统的能力和抗放射治疗功能 8。 8 越来越多的研究表明 Treg 介导的免疫监视逃逸在肿瘤的发生发展过程中发挥着重要 作用 9, 10。 Treg 已被发现在肿瘤患者外周血和肿瘤组织中过量增加， 包括乳腺癌11、 肠癌12、 胃癌 13、白血病14、黑色素瘤15、非小细胞肺癌16、卵巢癌17和肝癌18。大多数证据表明肿瘤 微环境中 Treg 高表达和预后不良有关。然而 Fridman 等研究发现，结直肠癌患者肿瘤组织 浸润高密度的 FOXP3+Treg 细胞提示患者的预后较好 19，这可能是和肿瘤类型、Treg 的分 布和定位有关。尽管如此，目前人们普遍认为活的 Treg 细胞抑制抗肿瘤免疫 20，因而它成 为了肿瘤免疫治疗的新方向。 【解螺旋 】如，有研究发现后萎缩性增生 （PAH）在 CD4 + Tregs 存在下直接进入前列腺癌的可能途径，并且表明即使在原发性肿瘤 建立之前，抗肿瘤免疫应答的转化也可能开始 21。抗 CTLA-4 单抗，在 II 期临床试验中能有 效延长 IV 期黑色素瘤患者的存活时间。能够阻断体外 CCL22-介导的 Treg 和 Th2 招募过程 的小分子趋化因子受体拮抗剂或单抗也已进入 I 期临床试验阶段 22。在肾细胞癌中，由新的 肽拮抗剂肽-R29 引发的 CXCR4 拮抗作用能有效地逆转 Teff 增殖的 Treg 抑制，这可能是肿 瘤免疫应答的可靠生物标志物 23。 肿瘤微环境中的 Tregs 与其他免疫抑制细胞（包括癌相关成纤维细胞，癌细胞，2 型巨 解螺旋陪伴医生科研成长 3 噬细胞和髓源抑制细胞）有广泛正交互作用，与免疫刺激细胞有负相互作用（包括细胞毒性 T 淋巴细胞（CTL）和自然杀伤细胞） 。解螺旋 8 Tregs 受多种信号刺激，后激活多种信号，包括转化生长因子-，mTORC1 等。Treg 细 胞从免疫抑制表型到免疫刺激促炎表型的重编程对于提高免疫疗法的功效至关重要。 这可以 通过选择性抑制 Tregs 中的受体来应用，包括 FOXP3，程序性死亡受体-1，T 细胞免疫球蛋 白粘蛋白-3 和 CTL 相关抗原-4 等。通过增加 CTL / Treg 的比例也可以靶向调节瘤内 Tregs 功能 8。 8 在 AML 急性粒细胞白血病中，肿瘤坏死因子 alpha 及 Treg 细胞表达增加，Th17 细胞分 解螺旋陪伴医生科研成长 4 泌 TNF-alpha，通过 TNFR2 受体活化 CD4+CD25+Treg 细胞，导致患者体内免疫抑制状态 24。 Treg 对缺血性脑卒中病人有保护作用，但是 Treg 治疗的同时，患者体内免疫抑制状态导致 伴发肿瘤风险加大，NRP1 成为癌症患者脑卒中治疗的靶点 25。 已经有许多文献证实在肿瘤组织中 Treg 表达增加，通过特异性抗体抑制 Treg 细胞表 面配体与受体结合可以有效抑制 Treg 细胞的激活与功能，但是这种方法具有一定缺陷，它 会导致患者体内 Treg 细胞广泛抑制进而到最后免疫抑制， 因此靶向抑制肿瘤组织内 Treg 细 胞的功能尤为重要，通过基因改造肿瘤内 Treg 细胞 EZH2，可以调节 Treg 细胞功能有效抑 制肿瘤生长 26。解螺旋 涉及阻断免疫检查点分子（例如 CTLA-4 和 PD-1）的癌症免疫疗法已经在几种类型的恶 性肿瘤中显示出显着的临床成功。然而，部分患者在治疗后疾病进展; 因此，探索免疫检查 点抑制剂的抗性机制并用其他方式改善其治疗结果非常重要。表达 FOXP3 的 CD4 +调节性 T （Treg）细胞对维持免疫稳态的 CD4 + T 细胞有免疫抑制作用。一些临床前和临床研究表明 Treg 细胞阻碍健康个体对癌症的免疫监视，阻止肿瘤患者发生有效的抗肿瘤免疫，促进肿 瘤进展。因此，靶向 Treg 细胞对改善癌症免疫疗法的治疗结果至关重要。了解 Treg 细胞在 癌症环境中的特征和作用可以使疾病特异性 Treg 靶向治疗更有效，并降低由 Treg 细胞抑 制介导的免疫相关不良反应的发生率 27。 最近一些研究为 Treg 的免疫抑制功能提供了新的机制。 Vizio 等发现 FoxP3+Treg 细胞 参与 Th17 启动的癌变过程 28。Treg 抑制宫颈癌肿瘤微环境中存在的肿瘤浸润 Th1 和 Th2 效 应分子 29。此外，FOXP3 +调节性 T 细胞包括不同亚群，其中 CXCR3+ Treg 细胞，已被证明 特异性地控制体内的 I 型 T 细胞反应。Redjimi 等发现 CXCR3+ Treg 细胞高度富集于人类卵 巢癌，特别是在实体肿瘤中，控制 I 型 T 细胞应答，导致免疫抑制 30。HIV 感染诱导 CD8 + CD28-CD127loCD39 + Treg 细胞的显着扩增，其频率与临床疾病和慢性免疫细胞活化的迹象 相关 31。综上，关于 Treg 细胞与肿瘤的关系以及作用机制还有待深入的研究，以此为肿瘤 的免疫治疗提供更多新的思路，为肿瘤的治疗带来新的突破。 参考文献参考文献 1. Ye LL, Wei XS, Zhang M, Niu YR, Zhou Q. The Significance of Tumor Necrosis Factor Receptor Type II in CD8(+) Regulatory T Cells and CD8(+) Effector T Cells. Frontiers in immunology 2018; 9: 583. 2. Kanamori M, Nakatsukasa H, Okada M, Lu Q, Yoshimura A. Induced Regulatory T Cells: Their Development, Stability, and Applications. Trends in immunology 2016. 3. Sakaguchi S, Miyara M, Costantino CM, Hafler DA. FOXP3+ regulatory T cells in the human immune 解螺旋陪伴医生科研成长 5 system. Nature reviews Immunology 2010; 10(7): 490-500. 4. Menetrier-Caux C, Curiel T, Faget J, Manuel M, Caux C, Zou W. Targeting regulatory T cells. Targeted oncology 2012; 7(1): 15-28. 5. Cao X, Cai SF, Fehniger TA, et al. Granzyme B and perforin are important for regulatory T cell- mediated suppression of tumor clearance. Immunity 2007; 27(4): 635-46. 6. Plitas G, Rudensky AY. Regulatory T Cells: Differentiation and Function. Cancer immunology research 2016; 4(9): 721-5. 7. Namdar A, Mirzaei R, Memarnejadian A, et al. Prophylactic DNA vaccine targeting Foxp3+ regulatory T cells depletes myeloid-derived suppressor cells and improves anti-melanoma immune responses in a murine model. Cancer immunology, immunotherapy : CII 2017. 8. Najafi M, Farhood B, Mortezaee K. Contribution of regulatory T cells to cancer: A review. Journal of cellular physiology 2018. 9. Park J, Kwon M, Shin EC. Immune checkpoint inhibitors for cancer treatment. Archives of pharmacal research 2016. 解螺旋 10. Camisaschi C, Vallacchi V, Vergani E, et al. Targeting Immune Regulatory Networks to Counteract Immune Suppression in Cancer. Vaccines 2016; 4(4). 11. Gobert M, Treilleux I, Bendriss-Vermare N, et al. Regulatory T cells recruited through CCL22/CCR4 are selectively activated in lymphoid infiltrates surrounding primary breast tumors and lead to an adverse clinical outcome. Cancer research 2009; 69(5): 2000-9. 12. Kryczek I, Liu R, Wang G, et al. FOXP3 defines regulatory T cells in human tumor and autoimmune disease. Cancer research 2009; 69(9): 3995-4000. 13. Ichihara F, Kono K, Takahashi A, Kawaida H, Sugai H, Fujii H. Increased populations of regulatory T cells in peripheral blood and tumor-infiltrating lymphocytes in patients with gastric and esophageal cancers. Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research 2003; 9(12): 4404-8. 14. Karube K, Ohshima K, Tsuchiya T, et al. Expression of FoxP3, a key molecule in CD4CD25 regulatory T cells, in adult T-cell leukaemia/lymphoma cells. British journal of haematology 2004; 126(1): 81-4. 15. Viguier M, Lemaitre F, Verola O, et al. Foxp3 expressing CD4+CD25(high) regulatory T cells are overrepresented in human metastatic melanoma lymph nodes and inhibit the function of infiltrating T cells. Journal of immunology 2004; 173(2): 1444-53. 16. Li L, Chao QG, Ping LZ, et al. The prevalence of FOXP3+ regulatory T-cells in peripheral blood of patients with NSCLC. Cancer biotherapy 24(3): 357-67. 17. Woo EY, Chu CS, Goletz TJ, et al. Regulatory CD4(+)CD25(+) T cells in tumors from patients with early-stage non-small cell lung cancer and late-stage ovarian cancer. Cancer research 2001; 61(12): 4766-72. 18. Yang J, Zhang JX, Wang H, Wang GL, Hu QG, Zheng QC. Hepatocellular carcinoma and macrophage interaction induced tumor immunosuppression via Treg requires TLR4 signaling. World journal of gastroenterology : WJG 2012; 18(23): 2938-47. 19. Fridman WH, Galon J, Pages F, Tartour E, Sautes-Fridman C, Kroemer G. Prognostic and predictive impact of intra- and peritumoral immune infiltrates. Cancer research 2011; 71(17): 5601-5. 20. Maj T, Wang W, Crespo J, et al. Oxidative stress controls regulatory T cell apoptosis and suppressor activity and PD-L1-blockade resistance in tumor. 2017. 21. Davidsson S, Andren O, Ohlson AL, et al. FOXP3+ regulatory T cells in normal prostate tissue, postatrophic hyperplasia, prostatic intraepithelial neoplasia, and tumor histological lesions in men with 解螺旋陪伴医生科研成长 6 and without prostate cancer. The Prostate 2017. 22. Yamamoto K, Utsunomiya A, Tobinai K, et al. Phase I study of KW-0761, a defucosylated humanized anti-CCR4 antibody, in relapsed patients with adult T-cell leukemia-lymphoma and peripheral T-cell lymphoma. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology 2010; 28(9): 1591-8. 23. Santagata S, Napolitano M, DAlterio C, et al. Targeting CXCR4 reverts the suppressive activity of T- regulatory cells in renal cancer. Oncotarget 2017; 8(44): 77110-20. 24. Wang M, Zhang C, Tian T, et al. Increased Regulatory T Cells in Peripheral Blood of Acute Myeloid Leukemia Patients Rely on Tumor Necrosis Factor (TNF)-alpha-TNF Receptor-2 Pathway. Frontiers in immunology 2018; 9: 1274. 25. Wang L, Zhou Y, Yin J, et al. Cancer Exacerbates Ischemic Brain Injury Via Nrp1 (Neuropilin 1)- Mediated Accumulation of Regulatory T Cells Within the Tumor. Stroke 2018; 49(11): 2733-42. 26. Wang D, Quiros J, Mahuron K, et al. Targeting EZH2 Reprograms Intratumoral Regulatory T Cells to Enhance Cancer Immunity. Cell reports 2018; 23(11): 3262-74. 27. Shitara K, Nishikawa H. Regulatory T cells: a potential target in cancer immunothera