冷球蛋白阳性58例临床特征及血清学检测指标分析论文.pdf

2 8 6 史堡全型匡匝苤查! ! ! ! 生垒旦筮! ! 鲞筮兰塑堡地! 生塑里! 型：垒P 互! ! ! ! ! ：! 生：! ! ：盟! ：兰 冷球蛋白阳性5 8 例临床特征及血清学检测 指标分析 温雯李春贾汝林栗占国 1 0 0 0 4 4 北京大学人民医院风湿免疫科，风湿病机制及免疫诊断北京市重点实验室 温 雯( 现在北京清华长庚医院肾内科) 李春、贾汝林、粟占国 通信作者：李春，E m a i l ：f i o n a l e e c h u n 1 6 3 t o m D O I ：1 0 3 7 6 0 c m a j i s s n 1 6 7 1 - 7 3 6 8 2 0 1 6 0 4 0 1 1 【摘要】目的探究冷球蛋白阳性患者的疾病诊断、临床及实验室特征，明确冷球蛋白测定在 临床诊断中的意义。方法回顾性分析2 0 1 0 年4 月至2 0 1 4 年5 月北京大学人民医院5 8 例冷球蛋 白阳性患者的I | 缶床及实验室资料。结果5 8 例冷球蛋白阳性患者中，自身免疫病3 4 例，原发性冷球 蛋白血症1 2 例，感染8 例，血液病4 例。肾脏受累是冷球蛋白血症患者最常见的临床表现( 4 2 例， 7 2 4 ) 。所有患者中，自身免疫病患者临床表现分布最广，所有症状及系统受累表现均有发生；8 例 H B V 、H C V 感染患者中7 例肾脏受累，其他症状及器官受累少见；4 例血液病患者中有3 例紫癜，2 例 肾脏受累，2 例关节痛，1 例乏力，1 例血栓形成，1 例出现高黏滞综合征，均无类风湿因子升高。原发 性冷球蛋白血症患者多因肾脏受累就诊，患者( 5 1 1 ) 可有抗核抗体( A N A ) 阳性。结论冷球蛋白血 症疾病谱广，临床常见肾脏受累，自身免疫病患者多系统受累更为明显，乙肝、丙肝患者除。肾损害外肝 外表现少见，血液病患者需警惕高黏滞综合征发生，原发性冷球蛋白血症A N A 阳性率高，应注意自身 免疫性疾病的筛查及随访。 【关键词】冷球蛋白类；自身免疫疾病；肝炎，病毒性，人；血液病 基金项目i 国家自然科学基金青年基金( 8 1 2 0 2 2 9 7 ) C l i n i c a la n dl a b o r a t o r yf e a t u r e so f5 8p a f i e n t sw i t hp o s i t i v ec r y o g l o b u l i nW e nW e n ，L iC h u n ，J i a R u l i n “Z h a n g u o D e p a r t m e n to fR h e u m a t o l o g ya n dI m m u n o l o g y ，B e i j i n gK e yL a b o r a t o r yf o rR h e u m a t i s mM e c h a n i s ma n d I m m u n eD i a g n o s i s ，P e k i n gU n i v e r s i t yP e o p l e SH o s p i t a l ，B e i j i n g1 0 0 0 4 4 ，C h i n a W e nW ( D e p a r t m e n to f N e p h r o l o g y ，B e i j i n gT s i n g h u aC h a n g g u n gH o s p i t a l ) L iC ，J i aR L ，L iZ G C o r r e s p o n d i n ga u t h o r ：L iC h u n ，E m a i f 靠o n a _ l e e c h u n 1 6 3 c o r n 【A b s t r a c t 】O b j e c t i v e T o s t u d y t h ed i s e a s e s p e c t r u m ，c l i n i c a l a n dl a bc h a r a c t e r i s t i co f c r y o g l o b u l i n a e m i a M e t h o d s T h ec l i n i c a la n dl a b o r a t o r yd a t ao f5 8p a t i e n t sw i t hp o s i t i v ec r y o g l o b u l i n a d m i t t e di nP e k i n gU n i v e r s i t yP e o p l e SH o s p i t a lf r o mA p r i l2 0 1 0t oM a y2 0 1 4w e r er e t r o s p e c t i v e l y a n a l y z e d R e s u l t sA m o n g5 8p a t i e n t s ，3 4w e r ed i a g n o s e da sa u t o i m m u n ed i s e a s e ，8 a si n f e c t i o u sd i s e a s e ， 4a sh e m a t o l o g i c a ld i s e a s ea n d1 2a sp r i m a r yc r y o g l o b u l i n e m i a R e n a li n v o l v e m e n tw a st h em o s tf r e q u e n t c l i n i c a lp r e s e n t a t i o na m o n ga l lc r y o g l o b u l i np o s i t i v ep a t i e n t s P a t i e n t sw i t ha u t o i m m u n ed i s e a s ep r e s e n t e da l l c l i n i c a lm a n i f e s t a t i o n sr e l a t e dt oc r y o g l o b u l i n a e m i a R e n a li n v o l v e m e n t ( 7 8 ) w a sp r o m i n e n ti np a t i e n t sw i t h H B V H C Vi n f e c t i o n ，w h i l eo t h e rc l i n i c a l p r e s e n t a t i o n s w e r er a r e A m o n g4p a t i e n t sw i t hh e m a t o l o g i c a l d i s e a s e ，p u r p u r aw a sp r e s e n t e di n3c a s e s ，r e n a li n v o l v e m e n ti n2 ，a r t h r a l g i ai n2 ，f a t i g u e ，t h r o m b o s i so r h y p e r v i s e o s i t yw a sp r e s e n t e d i n1 c a s e ，r e s p e c t i v e l y ；h o w e v e r ，n o n eo ft h e s ep a t i e n t sh a de l e v a t e d r h e u m a t o i df a c t o r ( R F ) l e v e l R e n a ll e s i o n sw e r et h em o s tc o m m o nr e a s o nf o rp a t i e n t sw i t hp r i m a r y e r y o g l o b u l i n a e m i at oc o n s u l td o c t o r s ，a n d5o ft h e mh a dp o s i t i v ea n t i n u c l e a ra n t i b o d i e s ( A N A ) C o n c l u s i o n s T h e r ei sab r o a ds p e c t r u mo fd i s e a s ei nc r y o g l o b u l i n a e m i a M u l t i s y s t e mi n v o l v e m e n tw a sm o s tc o m m o ni n p a t i e n t sw i t ha u t o i m m u n ed i s e a s e F o rp a t i e n t sw i t hH B V H C Vi n f e c t i o n ，e x t r a h e p a t i cp r e s e n t a t i o n sw e r e r a r e e x c e p tr e n a li n v o l v e m e n t H y p e r v i s e o s i t ys y n d r o m et e n d e d t oo c c u ri n p a t i e n t sw i t hh e m a t o l o g i c a l d i s e a s e S i n c ep a t i e n t sw i t hp r i m a r yc r y o g l o b u l i n a e m i ah a da r e l a t i v e l yh i g h r a t eo f p o s i t i v ea n t i n u c l e a r a n t i b o d i e s ，w es h o u l dk e e pv i g i l a n c ea tt h eo c c u r r e n c eo fa u t o i m m u n ed i s e a s e 【K e yw o r d s 】C r y o g l o b u l i n ；A u t o i m m u n ed i s e a s e ；H e p a t i t i s ，v i r a l ，h u m a n ；H e m a t o l o g i c a ld i s e a s e F u n dp r o g r a m ：N a t i o n a lN a t u r a lS c i e n c eF o u n d a t i o no fC h i n a ( 8 1 2 0 2 2 9 7 ) 论著 万方数据 虫堡全型医咂苤查! Q ! ! 生垒旦筮! ! 鲞笠垒塑! 也鱼塑里望堕：垒P 巫! ! Q ! ! ，y ! ! ：! ! ：盟! ：! 冷球蛋白( c r y o g l o b u l i n ) 是一种在体外3 7 以 下沉淀，复温后溶解的免疫球蛋白。冷球蛋白血症 是指血液中可检测出冷球蛋白的存在。根据冷球蛋 白种类的不同，冷球蛋白血症分为3 种类型：I 型是 指循环中仅存在1 种单克隆免疫球蛋白；1 1 型指血 液循环中存在单克隆和多克隆免疫球蛋白，通常为 单克隆I g M 和多克隆I g G ；1 1 1 型则由多克隆免疫球 蛋白组成J 。冷球蛋白血症之所以成为一个独特 的疾病模型取决于它独特的检测方法、不同的致病 机制( 冷球蛋白沉积和自身免疫介导的血管炎) 、多 种多样的病因、症状和预后旧引。M e h z e r 三联征( 紫 癜、乏力、关节痛) 是冷球蛋白血症的经典症状HJ 。 实验室检查常见高1 球蛋白血症，类风湿因子( R F ) 升高、补体降低( 尤其是c 。) 。目前国内能够开展 冷球蛋白检测的中心较少，尚缺乏大规模数据及研 究。本文对5 8 例冷球蛋白阳性患者的临床资料和 疾病诊断进行分析，总结归纳冷球蛋白血症患者的 临床表现及实验室检查的异同，旨在提高综合医院 各学科临床医生对冷球蛋白血症的认识。 对象与方法 一、对象 2 0 1 0 年4 月至2 0 1 4 年5 月北京大学人民医院 行冷球蛋白检测的3 2 4 例患者中，有5 8 例冷球蛋白 阳性患者。其中，男性2 1 例，女性3 7 例，年龄1 8 8 2 岁，平均( 4 7 4 1 6 7 ) 岁。 二、方法 对5 8 例患者的疾病诊断、临床症状及各系统受 累情况、实验室指标进行回顾性分析。 1 临床资料：包括性别、年龄、病程、治疗、转归， 紫癜、发热、乏力、关节痛、雷诺现象等临床症状，血 栓形成情况，外周神经病变、肝脏受累、肾脏受累、肺 间质纤维化、中枢神经系统受累等各系统受累情况。 2 实验室检测：C R P ：免疫比浊法检测， 8 m g L 为异常；1 球蛋白：蛋白醋酸纤维素薄膜电 泳检测；I g MR F ：免疫比浊法检测， 2 0U m l 为 异常；免疫球蛋白( I g G 、I g M 、I g A ) 及补体( c ，、 c 。) ：采用美国贝克曼公司蛋白分析仪测定；抗核 抗体：间接免疫荧光法( 德国欧蒙医学诊断有限公 司) 半定量检测，滴度 1 ：4 0 为阳性；冷球蛋白： 器材预温至3 7 。采集静脉血约1 0m l ， 3 7 恒温送检，3 7 水浴箱中孵育3 0 6 0m i n 使 之凝固，3 7 25 0 0 g 离心1 0m i n ，分离血清。加 1 滴0 1g L 叠氮钠防止细菌生长，置于4 冰箱。 7d 后取出样本观察有无沉淀，有则为冷球蛋白 阳性。 三、统计学分析 用S P S S1 7 0 软件进行分析。计数资料用率或 百分比表示，计数资料的比较采用x 2 检验，以P 0 0 5 为差异有统计学意义。 结果 一、5 8 例冷球蛋白阳性患者的疾病诊断 5 8 例冷球蛋白阳性患者的疾病谱包括4 大类： 自身免疫性疾病3 4 例，包括系统性红斑狼疮 ( S L E ) 、干燥综合征( S S ) 、多发性肌炎皮肌炎、系 统性硬化症、抗中性粒细胞胞浆抗体( A N C A ) 相关 小血管炎、抗磷脂综合征、类风湿关节炎( R A ) 等；原 发性冷球蛋白血症1 2 例；感染8 例，包括H B V 、 H C V 感染；血液系统疾病4 例，包括多发性骨髓瘤、 华氏巨球蛋白血症、浆细胞病、淀粉样变性。见表 1 。不同疾病类型患者的年龄、性别分布见表2 。 表15 8 例冷球蛋白阳性患者疾病诊断情况 疾病诊断例数( 例) 构成比( ) 注：A N C A 抗中性粒细胞胞浆抗体 二、患者临床表现及各系统受累情况 5 8 例冷球蛋白阳性患者中，肾脏受累是最常见 的临床表现( 4 2 例，7 2 4 ) ，且在各组疾病中发生 率最高。其余临床表现按发生率由高到低依次为关 节痛( 1 8 例，3 1 0 ) 、肺问质纤维化( 1 3 例， 万方数据 生堡全型医! 匝盘查! Q ! ! 生! 旦筮! ! 鲞笠堡塑堡堑! 壁! 里翌堕：皇P 堕! ! Q ! i ：! ! ! ：! i ：兰 表25 8 例冷球蛋白阳性患者的性别、年龄分布 2 2 4 ) 、乏力( 1 3 例，2 2 4 ) 、发热( 1 3 例， 2 2 4 ) 、紫癜( 1 3 例，2 2 4 ) 、肝脏受累( 1 0 例， 1 7 2 ) 、外周神经病变( 7 例，1 2 1 ) 、血栓形成( 5 例，8 6 ) 、雷诺现象( 3 例，5 2 ) 。有M e l t z e r 三 联征的患者仅1 例，具有紫癜、乏力、关节痛表现之 一的患者3 0 例( 5 1 7 ) ，其中紫癜( ) ( 2 = 1 1 5 6 8 ，P = 0 0 0 2 ) 、乏力( x 2 = 5 7 8 4 ，P = 0 0 4 0 ) 与肾脏受累的发 生显著相关。不同疾病临床表现分布见表3 。 1 自身免疫病患者的临床表现：冷球蛋白阳性 患者中，自身免疫病患者的临床表现分布最广，所有 症状及系统受累表现均有发生，其中紫癜、发热、乏 力、关节痛、雷诺现象、外周神经病变、肺间质纤维化 发生率均高于其他疾病。3 4 例患者中，有1 9 例有 皮肤受累，皮损符合自身免疫病特征性皮损的特点， 其中有7 例出现下肢紫癜样皮疹。中枢神经受累患 者6 例，其中2 例为急性脑梗死，1 例颅内静脉窦血 栓形成，1 例后循环缺血，1 例癫痫，1 例出现精神 症状。 2 感染患者的临床表现：冷球蛋白阳性患者中， 感染患者肾受累常见，肾脏受累的发生率高达 8 7 5 。仅有1 例出现双下肢紫癜样皮疹，未见其 他特征性皮损。仅见1 例以“双足麻木”为表现的 周围神经病变，未见中枢神经、关节、肺等重要器官 受累及血栓形成出现。 3 血液病患者的临床表现：血液病患者病例数 较少，4 例患者中有3 例有紫癜( 其中2 例伴有肢端 坏疽) ，2 例表现为肾脏受累，2 例关节痛，1 例乏力， 1 例血栓形成。中枢神经系统受累方面，仅发现1 例 以头晕、视物模糊为表现的高黏滞综合征。 4 原发性患者的临床表现：原发性冷球蛋白血 症最常见的临床表现依然为肾脏受累，发生率为 5 6 。其他常见的临床表现还包括紫癜、发热、乏力、 肺间质纤维化。皮肤表现有紫癜2 例、网状青斑 2 例。2 例患者有头痛、头晕、视物不清的症状，考虑 有高黏滞综合征。 5 8 例患者按皮肤、关节、神经系统、肝、肺、肾、 血栓形成分类统计各系统受累情况，1 1 例患者 有3 个及以上系统受累，其中1 0 例为自身免疫性疾 病患者，1 例为多发性骨髓瘤患者。 三、冷球蛋白阳性患者的实验室检测 由表4 可见，5 8 例冷球蛋白阳性患者的血清学 表35 8 例冷球蛋白阳性患者的临床表现 例( ) 注：A N A 抗核抗体；R F 类风湿因子；8 分子表示所对应检测阳性例数；分母表示实际检测例数 万方数据 生堡全型匿垣苤查! ! ! i 生堡旦筮! ! 鲞筮! 塑丛! 堡塑里翌盟：P 堕! ! Q ! i ：Y ! ! ：! ! ：塑! ：垒 指标中，补体C ，降低是最常见的实验室异常，其余 发生率由高到低为抗核抗体( A N A ) 阳性、C 。降低、 y 一球蛋白升高、R F 升高、C o o m b 试验阳性、C R P 升 高、I g G 升高、I g N 升高、I g A 升高。 R F 升高与肺间质纤维化显著相关( x 2 = 5 2 2 3 ， P = 0 0 2 2 ) 。A N A 在自身免疫病中阳性率最高 ( 3 1 3 3 ) ，在感染及血液病中罕见( 分别为1 6 和O 3 ) 。原发性冷球蛋白血症患者中有5 例A N A 阳性， 皆为低滴度阳性( 1 ：8 0 一1 ：4 0 ) 。补体降低发生率 在自身免疫病、原发性冷球蛋白血症、感染中都高达 7 0 以上，且C ，降低相比C 。降低在各疾病中都更 常见；血液病中只1 例患者补体降低。R F 升高在自 身免疫病患者( 1 8 3 0 ) 及感染患者( 4 7 ) 中较为常 见，血液病患者无R F 升高，原发性冷球蛋白血症患 者2 例R F 升高。尽管血液中检测出冷球蛋白，但 并非都能检测到I g G 、I g A 或I g M 升高，自身免疫病 中免疫球蛋白升高的比例最高，其中I g G 、I g M 升高 较为常见，发生率分别为3 7 5 ( 1 2 3 2 ) 和3 3 3 ( 1 0 3 0 ) 。见表4 。 四、冷球蛋白阳性患者的治疗及预后 自身免疫病患者接受激素和或免疫抑制剂治 疗，肝炎病毒感染患者针对原发病进行抗病毒治疗， 血液病患者进行化疗，肾脏受累患者根据病情轻重 及病理情况接受激素、免疫抑制剂或血浆置换治疗， 多数患者经治疗后得到缓解。随访1 年，5 8 例患者 中，2 例死亡，均为自身免疫病患者，无进展为终末 期肾病患者。 讨论 冷球蛋白临床检测率低，目前有文献报道原发 性混合性冷球蛋白血症发病率大约为1 - 1 0 00 0 0 ，男 女比例1 ：3 旧J ，占所有混合性冷球蛋白血症的 1 0 ”J 。本研究中男女比例为1 ：1 7 6 ，多中年 起病。 在冷球蛋白血症的成因中，H C V 感染占有极为 重要的地位。据文献报道，冷球蛋白血症患者中 H C V 感染率可达7 0 一1 0 0 。其他感染相关的冷 球蛋白血症有H B V 和H I V 感染。自身免疫病是混 合性冷球蛋白血症的第二大病因。恶性肿瘤中B 细胞增殖性疾病是冷球蛋白血症的最主要病因，主 要见于华氏巨球蛋白血症、多发性骨髓瘤、慢性淋巴 细胞白血病，混合性冷球蛋白血症主要见于B 细胞 淋巴瘤，实体肿瘤也可并发冷球蛋白血症1 。本研 究中5 8 例患者涉及自身免疫病，H B V 、H C V 感染， 淋巴细胞增殖性疾病，其中，1 2 名患者为原发性冷 球蛋白血症。多器官受累是冷球蛋白血症的特征之 一，1 9 0 的患者出现了3 个以上的重要器官受累。 肾脏受累是冷球蛋白血症患者最常见的临床表现， 患病率为7 2 4 ，发病率显著高于近年文献报道的 3 0 一4 0 3 , 5 - 7 ，但与史晓虎等旧1 报道的6 3 3 较 为接近，特别是原发性冷球蛋白血症的患者，常仅因 肾脏受累就诊。 自身免疫病合并冷球蛋白血症的患者中S L E 和S S 患者最为多见，这与文献报道相符H j 。本研 究中，该组患者最突出的表现是临床表现最为丰富， 各临床症状出现比例高，是唯一出现雷诺现象的人 群。几乎所有3 个以上器官受累的患者均来自自身 免疫病组，中枢神经系统表现多样，皮损多种多样， A N A 阳性率最高，与冷球蛋白血症的临床及实验室 特征符合率最高，因此识别自身免疫病中有冷球蛋 白血症倾向的患者较为困难。M e l t z e r 三联征的出 现往往提示临床需进行冷球蛋白的检测，临床上自 身免疫病患者行冷球蛋白检查的原因常为出现紫癜 样皮疹，而本研究中仅有1 5 的患者有紫癜表现，有 紫癜、乏力、关节痛之一的患者却达到5 0 左右，故 联合3 种表现诊断冷球蛋白血症的意义更大。另 外，既往对自身免疫病中冷球蛋白血症的研究曾提 示，1 6 一8 0 的S L E 患者有冷球蛋白血症p 1 ，冷 球蛋白血症与S L E 的皮肤血管炎、R F 升高、低补体 血症、高疾病活动度等相关。1 ，同时S S 中冷球蛋白 的发生增加淋巴细胞增殖性疾病的发生率1 1 2 j 。 可见冷球蛋白血症会加重自身免疫病的原有表现。 故而，对于多系统受累、临床表现严重的患者，加强 冷球蛋白的筛查具有重要的临床意义。 肝炎病毒感染，特别是H C V 感染，是冷球蛋白 血症的最重要病因之一。机制涉及H C V 的抗原模 拟、免疫激活等机制心J 。经典的冷球蛋白肾损害模 型是根据H C V 感染模型建立的，I 型膜增生性肾小 球肾炎是最常见的病理类型引。本研究中，肾脏受 累是感染合并冷球蛋白血症最常见的表现，其余表 现均少见。T r e j o 等Mo 研究显示，冷球蛋白血症患者 人群中H C V 阳性者较H C V 阴性者各系统表现及自 身抗体阳性率低，但肾脏受累无显著差异。综上， H C V 患者中冷球蛋白血症发病率高，但肝外受累症 状隐匿，临床上应注意对肾脏疾病的筛查。 血液病合并冷球蛋白血症多为I 型冷球蛋白血 症，其临床特点与混合型冷球蛋白血症有所不同。 本组冷球蛋白血症患者较少，但仅有该组患者出现 万方数据 2 9 0 主堡全型匡J 师苤盍! ! ! ! 生堡旦筮! ! 鲞筮堡塑鱼地! 堡塑望堕：垒P 巫! ! Q ! ! ：y ! ! ：! ! ：堕! ：堡 肢端坏疽表现，且有1 例出现高黏滞综合征，这 与I 型冷球蛋白血症易引起血管闭塞的机制可能相 关。血清学指标如补体降低、R F 升高表现在该组患 者中并不显著，印证了I 型冷球蛋白血症致病机制 并不涉及激活补体及血管炎发生。 原发性冷球蛋白血症患者无基础免疫病、可筛 查到感染及血液病。本研究中A N A 阳性5 例。既 往在单克隆球蛋白血症中曾检测到有抗S m 抗体、 抗R N P 抗体等自身抗体的存在4 | ，心磷脂抗体的 阳性率更高达2 3 【t s 。冷球蛋白血症自身抗体的 存在尚无相关数据，提示应注意随访患者是否易患 自身免疫病和淋巴增殖性疾病。 对于原发性冷球蛋白血症，环磷酰胺或利妥昔 单抗被推荐为一线治疗方案，重症者可予以血浆置 换、大剂量激素冲击治疗。对于H C V 相关性冷球蛋 白血症，免疫调节免疫抑制治疗( 包括激素、血浆 置换、免疫抑制剂、小剂量抗原饮食) 被推荐用于重 症病例。一般来说，干扰素联合利巴韦林抗病毒治 疗应用于所有H C V 相关性冷球蛋白血症患者，但因 其有继发免疫反应加重原有症状的副作用，应用前 应严格排除禁忌J 。对于非H C V 感染患者，激素和 免疫抑制剂被证明是安全、有效的6 | 。冷球蛋白血 症的治疗，首先要明确是否有H C V 感染、自身免疫 病、血液系统肿瘤等基础病，在治疗原发病的基础上 根据病情轻重选择合适的治疗方案。本研究中，患 者预后相对良好，多经相应治疗缓解，死亡病例全部 出现在自身免疫病患者中。据文献报道，冷球蛋白 血症患者生存率以I 型冷球蛋白血症最高，混合性 冷球蛋白血症中H C V 阳性者1 年生存率较高，但5 年及1 0 年生存率低于阴性者。 综上，冷球蛋白血症疾病谱广泛，肾脏受累常 见。多系统受累最常出现在自身免疫病患者。 H B V 、H C V 感染患者除肾脏受累外缺乏其他肝外表 现。血液病患者血管炎相关血清学特征不显著，需 警惕高黏滞综合征及肢端坏疽发生。原发性冷球蛋 白血症患者A N A 阳性率较高或与相关疾病发病有 关。本研究对冷球蛋白血症患者临床表现和实验室 检查进行了探讨，但因各疾病分类患者数量有限，难 以进行进一步统计学分析比较，有待扩大样本量及 疾病种类，分析各疾病相关冷球蛋白血症表现的异 同，为临床诊断及治疗提供更有价值的参考。 参考文献 1 D a m o i s e a u xJ T h e d i a g n o s i s a n dc l a s s i f i c a t i o no ft h e c r y o g l o b u l i n e m i cs y n d r o m e J A u t o i m m u nR e v ，2 0 1 4 ，1 3 ( 4 - 5 ) ：3 5 9 - 3 6 2 D O I ：1 0 1 0 1 6 j a u t r e v 2 0 1 4 0 1 0 2 7 2 R e t a m o z oS ，B r i t o Z e r 6 nP ，B o s c hX ，e ta 1 c r y o d o b u l i n e m i c d i s e a s e J O n c o l o g y ( W i l l i s t o nP a r k ) ，2 0 1 3 ，2 7 ( 1 1 ) ：1 0 9 8 - 1 1 0 5 1 1 1 0 一1 1 1 6 3 F e r r iC M i x e dc r y o g l o b u l i n e m i a J O r p h a n e tJ R a r eD i s ， 2 0 0 8 ，3 ( 2 5 ) ：1 1 7 D O I ：1 0 1 1 8 6 1 7 5 0 - 1 1 7 2 - 3 - 2 5 4 T r i oO ， R a m o s C a s a l s M ， G a r e i a C a r r a s c oM ，e ta 1 C r y o g l o b u l i n e m i a ：s t u d y o fe t i o l o g i cf a c t o r sa n dc l i n i c a la n d i m m u n o l o g i cf e a t u r e si n4 4 3p a t i e n t sf r o m as i n g l ec e n t e r J M e d i c i n e ( B a l t i m o r e ) ，2 0 0 1 ，8 0 ( 4 ) ：2 5 2 - 2 6 2 5 R a m o s C a s a l sM ， S t o n e J H ， C i d M C ， e ta 1 T h e c r y o g l o b u l i n a e m i a s J L a n c e t ，2 0 1 2 ，3 7 9 ( 9 8 1 3 ) ：3 4 8 - 3 6 0 D O I ：1 0 1 0 1 6 S 0 1 4 0 - 6 7 3 6 ( 1 1 ) 6 0 2 4 2 - 0 6 T e r r i e rB ，C a c o u bP C r y o g l o b u l i n e m i av a s c u l i t i s ：a nu p d a t e J C u r rO p i nR h e u m a t o l ，2 0 1 3 ，2 5 ( 1 ) ：1 0 1 8 D 0 1 ：1 0 1 0 9 7 B O R O b o l 3 e 3 2 8 3 5 b 1 5 t 7 7 T e r r i e rB ，M a r i eI ，L a u n a yD ，e ta 1 P r e d i c t o r so fe a r l yr e l a p s ei n p a t i e n t sw i t hn o n i n f e c t i o u sm i x e dc r y o d o b u l i n e m i av a s c u l i t i s ： r e s u l t sf r o mt h eF r e n c hn a t i o n w i d eC r y o V a ss u r v e y J A u t o i m m u nR e v ，2 0 1 4 ，1 3 ( 6 ) ：6 3 0 - 6 3 4 D O I ：1 0 1 0 1 6 j a u t r e v 2 0 1 3 1 1 0 0 6 8 史晓虎，马杰，李超，等3 0 例冷球蛋白血症病例特点分析 J 中国医学科学院学报，2 0 1 4 ，3 6 ( 6 ) ：6 3 9 - 6 4 4 D O I ：1 0 3 8 8 1 j i s s n 1 0 0 0 - 5 0 3 X 2 0 1 4 0 6 0 1 5 S h iX H ，M aJ ，L iC ，e ta 1 C l i n i c a lf e a t u r e so f3 0p a t i e n t sw i t h e r y o g l o b u l i n e m i a J A c t aA c a d e m i a eM e d i c i n a eS i n i c a e ，2 0 1 4 ， 3 6 ( 6 ) ：6 3 9 缶4 4 D O I ：1 0 3 8 8 1 j i s s n 1 0 0 0 - 5 0 3 X 2 0 1 4 0 6 0 1 5 9 K a r i m i f a rM ，P o u r a j a mS ，T a h m a s e b iA ，e ta 1 S e r u m e r y o g l o b u l i n s a n dd i s e a s e a c t i v i t y i n s y s t e m a t i cl u p u s e r y t h e m a t o s u s J JR e sM e dS c i ，2 0 1 3 ，1 8 ( 3 ) ：2 3 4 - 2 3 8 1 0 G a r e h C a r r a s e oM ，R a m o s C a s a l sM ，C e r v e r aR ，e ta 1 C r y o g l o b u l i n e m i ai ns y s t e m i cl u p u se r y t h e m a t o s u s ：p r e v a l e n c ea n d c l i n i c a lc h a r a c t e r i s t i c si nas e r i e so f1 2 2p a t i e n t s J S e m i n A r t h r i t i sR h e u m ，2 0 0 1 ，3 0 ( 5 ) ：3 6 6 - 3 7 3 l l1 T z i o u f a s A G ， M a n o u s s a k i s M N C o s t e l l o R c ta 1 c r y o 舀0 b u l i n e m i ai na u t o i m m u n er h e u m a t i cd i s e a s e s E v i d e n c eo f c i r c u l a t i n g m o n o c l o n a lc r y o g l o b u l i n si n p a t i e n t s w i t h p r i m a r y S j j g r e n Ss y n d r o m e J A r t h r i t i sR h e u m ，1 9 8 6 ，2 9 ( 9 ) ：1 0 9 8 一 l 1 0 4 1 2 T z i o u f a sA G ，B o u m b aD S ，S k o p o u l iF N ，e ta 1 M i x e dm o