国标医用硅橡胶及其在生物医学领域的应用

2006年第十三届中国有机硅学术交流会论文集49医用硅橡胶及其在生物医学领域的应用扬中文，张承焱(上海橡胶制品研究所上海200052)摘要：夼绍了典型的医用高分子材料一硅橡胶的生物学特性，并介绍了硅橡胶在医学领域的应用，着 重介绍了硅橡胶在药物控释体系中的应用，如：长效皮下埋植剂、舍药官内节育器和含药阴道环等。关键词：匡用硅橡胶，生物学特性，药物控释，皮下埋植剂医用高分子材料指的是在医学上使用的高分1医用高分子材料应具备的基本性质 子材料，是一门介于现代医学和高分子科学之间医用高分子材料与人体接触甚至于植人体内 的新兴学科。它是以医用为目的，用于和活体组受到两个方面的制约：一个是材料或制品耐受生 织接触，具有诊断、治疗或替换机体中组织器物环境的能力；另一个是材料或制品对生物环境 官。增进其功能的无生命材料。它涉及多种边缘 的影响。前者是材料的本身性质，而后者则是由 学科如物理学、化学、生物化学、病理学、医 生物安全性能的评价来考核的。 学、输血学等，医用硅橡胶是医用高分子材料的 医用高分子材料应具备下列基本性质： 重要品种之一。 在化学性质上呈惰性，不会因与体液接触硅橡胶是一种直链状的高摩尔质量的聚有机而变化；对周围组织不会引起炎症和异物反 硅氧烷，摩尔质量一般在148 000以上。 应；不致癌；不发生变态反应性的过敏反 硅橡胶在医学上的作用逐渐为人们所认识。应；长期埋植在体内不会丧失拉伸强度和弹性1945年，有人发现在玻璃瓶内表面涂上一层很 等物理机械性能；能抗血栓，不会在表面产生 薄的硅油后，水就不会附在壁上，而且能使里面凝血；能经受必要的消毒措施而不产生变性； 贮存的青霉素或血液一点不剩地完全倒出。1946 易于加工成各种需要的复杂的形态。 年，又发现用有机硅聚合物处理过的瓶子贮存血对于与血液接触的医用高分子材料而言，它 液，其凝血时间比用未处理过的瓶子贮存的时间 又必须具备独特的要求，即与血液的相容性好， 长，这从一个侧面说明了有机硅材料具有很好的其中包括：不凝血；不破坏红细胞，即不产生溶 血液相容性。1950年，随着白炭黑对硅橡胶补 血作用；不改变血液中的蛋白；不破坏血小板。 强的迅速发展，硅橡胶的机械强度大幅度提高， 医用硅橡胶属于医用高分子材料；因此，医挤出的硅橡胶管在医学上代替损坏尿道的首例手用高分子材料应具备的性质同样适合于医用硅橡术在美国获得成功；1955年，首例硅橡胶脑积胶。 水引流管用以治疗新生儿脑积水(俗称大头症) 亦获得成功。硅橡胶是制作这类制品的唯一材2硅橡胶的生物学性质料，从而大大促进了硅橡胶在医疗事业中的应硅橡胶分子结构的特性使它具有优良的生物 用。由于硅橡胶制品与人体相容性好，植人体内药学性质，大量动物试验和临床应用足以证明这无毒副反应，易于成型加工，适于做成各种形状 一点。硅橡胶的生物学性质有如下几点： 的管、片、制品；因而是目前医用高分子材料中 21化学稳定性 应用最广、能基本上满足不同使用要求的一类主 硅橡胶具有耐热耐老化性能，在弱的酸碱和 要材料。其用量处于持续稳定增长的态势。通讯联系人，杨中文，Emaill zwyangahotmailcom50 2006年第十三届中国有机硅学术交流会论文集多种介质(如生理盐水、酒精等)中性能变化 表l、表2)。小，可承受多次高温高压消毒而不影响性能(见表1硅橡胶的耐介质性能消毒次数次 拉伸强度MPa伸长率 邵尔A硬度度 撕裂强度kNm22耐生物老化性能的明显改变，硅橡胶植入体内后没有发现任何真 硅橡胶长期置于机体组织内受体液、血液、酶 菌、细菌或其它微生物的侵蚀或破坏(见表3)。等作用，不发生因降解或结构化而导致的力学性能表3 国产加成型硅橡胶Ls一4100在动物体内的生物老化试验结果23与机体的组织相容性象，最长达五年。 在各种医用高分子材料中，以硅橡胶和聚四24与血液的相容性氟乙烯对周围的组织反应最小，不引起炎症和过 血液相容性的关键是高分子材料的抗血凝敏反应。将国产加成型硅橡胶Ls一4100在动物 性，就目前而言尚没有发现哪一种高分子材料是 (狗)体内进行埋藏试验，7周后仅见均匀而薄 血液完全相容的，硅橡胶有较好的抗凝血性和低 的纤维组织薄膜，组织反应完全消失，无排异现 溶血率。(见表4)2006年第十三届中国有机硅学术交流会论文集5125致癌性硅橡胶植入体内形成癌症，未见报道。3医用硅橡胶试验项目及控制指标 般要求除具有工业级通用型硅橡胶的性能外，还 医用硅橡胶的制备较之工业级硅橡胶必须更必须兼有杂质含量少、低分子物含量低、催化剂 严格地控制原料的纯度、催化剂的种类及用量、含量少、重金属含量少等特点。目前国内医用硅生产环境和设备的清洁度以及聚台物中低分子挥 橡胶试验项目及控制指标见表5表7。发物的含量、重金属的含量等等。医用硅橡胶一表5硫化硅橡胶溶出物试验项耳名称 技术要求 项目名称 技术要求 外观 元色透明 KMnO。消耗量(体积差)mL 3pH变化量l Na。Szn消耗量(体积差)mL o2蒸发残留物(水)259o01 紫外吸收光谱(220nm) o4 蒸发残留物tie己烷)393 重金属浓度mgL叫 1表6硫化硅橡胶溶出物五种元素含量要求细胞毒性试验级 1 急性全身毒性试验 无毒性溶血试验 O5 热原试验 无热原试验皮内刺激试验级 l 眼结膜刺激试验级i 过敏试验级 1短期肌肉埋植试验符合GBT16175 粘度Pas： 4104 国内研发的医用硅橡胶品种乙烯基摩尔分数：01l01841 Ls一4100医用级液体加成型硅橡胶(上海低挥发份摩尔分数(1503h)：橡胶制品研究所生产) 05主要技术性能 LS-4100医用级液态硅橡胶是一个比较成外观：无色透明粘稠液体 熟的医用硅橡胶，已通过了可作为医用高分子材52 2006年第十三届中国有机硅学术交流会论文集料使用的各项试验、其中包括浸出液试验、微量 输液导管、也有用于体内的各类插管、导管、引 金属含量测定、生物学评价试验、长期植入材料 流管等。根据临床需求，又开发出了带x光显 的各项基本评价试验和补充评价试验以及用于计 影标记线的医用硅橡胶导管5。用于人体的医用 划生育必须进行的长期毒性试验和生殖毒性与发 硅胶管的发展趋势是微型化、薄壁、多腔、一管 育毒性试验等。 多功能。 (如既能抽样检测，又能灌洗，输液42 GY-13l医用级硅橡胶(晨光化工研究院 等)。总之，硅橡胶管的发展前景很好(如；淞生产) 行公司采用医用硅橡胶制成的四腔、五腔微波导 主要技术性能 管在国内市场的占有率已达85)。 外观：无色透明粘稠体 53 作为医疗机械上关键性组成部件 摩尔质量gmol：60万80万如：人工心肺机输血泵管、膜式人工心肺 乙烯基摩尔分数：01l018机、胎儿吸引器和人工血液循环装置等。 低挥发份摩尔分数(1503h)：54应用于整容和修复术方面05 例如，用硅橡胶来修补面容的缺陷，修补前43 sDGA(M)医用级单组分室温硫化硅橡 额、鼻子、下颏、颚、脖颈等，治疗外耳的缺 胶粘台剂(上海橡胶制品研究所生产)损，用来进行颅骨和胸部的整容手术以及修补内 主要技术性能脏等。以及曾经引起很大争议的人工乳房。外观：无色透明粘稠体 55药物缓释体系中应用 医用级硅橡胶之间剥离强度kNn11 药物控释(缓释)系统以其高使用率、低耗】96药量、少副反应、长效、可逆等多方面的优越 性，日益受到各国科学家的重视和使用者的欢5硅橡胶在医学上的应用 迎。药物控释(缓释)体系在人类和计划生育领 硅橡胶在医学领域的应用主要包括以下几方域中应用比较成功，在人类生育调节、妊娠控面： 制、实行计划生育方面已研发出多种药物控释制51长期留置于人体内，作为器官或组织的代 剂。在过去的五年里能够作为新品上市的有新的用品 长效避孕埋植剂、含药宫内释放系统、阴道避孕 主要产品包括脑积水引流装置、人工肺、视环和透皮贴剂等(见图13)。网膜植人物、人工硬脑膜、人工喉管、人工手 硅橡胶材料自1 957年开始作为控制释放药指、手掌关节、人造鼓膜、牙齿印模及托牙组织 物的包裹材料。硅橡胶具有良好的渗透及透过性， 面软衬垫、人工肌腱、人工心脏瓣膜附件等。 药物能透过硅橡胶进行有效的控制释放和缓慢扩52短期留置体内，起到补液、抢救、引流注 散。入、防粘连或消泡作用利用硅橡胶来控制药物释放的方式主要有两 主要产品包括静脉插管、导尿管、动静脉外种：包封型，即以药物作为核心，外用硅橡胶薄 瘘管、腹膜透析管、接触眼镜、输血管、泄压膜包封；微粒分散型，即药物以微粒分散在硅橡 管、胸腔引流管、胃镜套管、中耳炎通气管、导胶的基质中，药物释放的速度随释放时间的增长 液管和鼻插管等。而变小，但它的制造比较简单，只要把药物和硅 在许多医疗领域都采用了医用硅橡胶导管， 橡胶混匀、成型即可。在这二种载药方式中，只 它是硅橡胶制品中发展最快、用途最广的产品。有包封型才能把药物以稳定而适宜的速度释放出有用于体外的各类泵管、与医疗器械的连接管、 来，达到长效。并提高疗效。h一一2006年第十三届中国有机硅学术交流会论文集53左炔诺孕酮一20n gday图1 LNGlUD曼月乐R图2 NSEEE阴道避孕环 人口理事会研发 (人口理事会研发)l医用 硅胶甩 剂粘台 医剂图3 LNG皮下埋檀剂 (人口理事会研发)551皮下埋植荆制的一根型皮下埋植剂，国外的有Uniplant、 现有的皮下埋植剂产品主要有：国外研制的 Implanon。皮下埋植剂Norplant(六根型)、Jadena(二根目前世界各国已研制成功、上市或接近研制型)，上海橡胶制品研究所研制出的长效皮下埋 成功的皮下埋植剂已从第一代产品、第二代产品 植剂sinoImplant(二根型)；单根型埋植剂有 发展到第三代产品(见表8、表9)。 国产的ST一1435，上海计划生育科学研究所研表8国外皮下埋植剂研究开发情况54 2006年第十三届中国有机硅学术交流会论文集皮下埋植剂的结构(见图4)。Norplant硅胶医用JadelleTll量uI寸n|l|_TIlil吕吕n寸lll上L_J-_J24mm24mm图4皮下埋植剂的结构第一代产品为六根型其结构以硅橡胶胶零级释放。 管为囊壳，内装药物LNG(E炔诺孕酮)，二 第二代产品为二根型，其结构是以液体硅 端用单组分室温硫化(RTV-1)硅橡胶粘合 橡胶为载体，与药物LNG混合，通过交联技 剂密封。LNG通过硅橡胶囊壳释放，药物呈 术制成药芯；装入簿壁硅橡胶胶管内，二端2006年第十三届中国有机硅学术交流会论文集55用单组分RTV一1硅橡胶粘台剂密封。LNG物呈零级释放。 通过硅橡胶载体及簿壁硅橡胶胶管释放，药 皮下埋植剂的释药规律(见图5)。i脚 型 潍。枷娜姗螂瑚螂m。120 100 200 300 375 450 525 600 670J时间d图5皮下埋植剂的释药规律圈5 皮下埋植剂的释药规律552释药阴道环及宫内节育器 括医疗用装置(如腹腔内化疗输药装置就是 尽管皮下埋植剂越来越受到重视，宫内节一种全硅胶植入式腹腔内化疗导管系统，有 育器依旧是广大妇女特别是产后妇女的首选 利于卵巢恶性肿瘤病人的治疗)、医用电极 避孕方法。现在各国的IUD产品很多，许多 (如浙江东方电子配件厂生产的硅橡胶电极取 以医用硅橡胶为原料的释药IUD惰性的节育代了传统电子仪器上的铜片、铅板和普通橡 器几乎全部为活性(释放铜离子或激素)的 胶电极，其性能稳定，深受用户欢迎)、生物 节育器所取代，这类阴道环所释药物有孕激 植人传感器(生物传感器口1是目前生物电子 素、雌孕合剂、雌激素等，是由使用者自行 学研究与开发的主要课题之一。它不仅在基 掌握的长效方法。国产成品有T型宫内节育 础研究、I|缶床医学、食品发酵、环境保护等 器，上海橡胶制品研究所与武汉同济医科大 方面显示了美好的前景，而且在活体应用方 学合作研制的含吲哚美辛的固定式铜宫内节 面也已变成了可能。其中，两种生物传感器 育器，上海橡胶制品研究所研制的醋酸甲地 一生物医学电极和植入传感器是活体应用的孕酮硅橡胶阴道环。 较为典型的倒子)的外包装材料。 据避孕杂志报道，尽管人口增长率到2050年会跌至更低水平，但那时的全球总人6医用硅橡胶的发展方向口数将达到89亿，远远高于2004年的64 硅橡胶在医用领域已占据了相当重要的地 亿。在未来半个世纪中，将有260亿对以上 位，但若要有更大发展，仍需解决有关技术 的新夫妇需要避孕；到2025年将有25亿妇问题。 女(及其伴侣)成为避孕的潜在使用者。因硅橡胶由于其琉水性，使其制品植入人体 此需要更多、更新的避孕方法，含药物控释 后仍有轻微的异物感。要解决这问题，可采 (缓释)系统的制剂具有高使用率、低耗药 用表面改性的方法，如在硅橡胶制品表面涂 量、少副反应、长效、可逆等多方面的优越 敷亲水性物质，或用辐射法使硅橡胶表面接 性，其应用前景是可以设想的。枝，或用等离子体处理或通过共混改性。56其它应用由于以硅橡胶为载体的长效皮下埋植剂在 医用硅橡胶除了上述几方面的应用外，还放置有效期满后必须取出，增加了使用者的 能应用于生物医学工程领域，其产品主要包痛苦和花费，而且难以保证所有使用者均能2006年第十三届中国有机硅学术交流会论文集按期取出，从而增加了避孕失败的危险。因 同意与Dowing Corning公司合作开发用于各 此引发了可生物降解型皮下避孕埋植剂的研种生物和工业领域的有机硅材料。 究，即以一种具备生物降解性和甾体药物通我国的医用硅橡胶的研发起步很早，20 透性的聚合物，代替硅橡胶作为释放孕激素世纪70年代已经合成出医用级硅橡胶，并注 的载体，孕激素释放完毕后载体在体内降解重医用制品的研发和应用。心脏瓣膜和脑积 吸收而无须取出。美国三角研究院研制出可水引流装置得到成功应用，挽救了病人的生 生物降解型皮下避孕埋植剂CapronorL71(有命。20世纪80年代开发出一系列医用硅橡胶 效避孕一年)，其避孕效率、安全性、可接受 产品：如视网膜植人物、人工硬脑膜、人工 性等与Norplant类似，胶囊保持结构完整18 喉管、人工手指、手掌关节、人造鼓膜、牙24个月，然后开始变形、碎裂和逐步降解。齿印模及托牙组织面软衬垫、人工肌腱、人 而中国医学科学院生物医学工程研究所在Ca工乳房等等。而药物缓释制剂的研发在这一 pronor的基础上改变胶囊配方，制成了具有可阶段得到了快速发展。20世纪9 0年代注重了 生物降解性的皮下避孕埋植剂CaproF，现已 医用硅橡胶产品的产业化。 完成基础研究与动物实验。总之，单根型埋 建立医用有机硅材料产业化示范工程，重植剂、生物降解埋植剂是主要的研究开发方点突破植人人体的医用有机硅材料及装置的向。 性能、质量评价技术，扩大产品生产规模， 随着生物医学工程组织工程的发展，对提高产品档次，发展有机硅的边缘学科(加 医用材料的技术和性能要求日益提高。就硅强有机硅材料在药物控制释放制剂中的应用 橡胶而言，如何使其充分应用于生物工程与 研究，并用于各种治疗疾病用的给药装置)， 组织工程是今后研究工作的主要方向。如：完善医用制品的质量标准和检测方法是医用生物传感器是当今引人注目的一项生物技术。硅橡胶的发展方向。 生物传感器的微型化，与生物体的适应性等，参考文献将成为与人工脏器相关的重要课题。总之，医用硅橡胶在生命科学、医疗器1李法华功能性橡胶材料及制品北京：化学工械、药物等领域中已得到广泛而重要的应用，业出版社，20032谢遂志橡胶工业手册，北京z化学工业出版但还有巨大潜力可挖，随着生命科学的发展社i993及生物材料的研究，它将为人类社会做出更3张承焱张启耀化工新型材料，2002，30(11)：7大的贡献。4KarkardC C S，Wang N S，Joncs L WInterna7 医用硅橡胶的产业化现状tion J Pharmaceutics，2003257(6)：14l15120世纪80年代后，全世界有机硅产品以5Regine S WMD Comyaception。2006，73：215每年20的速度快速发展，目前全球有机硅6张承焱中国医疗器械信息，2005(5)：357刘春海钱丽娟中国计划生育学杂志，2000(3)：市场规模已达80100亿美元；其中硅橡胶108约占60的份额，许多大公司把医用硅橡胶8 Belanger M C，Marois Y，Roy R，et a1Artificial作为开发的主要目标。在发达国家，医用硅Organs，200024(11)：879橡胶已有很大发展，如Dowing Corning公司 9李保强，胡巧玲，方征平等高分子通报+2003的医用产品就已成为该公司的五大产业部门 (2)：1 之一，医用硅橡胶产品牌号有近40个，其医 10孟舒献，温晓娜冯亚青等生物医学工程学杂 用制品达500多种。该公司53推出了可满足 志2004，21(4)：59711全一武，陈庆民，余学海高分子材料科学与工美国药典VI级要求的有机硅弹性体生产线，程，2003，19(6)：l该弹性体能满足非植入医疗器件和药品加工12左兰陈大俊高分子材料科学与工程，2004，20的要求。Rhodia公司为进入北美的医疗有机 (6)：37硅市场，投资150万美元用于扩大美国加州13温变英化工新型材料，200129(9)：41Ventura的硅橡胶工厂。Genencor国际公司已 14罗卫云特种橡胶制品，200021(2)：602006年第十三届中国有机硅学术交流会论文集5715黄循精，王强中国橡胶。2004，20(21)；7 李爱萍，李光吉高分子通报，2004(5)：2016李普旺，陈鹰许逵等特种橡胶制品2004，25驰邪高明，王秀芬，郭锐等高分子通报，2004(5)：(3)：595l17刘兴衡中国橡胶2004，20(6)：5耶傅皓，李赛，李沽华等生物医学工程学杂志，18欣然中国橡胶。200420(3)：27200320(2)：34819任杰编著可降解与吸收材料，北京：化学工业出 周彦豪，中国橡胶，200521(3)：6版社，2003胛鹊姚军燕，杨青芳马强高分子材料科学与工程，20刘风兴，程为庄高分于通报，2004(6)：38200