除菌过滤系统验证方案及报告.doc

除菌过滤系统验证方案制定人审核人批准人日 期日 期日 期生效日期修订日期1概述：注射剂生产中常用的微孔滤膜过滤器有两种：圆盘形过滤器和圆筒形过滤器，我公司生产中使用的滤器为圆筒形微孔滤膜过滤器，圆筒形过滤器滤膜的材料为聚砜，孔径分别为0.22um和0.45um，0.45um滤膜用于去除微粒，0.22um用于去除细菌。本验证针对0.22um微孔滤膜过滤器进行除菌过滤系统去除微生物的能力确认，方案是在所有仪器经过校验，软硬件均符合GMP生产要求的基础上、在10000级HAVC系统环境下进行的。为了保证无菌，我厂采用多级串联的方式进行除菌过滤。无菌过滤器去除微生物的能力须用平均直径为0.3um的缺陷假单孢菌进行挑战性试验来证实。2范围：无菌灌装制剂车间配置岗位所用的除菌过滤系统。3目的：对该系统作前验证，来建立有科学依据，且有可靠质量保证的过滤除菌系统，以维持全套工艺流程的稳定性。4职责：验证小组：负责验证方案的审批，验证数据及结果的审核，验证报告的审批，发放检验证证书。质保部：负责起草验证方案，验证的协调工作，以保证按本验证方案规定项目顺利进行，建立设备档案。质检科：负责取样，检验并根据检验结果填写记录，出具验证报告，报验证委员会批准，检验用仪器、仪表校正。生产部：负责验证方案、验证报告的会审会签，配合动力设备部及指导针剂制剂车间完成有关验证工作。设动部：参加会签验证方案、验证报告，负责设备的安装调试及仪器、仪表的校正，并做好相应记录，起草设备的使用、维护保养操作规程车间：负责配制间洁工作，安装环境符合设计要求，起草设备清洁标准操作规程，配合好动力设备部实施好各项验证工作。5过程对本过滤系统工作的验证，主要包括以下两部分内容：滤膜气泡点试验，微生物挑战试验。5.1滤膜完整性验证5.1.1滤芯的“预湿润”为增加流通量，过滤芯子要用表成张力较低的液体“预湿润”。尽管湿润可能要增大压力强制进行，但为了安全，不使滤膜破损及保证充分湿润，滤芯还是应该预先浸湿。5.1.2试验装置试验图（见下页）压力表 阀门1 外壳 滤芯 压力表 排 污阀 阀门2 压缩空气5.1.3滤膜完整性试验步骤装上滤筒后关闭阀1，旋转取下压力表，将纯水慢慢倒入过滤器，当液体溢出时，将压力表装好，保证密封；开启压缩空气或氮气，开启阀1，阀2；缓慢加压到0.31kg/cm2，控制30s，观察滤器的气泡处。5.1.4压力保持实验及气泡点试验将微孔滤膜过滤器用纯水充分浸湿后，逐步加大气体的压力至发泡点临界压力的80%，将系统密闭，在十分钟内观察并记录压力的下降情况。继续升压，直至在过滤器下侧浸入水中的管中有稳定的气流发生。记录气泡第一次出现时压力的读数。在压力保持试验中，规定了压力下降的范围。如在规定时间里压力下降值超过标准，则说明滤膜孔径超标或在使用过程中损坏，或系统出现其他漏点需要采取适当措施。在压力保持试验结束后，继续升直至子过滤器下侧浸入水中的管道中有稳定的气泡发生，以确认临界压力值。此外，还应用产品进行试验以确定待过滤产品的气泡点，不应把厂方的参考数据作为唯一的判别标准。5.2微生物挑战试验验证目的：用过滤含有定量指标细菌培养基，模拟实际过滤工艺的方法来确认除菌过滤器的过滤能力。指示菌：缺陷假单孢菌ATCC19146该菌平均直径0.3um。它不能穿透孔径为0.22um的滤膜。指示菌=过滤器膜面积（cm2）107个/ cm2我们所用0.22um聚醚砜滤芯的有效过滤面积为0.7m2故所需指示菌量为：7000（cm2）107=71010个b.由上海第二医科大学科技发展有限公司提供的缺陷假单孢菌规格为1010个/菌片。试验压力及流量：0.2Mpa 2L/min试验用培养基：实验步骤：用空白培养基浸润过滤器，之后进行过滤器的完好性试验，将经过过滤器1和过滤器2的滤液合并作阴性试验、空白对照、阳性试验、挑战性试验。进行过滤器完好性检查，确认试验过程中滤膜没有损坏。如阴性对照过滤器获得阳性结果，则试验无效；如挑战试验的滤液中长菌，则过滤系统不合格。6.再验证周期：系统发生变化时进行再验证周期。除菌过滤系统试验报告试验日期：试验人员：审 核：批 准：报告人： 日期：1.概述本验证由生产部及质保部、质检科按各自所负责的验证项目共同实施完成，并在质保部的全过程监控下按已批准的方案实施验证；本次验证所使用的仪器、仪表均已校正合格。验证实施日期为 年 月 日至 年 月 日。2.验证结果：见附表计量仪器一览表、过滤器系统组件及设备、试验记录及表格、实验表格及记录。3.结果分析：4.结果评价：5.再验证周期：系统发生变化时进行再验证周期。表1过滤器1系统组件及设备序号名称功用数量10.45u聚丙烯筒式滤芯作为预过滤截留大的沉淀1支20.22u聚醚砜筒式滤芯除菌过滤1支3圆筒式滤筒+底座（带压力表）滤芯支持物2支4不锈钢自吸泵输送药业1支5不锈钢连接管路、辅助零件输送药业若干结论：检验者： 复核者：日 期： 年 月 日 日 期： 年 月 日表2过滤器2系统组件及设备序号名称功用数量10.45u聚丙烯筒式滤芯作为预过滤截留大的沉淀1支20.22u聚醚砜筒式滤芯除菌过滤1支3圆筒式滤筒+底座（带压力表）滤芯支持物2支4不锈钢自吸泵输送药业1支5不锈钢连接管路、辅助零件输送药业若干结论：检验者： 复核者：日 期： 年 月 日 日 期： 年 月 日表3计量仪器一览表计量仪器型号数量上次校正时间转子流量表2个秒表2个电子天平1台比重计3支压力表4支温度计2支液相色谱仪1台分光光度计1台结论：检验者： 复核者：日 期： 年 月 日 日 期： 年 月 日表4工艺验证内容及可接受标准序号验证内容可接受标准1微生物挑战性实验菌量107个/cm2过滤面积2无菌过滤后液体带菌量10表/cm3活性成份含量变化情况过滤后有效成份97%过滤前有效成份4可见异物无异物5卫生安全性指标见过滤器厂方所附资料6滤芯气泡点压力（临界压力）0.31Mpa结论：检验者： 复核者：日 期： 年 月 日 日 期： 年 月 日表5滤器1试验记录及表格实验次数日期所用微生物菌种微生物挑战性菌量所用滤液过滤后液体带菌量（个/ml）阳性对照生长状况规格类型12345结论：检验者： 复核者：日 期： 年 月 日 日 期： 年 月 表6滤器2试验记录及表格实验次数日期所用微生物菌种微生物挑战性菌量所用滤液过滤后液体带菌量（个/ml）阳性对照生长状况规格类型12345结论：检验者： 复核者：日 期： 年 月 日 日 期： 年 月 表7滤器1试验记录及表格试验次数所用滤芯气泡点压力