IgAN肾病的诊断与治疗.ppt

IgA肾病的诊断与治疗,.,概述,IgA肾病是由法国的Berger于1968年首次提出的一种全球范围最常见的原发性肾小球疾病，故亦称其为Berger病。初期人们认为IgAN预后良好，经过30多年的研究发现IgAN是慢性进展性疾病，有20%40%的病人在IgAN诊断确实后5-25年进展为终末期肾病。IgAN的病因迄今未明，尽管它是由免疫复合物介导的肾小球疾病，即以免疫球蛋白A在肾小球系膜地弥慢性沉积为主，然而迄今为止还未找到能与IgA抗体起反应的抗原物质。,流行病学,IgA肾病是全球范围内最常见的一种肾小球疾病，占原发性肾小球肾炎的50%亚洲和太平洋地区最常见，我国为40%，欧洲为20%,西方与东方IgAN发病差异,西方,东方,占原发性肾小球肾炎的比例我国26%-34%日本、新加坡50%中、北欧20%北美10%,IgAN是东方国家中最常见的肾小球疾病,%原发性肾小球肾炎患者日本47.4新加坡45香港35中国32.1,意大利肾活检资料(1987-1995年，12040例）,分类,原发性IgAN肾病：排除继发性IgAN肾病则可确定为原发性继发性IgAN：1.紫癜性肾病：最常见，是IgAN的一种特殊类型，或是IgAN多系统损害的一种延伸。2.肝脏疾病：酒精性肝硬化隐匿性和原发性胆汁性肝硬化。3.肠道性疾病：慢性溃疡性结肠炎，Crohns病。4.皮肤病：疱疹性皮炎，牛皮癣。,5.支气管/肺：特发性肺含铁血黄素沉着症，囊性纤维化，肉瘤样病。6.肿瘤：某些分泌粘蛋白的肿瘤如肺癌、喉癌、胰腺癌，蕈样真菌病。IgAN单克隆r病。7.感染：HIV、麻风、弓形体病。8.免疫性疾病及其它：强直性脊柱炎、干燥综合征ANCA相关性小血管炎、冷球蛋白血症、牛皮癣性关节炎、家族性免疫性血小板减少。,病因和发病机理,IgAN的病理表现,（一）免疫病理IgA肾病的定义即免疫病理显示单纯IgA或以IgA为主的免疫球蛋白在肾小球系膜区弥漫沉积，其特征一般呈块状或分散的粗大颗粒分布，部分合并IgM、IgG、C3备解素和纤维蛋白的沉积。.免疫球蛋白和补体成分除了单独在系膜内沉积外，部分肾活检尚可见到毛细血管壁沉积。,（二）光镜,常见的典型表现为系膜区的局灶性或弥漫性系膜细胞增殖及系膜基质增多。Masson三色染色常可在系膜内发现有嗜复红物质沉积。肾间质可见淋巴细胞及浆细胞浸润或小管萎缩、间质纤维化。,1982年WHO正式将IgA肾病的肾损害分为五级：一级:轻微损伤（光镜表现正常），少数部位有轻度系膜增生伴（不伴）细胞增生二级：轻度损伤伴系膜轻度扩展，系膜细胞增殖超过个；罕有硬化、粘连和小新月体，无小管间质损害。三级：局灶节段肾小球肾炎，以下肾小球出现节段性硬化和系膜细胞增殖，其余的肾小球只有轻度损害，偶可见小的新月体和轻微的间质病变。,四级：显著的弥漫性系膜增殖和硬化，常可见到荒废的肾小球和局灶性新月体，有明显的小管萎缩和间质炎症。五级：弥漫硬化性肾小球肾炎80%以上肾小球有不同程度的硬化，可见严重的间质纤维化。,（三）电镜肾小球系膜内及系膜旁可见结节性电子致密物。可见系膜细胞增殖和系膜区增宽，系膜基质增多，极小数可见上皮下和内皮下电子致密物沉积。,IgA肾病的Lee分级(WHO,1982),IgAN的临床表现,IgAN可发生于任何年龄，但以青壮年及儿童最为常见，发病年龄在20-40岁，青壮年占74.6%，幼儿、小儿组占20.6%，老年组占4.8%，10岁以下及50岁以上者不常见，男性多于女性，男女比例约2：1。半数以上的IgA肾病患者有诱发因素，如常见的上呼吸道感染，少数有泌尿系、胆系及肠道感染、带状疱疹等感染后，偶于疫苗注射后或烧伤、激烈运动时出现。,IgAN的临床表现几乎包括了原发性肾小球肾炎的所有临床表现，临床上主要有五个亚型：1）反复发作性血尿型不伴有水肿、高血压及持续性蛋白尿.占IGA肾病的40%50%，此类型常见于儿童和青年。约60%病人会再度出现血尿，复发多见于呼吸道感染之后。2）无症状性蛋白尿及镜下血尿型.占10%15%。3）急性肾炎综合征型.占10%15%4）肾病性蛋白尿和肾病综合征型5）急进性肾炎型,反复发作性血尿型,占全部IgAN的40%50%。此类型常见于儿童和青年。约60%病人会再度出现血尿，复发多见于呼吸道感染之后。血尿发作时的特点血尿发作时的伴随症状,无症状性蛋白尿及镜下血尿型,占10%15%因其他疾病或健康体检做尿检时发现蛋白尿或/和镜下血尿病程长短常难以确定24小时尿蛋白定量少于1克，血尿为肾小球原性临床归于隐匿性肾炎,急性肾炎综合征型,占10%15%表现为血尿、蛋白尿、管型尿、水肿和高血压有链球菌感染史，酷似链球菌感染后肾小球肾炎,肾病性蛋白尿或NS,大于50%的IgAN患者尿蛋白大于1g/24h中国人肾病性蛋白尿者占36%，肾病综合征患者占15%30%常见症状有高血压、肾功能可正常或受损,急进性肾炎,占7%，多见于男性大于50%肾小球有新月体形成临床表现为急性进展性的少尿，无尿，肾功能衰竭,实验室检查,1）通过尿常规了解病人血尿和蛋白尿情况。2）尿RBC位相差显微镜检查：血尿为肾小球性亦可为混合性。3）血尿放射免疫检测：如果尿中出现小分子蛋白尿为特征的小管性蛋白尿，（尿中B2-MG，尿溶菌酶等）则提示IgAN累及小管间质，愈后不好。4）随机尿中总的蛋白含量/肌酐（mg/ml）来估计蛋白尿的情况，此比值大约为24h蛋白排泄量（g/d）1.73m2正常40%患者Pf4升高。,自然病程和预后,临床病程,过去认为IgAN是一个良性疾病，预后良好。现在证实其临床表现及过程多变欧洲、亚洲、澳大利亚研究显示10年肾脏生存率为81-87%,根据其病理损害的轻重不同，有其不同的转归，轻者可数10年保持正常的肾功能，重者可在发病3-5年后进展到肾功能衰竭。据统计成人IgAN患者的肾脏10年存活率为8087%预后不良的临床因素：显著蛋白尿（2g/24h），发病时即有高血压、肾功能损害，男性发病年龄大，无反复发作性肉眼血尿史。,影响预后的危险因素,临床因素病理因素,IgA肾病进展的临床因素,IgA肾病患者的临床病程与预后极不平衡，IgA肾病在初诊或肾活检时出现以下情况，是导致肾脏生存不利的预后影响因素。,AmJKidneyDis,36:227-237,2000,多变量分析证实，大量蛋白尿与血肌酐升高是不良预后的独立危险因素,不良预后的独立危险因素,IgA肾病患者的临床病程与预后极不平衡，IgA肾病在初诊或肾活检时出现以下情况，是导致肾脏生存不利的预后影响因素,AmJKidneyDis,36:227-237,2000,IgA肾病进展的病理因素,增殖性病变,间质纤维化,肾小球硬化,血管病变,IgA肾病进展的病理因素,肾小球,小管-间质,系膜细胞增殖,严重的肾小球硬化与间质纤维化是病程进展的独立危险因素AmJKidneyDis,36:227-237,2000,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,ESRD,5.0ml/min/year,3.0ml/min/year,2.0ml/min/year,1.0ml/min/year,1ml/min/yearStartingatage45,GFR,ml/min/1.73m2,253545556575,Age,years,正常和25岁起病CKD的GFR下降率,KI2001,蛋白尿对IgAN预后的影响,DAmico经过对大规模临床研究综合分析结果表明16项研究中15项支持大量蛋白尿是IgAN预后不良的预测指标。预测强度与血肌酐相仿AmJKidneyDis,36:227-237,2000,血肌酐对IgAN的预测强度,DAmico对近30年设计严谨的大规模临床研究进行了系统分析，认为肾活检时血肌酐水平是最强的预测IgAN长期预后的临床指标,AmJKidneyDis,36:227-237,2000,高血压与IgAN的预后,DAmico对16项大规模临床研究综合分析结果表明13项支持高血压是IgAN预后不良的预测指标3项不支持者均为日本学者研究上述结果的不同可能与种族、地理位置、肾活检时的患者病情、临床研究的入选标准差异有关高血压预测IgAN的强度低于血肌酐、蛋白尿AmJKidneyDis,36:227-237,2000,IgAN是ESRD的主要病因占ESRD的10-30%15-20%10年内30-35%20年内平均GFR下降速度为1-3ml/min/yr,大量蛋白尿时平均GFR下降速度为9ml/min/yr肾功能损害至一定程度（Scr3mg/dl)，即使治疗也将不可逆的进展为ESRD,提示预后不良的指标起病时有肾功能减退高血压持续蛋白尿，尤其1g/d肾脏病理:肾小球硬化、小管萎缩、间质纤维化新月体,预后不好的病理学表现,.显著性肾小球硬化（全球性或节段性）.间质纤维化（中、重度）.动脉硬化.新月体形成，特别是新月体体积大数量多者.系膜病变合并有毛细血管襻免疫复合物沉积,治疗,IgA肾病现有的主要治疗方法,IgA肾病,糖皮质激素,TherapeuticapproachofpatientswithIgAN-1,对IgA肾病的治疗，尚未达成共识肾功能正常，尿蛋白3g/24h)andinprogressivediseasedespitetreatmentwithACEinhibitors,TherapeuticapproachofpatientswithIgAN-2,2004renalfailure,26(2)171-177,Fishoilmightbeanalternativetocorticosteroidsincaseswithrenalinsufficiencyandchronichistologicallesions.CombinationsofcorticosteroidsandcytotoxicdrugsaresavedforpatientswithIgAnephropathyandarapidlyprogressivecourse.,TherapeuticapproachofpatientswithIgAN-3,2004renalfailure,26(2)171-177,IgA肾病主要治疗方法,减轻和延缓肾功能损害清除抗原调节免疫反应,IgA肾病的主要治疗方法,减轻和延缓肾功能损害血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和/或血管紧张素受体拮抗剂（ARB）鱼油抗凝和抗血小板药物他汀类,ACEI和/或ARB,降低肾小球内压抑制细胞因子，减少炎症因子，降低系膜炎症反应促进基质细胞分解减少蛋白尿,延缓肾小球硬化的发展和肾脏保护作用,ACEI和/或ARB的研究,ACEI治疗,大剂量ACEI的抗蛋白尿和肾保护作用优于常规剂量KI2002，NEJM2002，AJKD，2002推荐用病人可以耐受的最大剂量JAMA2003，NEJM2002，AJKD，2002对低剂量ACEI耐药时增加剂量可以克服JAmCollCardiol2002,ARB治疗,对ACEI不能耐受的病人（咳嗽、血管神经性水肿、过敏）ARB往往可以耐受KI2001ARB升高血钾的作用较ACEI轻KI2000ARB对2型糖尿病具有良好肾保护作用，而ACEI在这一组人群尚无大样本临床研究证据DiabetesCare2002，KI2001，2000,ARB治疗,ARB剂量大剂量ARB的抗蛋白尿作用优于常规剂量KI2002，NEJM2001大剂量较常规剂量ARB更有可能逆转左心室肥厚JHypertens2001,ACEI和ARB联合用药,ACEI/ARB的抗蛋白尿作用优于两药单用KI2003，Lancet2003，BMJ2000ACEI/ARB时高血钾发生率与单用ACEI相似Lancet2003，KI2003,ACEIandARBforIgAN,AmongpatientswithIgAnephropathy,bothACEinhibitorsandARBsreducethetransglomerularpassageoflarge,butnotsmall,molecules,reducingproteinuria.TheantiproteinuriceffectsofACEinhibitorsandARBsareprobablyequivalent.DualACEinhibitor-ARBtherapyreducesproteinuriaby54%to73%andismoreeffectivethaneitheragentalone.,SeminNephrol2004,24(3):218-224,ACEIandARBforIgAN,TodeterminewhetherACEIorARBspreserverenalfunctionlong-term,onemustrelyontrialsstudyingnondiabetic,proteinuricrenaldiseasesratherthanontrialsspecifictoIgAnephropathy.Amongthisgroupofpatients,severalrandomized,controlledtrials,includingtheAIPRItrial,theREINtrial,andametaanalysisof11randomized,controlledtrials,haveestablishedclearlythattheACEIspreserverenalfunction.ThereisnoreasontobelievethatthisinformationisnotapplicabletoIgAnephropathy.,ACEIandARBforIgAN,TheCOOPERATEtrial,inwhich50%ofthesubjectshadIgAnephropathy,establishedthatACEIsandARBspreserverenalfunctionequally,andthatdualACEinhibitor-ARBtherapypreservesrenalfunctionmoreeffectivelythaneithertherapyalone.Thesedatasuggestthatmostindividualswithproteinuricrenaldiseases,includingIgAN,shouldbetreatedwithACEIsandARBs,ideallyincombination.DDgenotype,couldpredictafavorableresponsetorenin-angiotensinblockade.,COOPERATE试验,236例非糖尿病肾病（日本）随机分为三组Losartan100mg/日Trandolapril3mg/日Losartan100mg/日+Trandolapril3mg/日主要终点：肌酐增加1倍或ESRD,COOPERATE试验,血压的变化,NakaoN，Lancet2003；361：117,COOPERATE试验,尿蛋白的变化,NakaoN，Lancet2003；361：117,鱼油,鱼油富含-3不饱和脂肪酸为二十碳五烯酸（EPA）二十二碳六烯酸（DHA）替代花生四烯酸作为脂氧合酶及环氧合酶的底物，产生功能下降的前列腺素及白三烯。从而减轻肾小球和肾间质的炎症反应，降低系膜细胞的收缩，抗血小板聚集和血管收缩，达到肾脏保护作用。,鱼油的RCT研究,2个RCT研究证明鱼油治疗对保护肾功能有益，其中一项迄今最大的多中心、安慰剂对照的随机对照研究,BennettWM,etal:ClinNephrol31:128-131,1989PetterssonEE,etal:ClinNephrol41:183-190,1994,HamazakiT,etal:Lancet1:1017-1018,1984DonadioJV,etal:NEnglJMed331:1194-1199,1994,鱼油的RCT研究,入组病人：蛋白尿1g/d，SCr3mg/dl的IgAN患者方法：应用1.8g/dEPA和1.2g/dEPA治疗2年结果：6%的鱼油组、33%的对照组（橄榄油）达到治疗的终点（SCr升高50%），鱼油组Ccr年中位数下降为0.03mg/dl，对照组为0.14mg/dl，蛋白尿无显著改善。同一作者随访6.4年后证实长期应用鱼油治疗IgAN高危患者，可延缓肾功能进展，改善预后。,鱼油的剂量,高危的IgAN患者应用双倍剂量的鱼油组（3.76g/dEPA和2.9g/dDHA）与低剂量鱼油组治疗2年，对延缓肾功能进展有相同的作用。DonadioJV，etal:JAmSocNephrol12:791-799,2001,抗凝和抗血小板药物,可用于对其他治疗禁忌或不耐受时研究显示长期（2年以上）应用潘生丁、低剂量华法令治疗不良预后的IgAN患者可延缓肾功能恶化严重IgAN应用尿激酶联合苯钠普利比单用苯钠普利降蛋白尿、保护肾功能方面效果好,他汀类,通过抑制系膜细胞的增殖以及基质扩张和胶原积聚，改善内皮功能，改善肾小球滤过膜功能，可以减少蛋白尿及肾小球硬化。研究证实：应用氟伐他汀每日40mg治疗中度蛋白尿的IgAN6个月，蛋白尿明显减少。局限性：多局限于动物模型及小规模的临床试验,IgA肾病主要治疗方法,减轻和延缓肾功能损害清除抗原调节免疫反应,清除抗原的主要方法,扁桃体切除术避免某些食物抗原(如肉、蛋、奶、麸类等)无谷胶蛋白饮食抗病毒及抗生素治疗,扁桃体切除术,可减少系膜增生和IgA沉积减少蛋白尿、血尿稳定肾功能，改善长期肾脏存活率不引起显著的免疫缺陷不增加上呼吸道感染的发生率XieY,etal:KidneyInt65:1135-1144,2004,扁桃体切除术,一项回顾性分析显示扁桃体切除术能够改善IgAN患者长期肾脏存活率XieY,etal:KidneyInt63:1861-1867,2003,扁桃体切除术,回顾分析70例重症IgAN（SCr1.5mg/dl）激素冲击联合扁桃体切除术常规激素治疗组支持治疗组平均随访70.3个月结果ESRF的发生率(13.3%vs56.0%vs73.3%,P2mg/dl时三组间无统计学差异基线SCr2mg/dl时激素冲击联合扁桃体切除术比常规激素治疗更有效地改善IgAN预后。NephronClinPract93:137-145,2003,小结,单用扁桃体切除术不能改善严重IgAN的预后扁桃体切除术不被推荐作为一种常规治疗扁桃体切除术仅适用于与扁桃体感染相关的反复发作的肉眼血尿或慢性复发性扁桃体炎存在问题：目前还缺少前瞻性的研究,IgA肾病主要治疗方法,减轻和延缓肾功能损害清除抗原调节免疫反应,IgA肾病的主要治疗方法,调节免疫反应糖皮质激素免疫抑制剂硫唑嘌呤环磷酰胺环孢霉素A霉酚酸酯免疫球蛋白,糖皮质激素,治疗IgAN已有20多年的历史。作用:逆转疾病早期增殖性病变，阻止纤维化，使系膜基质沉积明显减少。研究证实：激素可以降低尿蛋白，保护肾功能。,糖皮质激素,意大利的一项多中心前瞻性研究入组标准：86名成人IgAN，蛋白尿1.03.5g/dSCr1.5mg/dl,方法：随机分为支持治疗组和激素治疗组。激素治疗组第1、3、5个月用甲基强的松龙1g/d静脉冲击,连用3天，同时口服强的松0.5mg/kg/d，隔日口服6个月。结果：随访5年，激素组21%的病人SCr上升100%，支持治疗组则有33%的病人SCr有相同程度的上升（P3g/24h)肾功能减退病程迅速进展对低风险，预后较好者，由于副作用多，不主张应用。Laville,Metal:NephrolDialTransplant19:1947-1951,2004,硫唑嘌呤,Goumenos等长期应用硫唑嘌呤联合小剂量激素治疗进展性IgAN伴蛋白尿，病理改变较重的病人，硫唑嘌呤组与保守治疗组比较，肾功能保持稳定的比例显著增高（80%vs36%），但对降低蛋白尿无明显效果。随访10年，硫唑嘌呤组与保守治疗组总体临床过程无差异。蛋白尿3g/d，基线Scr1.42.5mg/dl，中度病理改变的亚组，硫唑嘌呤联合激素治疗效果良好；Scr2.5mg/dl，重度病理改变的亚组无效。副作用严重，应严格掌握其适应症。,环磷酰胺,为联合用药。适应症：重度肾小球肾炎新月体肾炎副作用：性腺抑制、肝功能异常、骨髓抑制、出血性膀胱炎、胃肠道反应,环磷酰胺治疗IgAN的研究,环孢霉素A,除作为免疫抑制剂外，还可作为亲免素引起肾小球入球小动脉的收缩从而降低蛋白尿，并伴Scr的升高，还影响肾小球基底膜对蛋白尿滤过的选择性。肾毒性限制了其广泛、长期的应用。,环孢霉素A治疗IgAN的研究,Lai进行了一项随机、安慰剂对照研究，对24名蛋白尿1.5g/d，Ccr下降的IgAN应用CsA治疗，CsA血药浓度维持在50100g/ml，疗程共12周，结果蛋白尿显著减少，但治疗过程中Scr上升，停止治疗后上述改变可逆。TransplantProc20(Suppl4)297-303,1988Harper等对CsA治疗后的IgAN患者进行肾活检，发现最常见的肾组织损害是肾小管萎缩、间质纤维化、小动脉透明样变性。Lancet353:860-862,1999中、重度病理改变者必须停用,霉酚酸酯,一种新型、高效、高选择性的免疫抑制剂。通过阻断次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶（IMPDH），高选择性的阻断淋巴细胞鸟嘌呤核苷酸的细胞经典合成过程，而抑制淋巴细胞的活性。抑制动脉血管平滑肌增殖，下调淋巴细胞表面黏附分子表达。,霉酚酸酯治疗IgAN的研究,陈香美、陈仆、蔡广研等：中华医学杂志82：796-801，2002Maes,etal:KidneyInt65:1842-1849,2004,免疫球蛋白,具有免疫调节和抗炎作用对肾功能迅速下降的病人是一有效的方法对轻度或慢性病程的疗效不肯定。,免疫球蛋白,Rostoker等对11例IgAN或过敏性紫癜伴中、重度肾损害、大量蛋白尿（2g/d）,肾功能迅速恶化病人的非对照性研究显示，静脉应用大剂量Ig半年，蛋白尿明显减少，GFR的下降减慢或停止（每月-3.78ml/min0ml/min），重复肾活检显示肾活动性指数下降，肾小球中IgA和C3的沉积减少。,目前对IgAN的治疗尚未统一，多主张根据临床表现及病理改变采取不同的治疗方法。,IgAN呈单纯血尿,对肾活检改变轻微的-可定期随访。对反复发作的血尿患者-积极清除诱发血尿的相关感染灶，如慢性扁桃体炎，择期性扁桃体切除术，以减少血尿发作的次数，缓解症状。,IgA血尿如何治疗,(1)清热凉血：凡属外感风热者，表现为恶寒轻发热重，咽干咽痛，或有咳嗽，或有鼻塞口渴喜饮，肉眼血尿，舌红苔薄，脉象浮数，宜疏风宣散、清热凉血，方用银蒲玄麦甘桔汤(银花、蒲公英、玄参、麦冬、生甘草、桔梗)；属心经热盛者，症见心胸烦热，口舌生疮，口渴喜饮，肉眼血尿，排尿稍有灼热感，舌红苔薄，脉象细数，宜清心养阴、清热凉血，方用导赤散加味(生地、淡竹叶、滑石、甘草梢、通草、茜草、黄芩、益母草、白茅根)；肝经火旺者，症见头痛目赤，胁痛口苦，烦躁易怒，肉眼血尿，尿赤便秘，舌红苔薄黄，脉象弦大，宜清肝泻火、清热凉血，方用加减龙胆泻肝汤(龙胆草、黄芩、栀子、生地、泽泻、车前子、滑石、生甘草、茜草、益母草、白茅根)。(2)滋肾清利：阴虚内热，迫血妄行，症见腰酸痛，手足心热，咽干，渴喜凉饮，便秘尿赤，舌红少苔，脉象细数，治宜滋肾清利，方用知柏地黄汤加味(知母、黄柏、生地、山萸肉、山药、丹皮、茯苓、泽