高氨血症.ppt

高氨血症,陆相朋河南中医药大学第一附属医院,血氨的代谢,主要来源氨基酸脱氨基作用产生的氨是血氨主要来源,胺类及核苷酸碱基分解也可以产生氨肠道吸收的氨氨基酸在肠道细菌作用下产生的氨尿素经肠道细菌尿素酶水解产生的氨(尿素肠肝循环)肾小管上皮细胞分泌的氨,血氨的代谢,氨的转运丙氨酸-葡萄糖循环肌肉中氨以无毒的丙氨酸形式运输到肝肝为肌肉提供葡萄糖谷氨酰胺的运氨作用在脑、肌肉组织中，谷氨酰胺合成酶催化谷氨酸和NH3合成谷氨酰胺，由血液运输到肝和肾后由谷氨酰胺酶再分解为氨和谷氨酸，从而进行解毒。,CartonpicturefromBaidu,血氨的代谢,氨的去路尿素循环在肝内合成尿素排出体外（最主要去路）合成非必需氨基酸及其它含氮化合物（嘌呤、嘧啶等）合成谷氨酰胺肾小管泌氨分泌的NH3在酸性条件下生成NH4+，随尿排出,CartonpicturefromBaidu,高氨血症,由于尿素循环障碍、氨基酸代谢异常或其他疾病导致体内血氨增加引起的疾病，称为高氨血症。本病临床表现缺乏特异性,易造成误诊、漏诊血氨检测是疾病诊断的关键,CartonpicturefromBaidu,高氨血症,血氨参考值诸福棠实用儿科学血氨正常值：2782umol/L遗传代谢病手册乔治霍夫曼新生儿血氨150umol/L、婴儿成人80/100umol/L,高氨血症的病因,后天获得性多见于急慢性肝炎，肝衰，胆道闭锁及严重肾功能不良等后天性疾病。新生儿一过性高氨血症药物：丙戊酸、环磷酰胺营养障碍：精氨酸缺乏症、肉碱缺乏,杨艳玲.血氨检测有助于脑病、肝病的病因诊断J.中国医刊,2006,高氨血症的病因,杨艳玲.血氨检测有助于脑病、肝病的病因诊断J.中国医刊,2006,先天遗传性尿素循环障碍（最常见病因）-原发性高氨血症的IEM有机酸尿症：甲基丙二酸血症、丙酸血症、异戊酸血症、戊二酸血症型、生物素酶缺陷等-代谢产物抑制尿素循环酶活性肉碱及脂肪酸代谢障碍（SCAD、MCAD、VLCAD）线粒体病：丙酮酸脱氢酶复合物缺陷赖氨酸尿性蛋白不耐受症鸟氨酸-转氨酶缺乏症高血氨高胰岛素综合征-谷氨酸消耗增加IEM继发性肝硬变如：肝豆状核变性、半乳糖血症、果糖不耐症、酪氨酸血症I型,乙酰辅酶A缺乏,尿素循环底物缺乏,高氨血症危害,氨对神经系统及肝脏有很强的毒性,NH3,OzanneB,etal.ThresholdfortoxicityfromhyperammonemiaincriticallyillchildrenJ.JHepatol,2012,56（1）：123-128.,高氨血症临床表现,新生儿期起病生后蛋白质饮食出现症状,表现为拒乳、呕吐、呼吸急促、嗜睡、深昏迷,常有惊厥发作。可有肝脏肿大、肌张力增高或低下儿童期起病急性高氨血症表现为呕吐、神经精神症状如共济失调、神志模糊、焦虑、易激惹和攻击性行为等,可出现嗜睡甚至昏迷,也可表现为厌食和头痛。慢性高氨血症则主要表现为进行性脑变性症状,可有体格发育不良及智能低下。症状多较轻,呈间歇性发作,高氨血症诊断,血氨测定血氨升高是诊断高氨血症的主要标准其他生化检查如肝肾功、血糖、血气、乳酸、电解质等测定辅助诊断氨基酸定量分析判断尿素循环酶缺陷的部位,瓜氨酸、精氨酸、鸟氨酸、谷氨酸等；谷氨酰胺，丙氨酸和天冬酰胺的血浆浓度经常继发性升高尿有机酸测定尿中乳清酸、尿嘧啶区分CPS1缺乏或NAGS缺乏与OTCD；ASL缺乏尿中精氨酸琥珀酸增高；协助诊断伴有高氨血症的有机酸尿症基因诊断及产前诊断特殊组织酶活性测定分子检测无法确诊时可行酶活性测定,尿素循环,五种催化酶：氨甲酰磷酸合成酶I（CPS1）鸟氨酸氨甲酰转移酶（OTC）精氨酰琥珀酸合成酶（ASS1）精氨酰琥珀酸裂解酶（ASL）精氨酸酶（ARG1）一种辅因子产生酶：N-乙酰谷氨酸合成酶（NAGS）两种氨基酸转运蛋白：鸟氨酸转运体（ORNT1）天冬氨酸/谷氨酸载体（Citrin）,UreaCycleDisordersOverview.GeneReviewsInternet.LastUpdate:June22,2017.,尿素循环障碍患病率,UCD的发病率至少为1：35,000；酶活性的部分缺陷可能使发病率更高不同类型UCD估计发病率,氨甲酰磷酸合成酶1（CPS1）缺乏症,又称为高氨血症1型较罕见的常染色体隐性遗传病CSP1基因位于2q35CPS1只存在肝脏的线粒体内CPS1缺乏导致血氨显著增高(150mol/L）谷氨酸、谷氨酰胺蓄积瓜氨酸、精氨酸降低尿中乳清酸、尿嘧啶正常或降低,氨甲酰磷酸合成酶（CPS1）缺乏症,临床表现可任何年龄发病，严重程度与酶缺陷程度、血氨水平及合并症相关新生儿型：常生后数天发病，病情重，反应差，喂养困难、呕吐、惊厥、意识障碍、脱水、代酸、呼碱、酮症、肝损伤等异常，可迅速进展为昏迷、呼衰，死亡率高。迟发型：常于婴儿期起病，临床表现轻重不等，多表现生长发育障碍、行为异常、肝大、胃肠道症等状。儿童期及成人多表现为精神障碍、烦躁易怒、发作性呕吐，常因高蛋白饮食、饥饿、发热等诱发急性发作，神经系统损害可为进行性，如不能早期治疗预后不良。,鸟氨酸氨甲酰转移酶（OTC）缺乏症,又称为高氨血症2型（病例1）UCD最常见类型（约50%）X连锁遗传，男女发病率大致相同OTC基因位于Xp21.1OTC仅在肝脏和小肠粘膜OTC缺乏血氨持续或间歇增高部分瓜氨酸、精氨酸降低谷氨酸、谷氨酰胺蓄积尿中乳清酸、尿嘧啶显著增加,鸟氨酸氨甲酰转移酶（OTC）缺乏症,临床表现轻重不等，个体差异性大，多表现脑病及肝病新生儿期：约占1/3，表现为惊厥、呕吐、昏迷等，起病急，诊断困难，死亡率极高。（尤其是男性患儿）迟发型：个体差异较大，多于婴幼儿期起病。初次发病之前无特异症状，智力发育正常，也有少数患者成年后发病，甚至有的OTC基因携带者终身不发病。发热、饥饿、感染、手术等应激状态时，由于肌肉蛋白分解增加，可能导致高氨血症的急性发作。,精氨酰琥珀酸合成酶（ASS1）缺乏症,又称为瓜氨酸血症1型（病例2）少见，常染色体隐性遗传病ASS1基因位于9q34-qter存在全身组织ASS1缺乏血氨增高瓜氨酸显著增高精氨酸降低谷氨酸、谷氨酰胺增高尿中乳清酸、尿嘧啶增加,精氨酰琥珀酸合成酶（ASS1）缺乏症,临床表现严重程度与酶缺陷程度相关，个体差异显著经典型（全身性ASS1缺乏）：多新生儿期起病，表现喂养困难、呕吐、惊厥、四肢强直、意识障碍，死亡率高，存活者多脑萎缩、智力运动损害晚发型（肝脏ASS1缺乏）：青春期至成年发病，表现为精神行为异常，智力运动倒退、肝损伤，半数患儿有嗜豆倾向，急性发作可见意识障碍、昏迷、猝死。,精氨酰琥珀酸裂解酶（ASL）缺乏症,又称为精氨酰琥珀酸尿症罕见，常染色体隐性遗传病ASL缺乏血氨不同程度增高瓜氨酸增高精氨酸降低尿中精氨酰琥珀酸明显增高乳清酸、尿嘧啶轻度增加(假阴性),精氨酰琥珀酸裂解酶（ASL）缺乏症,临床表现缺乏特异性，诊断困难早发型：在新生儿期、婴幼儿期起病，表现拒乳、呕吐、嗜睡、低体温、黄疸、惊厥、肝脏肿大等晚发型：儿童至成年发病，表现发育迟缓、智力落后、惊厥，脆发症（对精氨酸的补充有反应），心脏发育异常等,精氨酸酶（ARG1）缺乏症,又称为精氨酸血症少见，常染色体隐性遗传病ARG1存在肝脏(约占80%)和红细胞ARG1缺乏血氨正常或稍增高精氨酸增高（溶血、血标本被精氨酸污染）尿中乳清酸、尿嘧啶增加(假阴性),精氨酸酶（ARG1）缺乏症,临床表现进行性神经系统损害为主，个体差异大，诊断更难严重者新生儿早期发病，惊厥、肝损害，死亡率高婴儿期至学龄前期发病症状复杂，多表现智力运动障碍，癫痫痉挛性瘫痪、共济失调较常见表现，常被误诊为脑瘫、神经变性病、小脑性共济失调,Citrin蛋白缺乏症,由于Citrin蛋白（天冬氨酸/谷氨酸转运载体）缺乏导致常染色体隐性遗传病SLC25A13（肝细胞线粒体内膜）Citrin将Asp从线粒体转运入细胞质内，提供尿素、蛋白和核酸合成的材料旁路途径在胞质中产生Asp以维持尿素循环的正常进行NADH蓄积-糖代谢异常,Citrin蛋白缺乏症,生化代谢紊乱胆红素（直接胆红素为主)、胆汁酸、-GT、ALT和AST升高，甲胎蛋白明显增高高氨血症，高乳酸血症，低血糖，血脂和凝血功能MS/MS:蛋氨酸、瓜氨酸、苏氨酸、赖氨酸和精氨酸增高；缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸下降；长链酯酰肉碱增高GS/MS：尿半乳糖，部分患者尿乳清酸、尿嘧啶增高，尿4-羟基苯乳酸、4-羟基苯丙酮酸升高,Citrin蛋白缺乏症,临床表型成人起病的瓜氨酸血症2型（CTLN2）多在青春期以后发病，以高氨血症导致的神经精神症状为突出临床表现，典型的症状为突然发作的定向障碍、意识丧失或者精神错乱、行为异常、记忆丧失，震颤、嗜睡、昏迷，预后不良。（饮酒或摄入甜食后诱发）婴儿肝内胆汁淤积症（NICCD）生后不久出现黄疸，持续时间长，大部分患儿黄疸出现早，有圆胖脸、肝大、生长发育迟缓。明显的偏食倾向，喜欢摄入鱼、肉、鸡蛋、牛奶、豆制品和沙拉酱等食物，而不喜欢米饭和面包等食品,HHH综合征,高鸟氨酸血症-高氨血症-同型瓜氨酸尿症（HHH）综合征鸟氨酸转运体（ORNT1）缺乏导致鸟氨酸向线粒体内转运障碍致病罕见，常隐性遗传病SLC25A15基因突变血氨增高（假阴性）鸟氨酸增高鸟氨酸代谢产物同型瓜氨酸增高乳清酸、尿嘧啶增高,HHH综合征,临床表现在任何年龄起病，10%起病于新生儿期，新生儿多在喂奶后发病，儿童和成年人多有厌食蛋白质饮食。主要表现为高氨血症导致的神经症状，如智力发育落后、学习困难、偏瘫、癫痫。肝脏增大，肝功异常,尿素循环障碍特征分析,导致继发性高氨血症的IEM,UreaCycleDisordersOverview.June22,2017.,高氨血症,曾健生.高氨血症相关遗传代谢病危重症.中国实用儿科杂志2015,高氨血症治疗,急性期治疗稳定期治疗肝移植或肝细胞移植,高氨血症-急性期治疗,一旦确定高氨血症，立即准备所有治疗措施，监测血氨动态，确保持续静脉点滴、静脉或动脉插管状态下，尽快转至专业治疗机构立即停止蛋白质摄入，阻断血氨来源（完全限制蛋白不超24小时，防止内源性分解，肠外营养只含有必需的氨基酸作为氮源）加快合成代谢：静滴10%含糖液，应用胰岛素促进合成，静滴脂肪乳（2-3g/kg/d）,能量摄入应高于25-30%,高氨血症-急性期治疗,药物排氨（100umol/L）苯乙酸钠或苯甲酸钠继发性高氨血症禁用补充精氨酸精氨酸血症、赖氨酸尿性蛋白不耐受症除外；注意低血压发生补充左卡尼汀、瓜氨酸（CPS,OTCD）、氨甲酰谷氨酸（可能对NAGS缺乏症、部分CPS1缺乏症和有机酸尿症有效）静脉补液，促进尿液氨排除电解质紊乱、脱水或液体超负荷甘露醇在治疗高氨血症引起的脑水肿方面没有效果避免静脉注射类固醇，丙戊酸也是禁忌的透析治疗血氨持续增高，昏迷，药物排氨无效,高氨血症-急性期治疗,MarshallL.InbornErrorsofMetabolismwithHyperammonemiaUreaCycleDefectsandRelatedDisorders.2018,高氨血症-稳定期治疗,饮食治疗个体化限制蛋白质的摄入,必需氨基酸摄入、营养支持药物治疗对于有尿素循环缺陷者需较长期应用苯甲酸/苯乙酸每天250500mg/kg精氨酸200400mg/kg精氨酸血症除外对CPS1、OTC缺陷者给予瓜氨酸50150mg/kg，使血氨维持在正常水平补充左卡尼汀苯甲酸和苯乙酸都可能引起体内肉碱缺乏监