前列腺导管内癌研究进展.pdf

前列腺导管内癌研究进展前列腺导管内癌研究进展 四川大学华西医院病理科 陈铌 四川大学华西医院病理科 陈铌 2015.11 ?诊断标准诊断标准 ?鉴别诊断鉴别诊断 ?分子遗传学改变分子遗传学改变 ?临床意义临床意义 ?我们的研究结果我们的研究结果 前列腺导管内癌前列腺导管内癌 （introductal carcinoma of prostate, IDC-P） IDC-P诊断标准诊断标准 ?1996年，McNeal 和Yemoto ?2006年，Guo 和 Epstein ?2007年，Cohen ，5个主要标准和3个次要标准 强调最主要的两条诊断依据： （ 强调最主要的两条诊断依据： （1）明显恶性的腺癌细胞在导管内生长 （ ）明显恶性的腺癌细胞在导管内生长 （2）导管基底细胞至少部分保存）导管基底细胞至少部分保存 IDC-P检出率检出率 ?一组根治标本中有155/901（17.2%） （Hum Pathol 2014; 45:1572-81） ?另一组高风险前列腺癌根治标本104/206 （50.5%） （Prostate 2014;74:680-7） ?一组312例前列腺癌穿刺活检标本中33例（10.6%） 检出IDC-P（Histopathology 2013;63:574-9 ） IDC-P与浸润性癌的关系与浸润性癌的关系 ?IDC-P常与高级别浸润癌共存 ?Guo 和 Epstein报道27/45,000 (0.06%)例穿刺活检仅见 IDC-P而无浸润性癌 （Mod Pathol 2006;19:1528-35） ?Robinson等报道83例仅见IDC-P而无浸润癌，追踪 19/21例根治标本可见浸润癌成份（J Urol, 2010; 184: 1328-33） 鉴别诊断鉴别诊断 筛状腺癌筛状腺癌 vs 筛状筛状IDC-P 导管腺癌导管腺癌 (DA) HE AR ?IDC-P中ERG基因重排常见 ：75% (36/48) （Am J Surg Pathol 2010;34:470-7 ）；ERG免疫组化染色 阳性与EGR基因融合状态具有较高吻合率。 ?IDC-P中PTEN蛋白表达缺失率高 （Mod Pathol 2013; 26: 587-603 ） IDC-P的分子遗传学改变的分子遗传学改变 ?根治标本中IDC-P与高级别浸润癌共存，与Gleason 评分、肿瘤容积、前列腺外扩散、精囊腺侵犯和淋 巴结转移均密切相关（Cancer 1985;56:1566-73 ；Am J Surg Pathol 1996;20:802-14 ） ?根治标本中存在IDC-P为生化复发和总体生存率的 独立预测指标（Prostate 2014; 74:680-7；Eur J Cancer 2014; 50:1610-6； Hum Pathol 1998; 29:1119-23 ； Prostate 2000;43:11-9 ） ?IDC-P的存在提示病人更易进展为去势抵抗型或者 对放疗不敏感（Eur J Cancer 2012;48:1318-25 ） 临床意义临床意义 问 题问 题 ?中国前列腺癌患者IDC-P比例? ?IDC-P在晚期转移性前列腺癌中有预后意义吗？ ?中国前列腺癌患者ERG表达情况及与IDC-P的 关系？ ?278 穿刺活检+骨扫描+磁共振： 转移性前列腺癌转移性前列腺癌 ?IDC-P 标准：2006 Epsteins IDC-P （57/278，20.5%） ?最大雄激素阻断治疗（MAB） ?随访截至日期 2014.3； 中位随访时间 44 月（669月） 实验设计实验设计 46 vs. 22m 50 vs.36m 40 vs. 22m 54 vs.36m 粉刺状粉刺状IDC-P 实体型实体型IDC-P 筛状型筛状型IDC-P 实体实体/粉刺 筛状 粉刺 筛状 P CFS 20m 27m 0.127 OS 29m 44m 0.048 不同不同IDC-P亚型预后差异亚型预后差异 ?本组转移性前列腺癌患者初诊时 IDC-P 比例为20.5%（57/278） ?首次报导IDC-P为转移性前列腺癌 CRPC 和 OS的独立预测指标 ?不同IDC-P亚型预后不同 ?提示Gleason评分高的浸润性癌中仍需报告IDC-P 278例转移性前列腺癌例转移性前列腺癌ERG 融合基因检测融合基因检测 本组病例中ERG表达情况 ?本组病例ERG重排率为16.5%（46/278），远低于 西方国家前列腺癌患者阳性率 ?IDC-P中ERG重排率14.0%（10/57），与无IDC-P 患者间无统计学差异 ?本组病例ERG重排不能预测CRPC和总生存率 问题二问题二 ?存在IDC-P的患者对放疗或放疗结合内分泌 治疗效果不佳（ Eur J Cancer 2012; 48:1318-25） ?IDC-P是否影响内分泌治疗效果？ ?IDC-P是否影响化疗反应？ 方案设计方案设计 再次活检再次活检 评估IDC-P与化疗效果的关系 初次活检诊断转移性前列腺癌45例 内分泌治疗 进展为mCRPC 多西他塞化疗（24例） 比较两次穿刺标本IDC-P 及其他临床病理参数 两组患者基本临床指标无差异两组患者基本临床指标无差异 比较两次活检比较两次活检IDC-P检出率检出率 ?第一次活检： IDC-P检出率：9/45（20.0%) ?第二次活检： IDC-P检出率：28/45（62.5%) P=0.000 HEIHC 第一次活检第二次活检第一次活检第二次活检 ? The presence of IDCP and serum testosterone at the time of CRPC, were significantly associated with rapid disease progression. ? 13/28 (46.4%) CRPC with IDCP had PSADT less than 30 days, while, only 1/17 (5.9%) patient without IDCP had a less than 30 days PSADT (2=8.114, p=0.004). 不同亚型不同亚型IDC-P对内分泌治疗反应不同对内分泌治疗反应不同 实体型实体型IDC-P内分泌治疗无明显反应 第一次活检第二次活检 内分泌治疗无明显反应 第一次活检第二次活检 第一次活检 第二次活检 筛状型 第一次活检 第二次活检 筛状型IDC-P内分泌治疗部分反应内分泌治疗部分反应 第一次活检第二次活检 无 第一次活检第二次活检 无IDC-P病例内分泌治疗反应好病例内分泌治疗反应好 IDC-P影响多西他赛化疗效果影响多西他赛化疗效果 ?转移性前列腺癌患者进展为CRPC后IDC-P检出率明显升高 ?不同IDC-P组织学亚型对内分泌治疗反应不同 ?存在IDC-P的患者对多西他赛化疗敏感性降低 ?患者进入CRPC阶段，化疗前进行再次活检可能有助于评估化疗 效果 ?存在IDC-P对内分泌治疗和多西他赛化疗不敏感的机制需进一步 研究 2015, prostate IDC-P影响前列腺癌生物学行为机制的初步探讨影响前列腺癌生物学行为机制的初步探讨 人工“显微”切割肿瘤组织进行芯片检测： 1. 正常前列腺组织 2. 无IDC-P，内分泌治疗效果良好的前列腺癌 3. 第一次活检无IDC-P的前列腺癌 4. CRPC后再次活检出现大量IDC-P的前列腺癌（与3为同一病例） 184个与乳腺癌，肺癌，前列腺癌，胃癌，结直肠癌，肝癌等密切相关的miRs 178个miRs相关的靶mRNAs Cancer Focus microRNA PCR Panel, 96-well plate layoutCancer Focus microRNA PCR Panel, 96-well plate layout 123456789101112 A hsa-let- 7a-5p hsa-let- 7b-5p hsa-let- 7c hsa-let- 7d-5p UniSp2C UniSp3 IPCC hsa-let- 7g-5p hsa-let- 7i-5p hsa-miR- 1 hsa- miR- 100-5p hsa-let- 7f-5p hsa-miR- 101-3p B hsa-miR- 103a-3p hsa-miR- 106a-5p hsa-miR- 106b-5p hsa-miR- 107 UniSp4C UniSp6 CPC hsa-miR- 125b-5p hsa-miR- 126-3p hsa-miR- 130a-3p hsa- miR- 132-3p hsa-miR- 10b-5p hsa-miR- 133a C hsa-miR- 141-3p hsa-miR- 143-3p hsa-miR- 145-5p hsa-miR- 146a-5p UniSp5C UniSp3 IPCC hsa-miR- 150-5p hsa-miR- 155-5p hsa-miR- 15a-5p hsa- miR- 15b-5p hsa-miR- 149-3p hsa-miR- 16-5p D hsa-miR- 17-5p hsa-miR- 181a-5p hsa-miR- 181b-5p hsa-miR- 182-5p cel-miR- 39-3pC UniSp3 IPCC hsa-miR- 186-5p hsa-miR- 18a-5p hsa-miR- 191-5p hsa- miR- 192-5p hsa-miR- 148a-3p hsa-miR- 194-5p E hsa-miR- 195-5p hsa-miR- 196a-5p hsa-miR- 19a-3p hsa-miR- 19b-3p hsa-miR- 200a-3p hsa-miR- 200b-3p hsa-miR- 200c-3p hsa-miR- 202-3p hsa-miR- 10a-5p hsa- miR- 205-5p hsa-miR- 206 hsa-miR- 20a-5p F hsa-miR- 20b-5p hsa-miR- 21-5p hsa-miR- 210 hsa-miR- 214-3p hsa-miR- 215 SNORD38B hsa-miR- 22-3p hsa-miR- 221-3p hsa-miR- 222-3p hsa- miR- 223-3p U6 snRNA hsa-miR- 23a-3p G hsa-miR- 23b-3p hsa-miR- 24-3p hsa-miR- 25-3p hsa-miR- 26a-5p hsa-miR- 26b-5p hsa-miR- 27a-3p hsa-miR- 27b-3p hsa-miR- 29a-3p hsa-miR- 29b-3p hsa- miR- 29c-3p hsa-miR- 30b-5p hsa-miR- 30c-5p H hsa-miR- 30d-5p hsa-miR- 31-5p hsa-miR- 34a-5p SNORD49A hsa-miR- 423-5p hsa-miR- 7-5p hsa-miR- 9-5p