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双相情感障碍药物治疗进展 ? 陈 静 陆 峥 ? 【 摘要】 双相情感障碍是精神科常见疾病, 病程复杂, 治疗棘手, 本文综述了双相情感障碍 药物治疗的近期进展。 【 关键词】 双相情感障碍; 治疗 【 中图分类号】R749. 05 【 文献标识码】A 【 文章编号】1001-120X(2004) 03- 0173-04 双相情感障碍 ( BP) 是精神科常见疾病, 发病 率约 1% 8%。 该病功能残疾相对较高, 病程复杂, 易复发, 治疗难度大。 1949 年 Cade 首先发现锂盐能 治疗躁狂, 60 年代至今锂盐一直是治疗 BP 的首选 用药。它对急性躁狂发作和抑郁发作均有效,不会 引起躁郁转换, 长期使用能预防复发, 并能降低患 者自杀率 1。但是约有 42% 64%的患者尤其是混 合状态和快速循环 ( RC) 患者对锂盐反应不佳。此 外锂盐毒性大, 治疗窗狭窄, 需经常监测血锂浓度, 临床使用不便, 患者依从性差,撤药时可能引起躁 狂反弹。 可见锂盐并不是治疗 BP 最理想的药物, 故 多年来一直致力于寻求治疗 BP 更理想的药物。 一、抗癫痫药 ( AC) 1. 传统 AC 如表 1所示传统 AC 丙戊酸钠和卡马西平常用 于治疗BP。 丙戊酸钠对急性躁狂发作的疗效与锂盐 相似, 对混合状态和RC 的疗效优于锂盐, 持续使用 能减少BP 复发 2。 与锂盐相比, 它副作用小, 在北 美已成为治疗 BP 的一线用药 3 。但丙戊酸钠对双 相抑郁的疗效并不理想。 卡马西平 ( CBZ) 对躁狂发 作有效, 对混合状态和 RC 的疗效优于锂盐, 但是副 作用大。 它抗抑郁作用弱, 预防复发作用也不强 4 。 CBZ 合用锂盐起效较单一用药快, 但仍存在药物抵 抗, 而且它与锂盐合用时,许多患者会出现严重的 神经毒性反应。CBZ 临床实用性一般, 不宜作为治 疗 BP 的首选用药。 奥卡西平 ( oxcarbazepine) 化学 结构与CBZ 相似, 但代谢途径不同, 不代谢产生 10、 11-环氧化物, 而 CBZ 的一些副作用就由此类代谢 产物引起。Hummel 等 ( 2002) 予 12 名BP 躁狂发 作患者连续服用奥卡西平 14 天, 停用 7 天后再连续 服用 14 天。试验结束时 4 名患者 Young 躁狂量表 (YMRS) 评分下降大于 50% , 服用和停用奥卡西平 期间患者 YMRS 评分差异显著。奥卡西平对 BP 的 治疗价值有待进一步研究。 2. 新型 AC 近年来一些新型 AC 问世, 它们对 BP 的治疗 作用受到了广泛关注。 拉莫三嗪 ( lamotrigine, LTG) : LT C 是被研究 得最多的 新型 AC,属苯三嗪类。Calabrese 等 ( 1999)将 175 名 双 相 抑 郁 患 者 随 机 分 为 LT G200mg/ d 组、 LT G50 mg/ d 组和安慰剂组, 7 周 后高剂量组有效率为51%, 低剂量组为 41%, 安慰 剂组仅为 26% 。提示 LT G 对双相抑郁疗效良好。 2002 年美国已将其推荐为治疗双相抑郁的一线用 药。LT G 对躁狂的 作用并不确 定,在 Berk 等 ( 1999) 的随机对照试验中, LT G 的抗躁狂作用与锂 盐和奥氮平相当。而Anand 等 ( 1999) 的临床试验 显示 LTG 的抗躁狂作用与安慰剂没有显著差异。 有研究发现 LTG 能有效减少RC 的发作频率 5, 尤 其是对主要表现为抑郁的型 RC 患者。Bowden 等 1的随机对照试验比较了 LT G、 锂盐和安慰剂在 新近有过躁狂或轻躁狂发作的型 BP 患者维持治 疗中的作用, 发现 LT G 延缓抑郁复发的作用优于 安慰剂, 对预防躁狂复发作用有限。 LT G 可能会引 起皮疹,为了防止剥脱性皮炎的发生,通常须逐渐 加量 ( 一般 6 周达治疗剂量) , 因此起效慢, 限制了 它在急性期的应用。丙戊酸能延长 LT G 的半衰期, LT G 与丙戊酸合用时应减小剂量。 173 国外医学精神病学分册 ? ? 第一作者简介陈静 ( 1979), 女, 上海人, 硕士生, 主要研究方向: 情感障碍。 作者工作单位上海同济大学附属同济医院 ( 200065) 托吡酯 ( T opiramate) : 一项单盲试验以托吡酯 或布普品 ( bupropion) 辅助心境稳定剂 ( MS) 治疗 急性双相抑郁发作,两组的有效率分别为 56%和 59%, 无显著差异, 两组均未引起躁狂 6 。 Vieta 等 ( 2002) 给 33名 MS 治疗无效的 BP 患者加用托吡 酯, 观察 6 个月, 躁狂相患者的有效率为 59% , 抑 郁相患者的有效率为 55% , 起效时间为26 周。 可 见托吡酯具有良好的抗抑郁和抗躁狂作用, 对维持 治疗也有良好应用前景。托吡酯的最大优点在于对 传统治疗引起的体重增加有减轻作用。 加 巴 喷 丁 ( Gabapentin GBP ) :Vieta 等 ( 2000) 的开放试验以 GBP 作为辅助用药治疗双相 抑郁, 50% 的患者抑郁症状和 CGI ( 临床疗效总评) 显著改善。Cabras 等 ( 1999) 的开放试验显示GBP 辅助 MS 治疗躁狂发作, 有效率为 76% 。但随机对 照试验没能证实它在开放试验中显示的抗躁狂和轻 躁狂作用 7 , 在该项试验中, 单用GBP 或安慰剂治 疗难治的单相和双相情感障碍患者, 有效率分别为 26% 和 23% , 无差异。 表 1 用于 BP 的 AC AC 疗效 丙戊酸钠卡马西平拉莫三嗪加巴喷丁托吡酯奥卡西平 急性躁狂/轻躁狂? 急性抑郁? RC? 混合状态? 维持治疗? 副作用 恶心、呕吐、 腹泻、便秘、 嗜睡、疲乏、 轻 度肝酶 升 高、皮疹等 急性肝损害、 粒细胞缺乏、 窦 性心动 过 速、A-V传 导阻滞等 皮疹、镇静、 头痛、头晕、 恶心、 共济失 调、震颤、视 物模糊等 镇静、 头晕和 共济失调等 皮肤感 觉异 常、体 重 减 轻、思 维 减 缓、头痛、腹 泻、 急性闭角 型青光眼等 嗜睡、头痛、 白细胞 减少 等 注: ? 有效, ? 疗效不确定 二、非典型抗精神病药 ( AAP) 抗精神病药常用于治疗难治的BP, 典型抗精神 病药 ( AP) 对急性躁狂发作有效, 但能加重躁狂后 抑郁,通常仅用于难以控制的急性躁狂发作,不用 于维持治疗。AAP 面市后, 由于它们起效快, 较少 引起EPS 和 T D,因此受到广泛关注。 奥氮平( olanzapine) : 奥氮平是目前研究最多的 用于 BP 的 AAP。 Sanger 等 ( 2003) 对45名 RC 躁 狂相的患者以奥氮平或安慰剂治疗 3 周,有效率分 别为 58%和 28%, 差异显著。T ohen 等 ( 2003) 的 双盲试验将 251名躁狂发作或混合状态的患者随机 分别服用奥氮平 ( n= 125) 和DVP ( n= 126) , 持续 47 周, 两组的有效率分别为56. 8% 和45. 5% , 复发 率分别为 42. 3%和 56. 5%, 差异显著。 奥氮平组症 状缓解所需的平均时间为 14 天, DVP 组 62 天。可 见奥氮平起效快, 预防作用也优于 DVP。但是其副 作用较 DVP 严重。美国 FDA ( 食品与药品管理局) 已批准奥氮平用于治疗BP 急性躁狂发作。 但是, 目 前也有报道发现奥氮平可能引起躁狂 8。 Ghaemi 等 ( 2000) 以奥氮平辅助治疗 10 名单相或双相抑郁患 者,其中 6 名患者反应良好,提示奥氮平具有中度 的抗抑郁作用。 氯氮平 ( clozapine) : 开放试验显示, 单用氯氮 平治疗难治性 BP 躁狂发作, 77. 3%的患者 YMRS、 CGI 和 BPRS ( 简明精神科评定量表) 下降大于 20% 9 。Puri 等 ( 1995) 以小剂量氯氮平( 25mg/ d) 辅助治疗 MS 治疗无效的 BP 患者 ( 包括躁狂发作 和抑郁发作) , 患者情绪显著改善, 但在停用氯氮平 后, 原有症状很快复发。 可见氯氮平具有抗躁狂、 抑 郁和情绪稳定作用。也有开放试验发现, 在维持治 疗中氯氮平不能减少躁狂和抑郁复发 10。 氯氮平虽 然对躁狂有效且起效快,但是需逐渐加量至治疗剂 量, 而且副作用较大, 可能会抑制骨髓造血功能, 需 经常监测血象, 这些因素都限制了氯氮平的应用, 它 通常只用于非常难治的 BP。 利培酮 ( risperidone) : 随机对照试验显示利培 174 第 31卷第 3期, 2004 酮与MS 合用对急性躁狂发作的疗效优于安慰剂合 用 MS, 在第一周末两组患者的 YMRS 评分改善就 有差异, 两组副作用相似 11。一项研究显示, 双相 抑郁患者服用利培酮 4 周后 HAMD 评分平均自基 线下降 33%, 提示它还具抗抑郁作用 12。有报道发 现利培酮会引起躁狂 8, 这可能与 5- HT2、 D2 受体 占领有关。长期使用利培酮, 患者的认知功能和职 业适应优于AP, 它在 BP 的维持治疗中具有较好的 应用前景。 奎硫平( quetiapine) : 随机对照试验显示奎硫平 与 DVP 合用治疗青春期 BP 急性躁狂发作疗效优 于 DVP 合用安慰剂,试验组镇静副作用较对照组 常见, 能被患者耐受 13。 奎硫平还具抗抑郁作用, 在 一项前瞻性开放研究中, 双相抑郁患者服用奎硫平 4 个月后 HAMD 评分平均自基线下降 50% , 且很 少发生 EPS 12 。 齐哌西酮 ( Ziprasidone) : 目前关于它治疗 BP 的文献还很少。 一项随机对照试验将 210 名型 BP 躁狂发作或混合状态患者按 21 的比例随机分为 齐哌西酮组 ( 4080mg, bid) 和安慰剂组, 疗程3 周。 从第2 天起两组躁狂量表评分的改善就有差异。 从第 7 天起两组 CGI、阴性症状量表评分的改善出 现差异。齐哌西酮组仅有 6. 4%的患者因副作用退 出治疗。 可见齐哌西酮治疗躁狂有效, 副作用小 14。 但是 Baldassano( 2003) 报道了 4 例由齐哌西酮引起 的躁狂。目前尚缺乏关于它用于治疗单相或双相抑 郁发作的文献。 三、抗抑郁药 BP 抑郁发作的治疗一直是临床一大难题, 与躁 狂发作相比,抑郁发作更频繁,持续时间更长。对 单相抑郁有效的抗抑郁药对双相抑郁同样有效, 但 对 BP 患者单用抗抑郁药可能会引起躁狂,发生率 一般在 3. 7% 30%之间, 三环类和四环类抗抑郁 药比新型抗抑郁药更易引起躁狂。单用抗抑郁药还 可能导致 RC, 因此治疗双相抑郁应避免单用抗抑 郁药。 一些MS 对轻、 中度抑郁有效, 但多数情况下 MS 不足以治疗急性抑郁发作, 需加用另一种 MS 或抗抑郁药。Young 等 ( 2002) 将 27 名接受碳酸锂 或 DVP 治疗的双相抑郁患者随机双盲分为两组, 一组加用帕罗西汀( paroxetine) , 另一组加用第二种 MS ( 碳酸锂或DVP) , 疗程 6周。两组抑郁症状均 有效缓解, 但后一组中途退出治疗者较多。 揭示MS 合用抗抑郁药与使用两种 MS 对双相抑郁疗效相 当,但易被耐受, 更适用于临床。目前临床较常应 用于 BP 的抗抑郁药有布普品、选择性 5-羟色胺回 收抑制剂 ( SSRI) 和万法拉辛 ( venlafaxine) , 它们 较少引起躁狂或轻躁狂。 APA 建议将布普品和帕罗 西汀作为一线用药,由于布普品不影响性功能,在 临床上更受青睐。 Vieta 等 ( 2002) 将 60 名在服用 MS 时发作抑 郁的 BP 患者随机分为两组, 分别加用文拉法辛 ( N = 30) 或帕罗西汀 ( N= 30) , 疗程 6 周, 有效率分 别为 48%和 43%,没有显著差异。文拉法辛组有 3% 的患者转为躁狂或轻躁狂,而帕罗西汀组有 18% , 文拉法辛更适用于治疗双相抑郁。 噻萘普汀( T ianeptine) 是 5-羟色胺再摄取促进 剂,有研究比较了噻萘普汀、丙咪嗪和安慰剂治疗 单相和双相抑郁的疗效,三组的有效率分别为 56% 、 48%、 32%, 噻萘普汀的疗效优于安慰剂, 与 丙咪嗪无显著差异 15。 MS 与抗抑郁药合用可以降低躁狂的发生率, 因此治疗 BP 抑郁发作时应权衡利弊,合理选择适 当的抗抑郁药辅助治疗。锂盐合用氟西汀易出现锂 中毒和 5-羟色胺综合征, 须谨慎使用。持续使用抗 抑郁药可减少抑郁复发,85% 的抑郁复发患者是在 上次抑郁缓解后 8个月内停用了抗抑郁药,但抗抑 郁药又会增加躁狂发作的机会, 因此关于双相抑郁 发作后是否须维持使用抗抑郁药的问题一直存有争 议。目前主张曾发生过药物相关躁狂的患者在抑郁 症状缓解后尽早停用抗抑郁药, 而抑郁发作频繁者 至少须持续使用抗抑郁药 13 个月。 四、其它药物 甲状腺素: 甲状腺素能调节去甲肾上腺素和 5- 羟色胺以及它们受体的功能,与情绪密切相关。不 少情感障碍患者存在甲状腺功能异常, 游离 T 4 水 平低与情感发作和抑郁的严重程度有关。甲状腺素 经常用以辅助治疗难以控制的情感障碍,它对 RC 和BP 的维持治疗有效。Baumgartner 等 ( 1994) 用 超生理剂量的甲状腺素 ( 250500mg/ d) 辅助治疗 6 名难治性的非 RC 型BP 患者, 患者复发次数和住 院次数显著减少, 其中 3 名在随访期未见复发。 钙通道阻滞剂( CCAs) : CCAs 能阻止去甲肾上 腺素释放, 去甲肾上腺素与躁狂症状有关, 此外 BP 患者细胞内 Ca 2+ 水平升高, 因此 CCAs 被用于治疗 BP。 Silverstone 等 ( 2000) 用恬尔心 ( Diltiazem) 辅 助MS 治疗 8 名女性难治性BP 患者, 6 个月后患者 175 国外医学精神病学分册 抑郁和躁狂发作的频率及严重程度都较加药前 6 个 月显著改善。尼莫地平能减少 RC 患者情绪的反复 变化。Pazzaglia 等 ( 1998) 的研究显示尼莫地平合 用 CBZ 对治疗难治性 BP 有效,其中包括 RC 和超 快速循环, 但是将尼莫地平改为维拉帕米后,疗效 不能持续。维拉帕米亲脂性较低, 中枢活性低, 亲 脂性较高的尼莫地平对治疗 BP 更有前途。锂盐合 并 CCAs 会产生严重的神经毒性作用, 应尽量避免 同时使用。 ?-3 脂肪酸: 人们发现鱼油消耗高的地区抑郁 症发生较低,?-3 脂肪酸与人脑脊液中 5-HT 代谢 有关, 因此推测 ?-3 脂肪酸具有抗抑郁作用, 并开始 研究它对BP 的疗效。 Stoll 等( 1999) 进行了一次随 机对照试验, 将 30 名接受常规治疗的双相抑郁患者 随机分成加服 ?-3脂肪酸 ( 9. 6 克/ 天) 组和加服安 慰剂 ( 橄榄油) 组, 疗程四周。结果试验组的缓解 期显著长于对照组, 且没有明显不良反应。 ?-3 脂肪 酸为多不饱和脂肪酸, 它可能是通过抑制 cAMP 依 赖的蛋白激酶、 蛋白激酶C、 Ca 2+ 依赖的蛋白激酶 及 MAPK 从而抑制神经细胞跨膜信号传递, 起情 绪稳定作用。 五、小结 目前新型AC 中 LT G 已是较肯定的 MS, GBP 和托吡酯也表现出良好的 MS 的特性, 但大多数关 于它们的文献是研究联合用药,难以判断其确切的 临床效果,还须合理的临床试验来明确它对 BP 的 疗效。有一观点认为 AAP 是潜在的MS, 对躁狂和 抑郁都有效,一般说来氯氮平、奥氮平抗躁狂作用 优于抗抑郁作用,利培酮抗抑郁作用优于抗躁狂作 用。 对于大多数新型 AC 和AAP 的应用尚基于临床 经验, 其疗效有待大样本双盲对照试验验证。 参 考 文 献 1.Bowden CL,et al:Arch Gen Psychiatry, 2003; 60: 392- 400. 2. Bowden CL, et al: Arch Gen Psychiatry, 2000; 57: 481- 489. 3.Shulman,et al:BMJ. 2003; 326: 960- 961. 4. Hartong EG, et al: J Clin Psychiatry, 2003; 63: 144- 151. 5.Calabrese JR,et al:J Clin Psychiatry, 2000; 61: 841- 850. 6. McIntyre RS, et al: Bipolar Disord. 2002; 4: 207- 213. 7. Frye MA, et al: J Clin Psychopharmacology, 2000; 20: 607- 614. 8. Aubry JM , et al: J Clin