β受体阻滞剂在高血压治疗中地位解疑.ppt

受体阻滞剂在高血压治疗中的地位解疑,西安交大医学院第一附属医院牟建军,阻滞剂履历表,1894年-发现肾上腺，肾上腺激素1948年-Ahlquist发现和受体1958年-发现受体阻滞剂1962年-pronethalol（丙萘洛尔）临床治疗心绞痛，后因致癌性被淘汰1964年-propranolol（心得安）上市，治疗心绞痛和高血压，发明者英国科学家布莱克(JamesBlack)1988年12月10日荣获第八十八届诺贝尔奖1970s以来广泛用于治疗高血压,-阻滞剂是治疗高血压一线药物,1970s以来广泛用于治疗高血压1984年JNC推荐（ArchInternMed1984,144:1045-1057）多年来来各权威机构屡屡推荐1993年美国JNC-V（ArchInternMed1993,153:154-183）1997年美国JNC-VI（ArchInternMed1997,157:2413-2446）1999年WHO/ISH（JHypertens1999,17:151-183）英国，加拿大，新西兰，澳大利亚高血压指南2003JNC，ECS指南,对阻滞剂用于降压治疗的质疑,-阻滞剂在降压方面的弱势,某些-阻滞剂（非选择性、水溶性）长期应用对血糖、血脂产生不利影响；某些-阻滞剂（非选择性、水溶性）长期应用造成肢端循环减弱；-阻滞剂(阿替洛尔)对中心动脉压降低作用较弱；-阻滞剂在降低心血管事件以外（脑卒中）的证据不足。,LIFE:主要联合终点,校正后危险性下降13.0%,p=0.021未校正危险性下降14.6%,p=0.009,DahlfBetalLancet2002;359:995-1003.,危险病人数,依治疗意愿,LIFE:新诊断糖尿病,氯沙坦,阿替洛尔,研究月份,校正后危险性下降25%,p0.001未校正危险性下降25%,pACEI/ARB,2.PreventionofCKD肾脏保护ARB/ACEI阻滞剂/利尿剂，CCB,3.PreventionofMI心脏保护ACEI利尿剂/阻滞剂CCB,-受体阻滞剂治疗高血压的合理性,有符合发病机制的合理性临床试验和临床使用证实其有效性和安全性可单独使用或与其他作用机制的抗高血压药物联合使用尤其适用于伴劳力性心绞痛、心肌梗死后、快速性心律失常和心力衰竭的患者安全、有效、经济,冠心病心绞痛ACS心肌梗死CAD二级预防糖尿病慢性稳定性收缩性心力衰竭室上性和室性心律失常（快速性）,-阻滞剂降压的最佳人群（1）强适应症（ClassI）,高血压伴心率增快者社会心理应激者焦虑等精神压力增加者围术期高血压青少年和妊娠妇女主动脉夹层肥厚性心肌病二尖瓣脱垂高循环动力状态（甲亢、高原）原发性震颤偏头痛：缓解率高达60-80%,-阻滞剂降压的最佳人群（2）,各种阻滞剂疗效都一样吗？,心脏和血管肾上腺素能受体分布及药理作用,阻滞剂的发展,非选择性如普萘洛尔,选择性如比索洛尔、美托洛尔、阿替洛尔,非选择性而又具有其它作用如卡维地洛、布新洛尔,第一代,第二代,第三代,Lindholm荟萃分析中的临床试验,Dutch-TIACoope(HEP)MRC-oldSTOP-HTESTIPPPSHMRC-1,Vs安慰剂或不治疗比较,ASCOT-BPLAMRC-oldBerglundNORDILCONVINCESTOP-2ELSAUKPDSHAPPHYYurenevINVEST?MRC-1LIFE,vs.其他降压治疗,Berglundn=106Yurenevn=304MRC-1n=8700,非阿替洛尔试验,未包括MAPHY试验(美托洛尔)N=3600,93%的患者使用阿替洛尔,AreBeta-BlockersAsGoodAsOtherTherapies?Atenolol,Lindholm,Lancet2005,Stroke,-blockern/N,Otherdrugn/N,RR95%CI,Myocardialinfarction,-blockern/N,Otherdrugn/N,AllCauseMortality,-blockern/N,Otherdrugn/N,ASCOT-BPLAELSAINVESTLIFEMRCOldUKPDSTotaleventsTestforheterogeneity:x2=11.58(p=0.04),ASCOT-BPLAELSAINVESTLIFEMRCOldUKPDSTotaleventsTestforheterogeneity:x2=5.80(p=0.33),ASCOT-BPLAELSAINVESTLIFEMRCOldUKPDSTotaleventsTestforheterogeneity:x2=3.01(p=0.70),422/961814/1157201/11309309/458856/110217/3581019/28132,327/96399/1177176/11267232/460545/108121/400810/28169,444/961817/1157441/11309188/458880/110246/3581216/28132,390/963918/1177452/11267198/460548/108161/4001167/28169,820/961817/1157893/11309431/4588167/110259/3582387/28132,738/963913/1177873/11267383/4605134/108175/4002216/28169,0.50.711.52,Favours-blocker,FavoursOtherdrug,RR95%CI,0.50.711.52,Favours-blocker,FavoursOtherdrug,0.50.711.52,Favours-blocker,FavoursOtherdrug,1.29(1.12-1.49)1.58(0.69-3.64)1.14(0.93-1.39)1.34(1.13-1.58)1.22(0.83-1.79)0.90(0.48-1.69)1.26(1.15-1.38),RR95%CI,RR95%CI,RR95%CI,RR95%CI,1.14(1.00-1.30)0.96(0.50-1.85)0.97(0.85-1.11)0.95(0.78-1.16)1.63(1.15-2.32)0.84(0.59-1.20)1.05(0.91-1.21),1.11(1.01-1.22)1.33(0.65-2.73)1.02(0.93-1.11)1.13(0.99-1.29)1.22(0.99-1.51)0.88(0.64-1.20)1.08(1.02-1.14),AreBeta-BlockersAsGoodAsOtherTherapies?non-atenolol,Lindholm,Lancet2005,Stroke,-blockern/N,Otherdrugn/N,YurenevMRCTotaleventsTestforheterogeneity:x2=6.09(p=0.01),YurenevMRCTotaleventsTestforheterogeneity:x2=0.39(p=0.53),BerglundYurenevMRCTotaleventsTestforheterogeneity:x2=3.32(p=0.20),-blockern/N,Otherdrugn/N,-blockern/N,Otherdrugn/N,Mortalityofallcauses,Mortalityinfarction,5/531/150120/4403126/4606,4/537/154128/4297139/4504,7/150103/4403110/4553,6/154119/4297125/4451,6/15042/440348/4553,11/15418/429729/4451,RR95%CI,RR95%CI,RR95%CI,RR95%CI,RR95%CI,RR95%CI,0.56(0.21-1.48)2.28(1.31-3.95)1.20(0.30-4.71),1.20(0.41-3.48)0.84(0.65-1.10)0.86(0.67-1.11),1.25(0.36-4.40)0.15(0.02-1.18)0.91(0.72-1.17)0.89(0.70-1.12),0.50.711.52,Favours-blocker,FavoursOtherdrug,0.50.711.52,Favours-blocker,FavoursOtherdrug,0.50.711.52,Favours-blocker,FavoursOtherdrug,CliveRosendorffetal.Circulation.2007;115;2761-2788.,“ACEI/ARB/利尿剂存在类效应,它们的作用机制和副反应存在一致性；同样明确的是,阻滞剂和CCB存在较大的异质性,不同药物差异很大”,2007AHA高血压冠心病降压治疗的建议-不同阻滞剂差别很大,一个好的-受体阻滞剂,1-选择性+脂溶性内在拟交感活性,1-选择性-受体阻滞剂的优势,治疗效益更确切降压/抗心绞痛/心肌梗死/心力衰竭主要靠阻滞1-受体不良反应更少见不影响糖代谢：安全用于合并糖尿病的患者不影响脂代谢不增加气道阻力：合并慢支、肺气肿的患者安全性更高对外周血管阻力影响小,阻滞剂的1受体选择性,选择比率（%）,比索洛尔,倍他洛尔,美托洛尔,阿替洛尔,卡维地洛,SmithCandTejtlerM.CardiovascDrugsTher1999;13:123-126,选择性越高，降压幅度越大,80,100,120,140,160,180,0周,2周,4周,SBP,DBP,血压(mmHg),选择比率(%),比索洛尔,美托洛尔,HaasisRetal.EurHeartJ1987;8(supplM):103-113SmithCandTejtlerM.CardiovascDrugsTher1999;13:123-126,一个好的-受体阻滞剂,1-选择性+脂溶性内在拟交感活性,水脂双溶的受体阻滞剂药动学特性最好,一个好的-受体阻滞剂,1-选择性+脂溶性内在拟交感活性,无内在ISA、高选择性的1阻滞剂治疗MI疗效更佳,无ISA选择性,无ISA的阻滞剂,-30,-20,-10,有ISA的阻滞剂,0,死亡率降低（%）,无ISA非选择性,有ISA选择性,有ISA非选择性,慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南中华医学会心血管病分会中华心血管病杂志编辑委员会,具有内在拟交感活性-阻滞剂心脏保护作用较差更倾向于使用选择性1-受体阻滞剂，如比索洛尔或美托洛尔,中国心绞痛指南,-阻滞剂的药理学特性,阻滞剂治疗老年单纯收缩期高血压的争议,阻滞剂不能减少老年高血压患者的心血管事件？,以上研究都使用阿替洛尔作为一线治疗药物,Medicalresearchcouncilworkingparty.BrMedJ1992;304:40512.CoopeJ,WarrenderTS.BrMedJ1986;293:114551.KjeldsenSE,DahlofB,DevereuxRB,etal.JAMA;2002;288:14918.DahlofB,SeverP,PoulterN,etal.Lancet2005;366:895906.,老年收缩期高血压：大动脉僵硬度与脉压波形改变,大动脉的增龄性改变主要表现为管壁僵硬度增加，顺应性减低；脉波传导速度加快，反射波射入点提前。,中心动脉压与脉搏反射波的形成,中心动脉压与靶器官损害,TheCAFEinvestigators.Differentialimpactofbloodpressure-loweringdrugsoncentralaorticpressureandclinicaloutcomes.PrincipalresultsoftheConduitArteryFunctionEvaluation(CAF)study.Circulation.2006,113:1213-1225.,DecreaseinthecentralAorticBPwaslinkedtosignificantreductioninCVevents,Amlodipine+Acertil,Atenolol+thiazide,阿替洛尔为什么不能改善老年高血压患者的心血管事件？,阿替洛尔部分阻滞2受体，不能改善血管顺应性；降低中心动脉压的效果较差；不能有效逆转左心室肥厚；谷峰比值为30%，一日一次不能有效控制24小时血压,DeCesarisR,RanieriG,FilittiV,AndrianiA.AmJHypertens1992;5:6248.HirataK,VlachopoulosC,AdjiA,ORourkeMF.JHypertens2005;23:5516.DevereuxRB,DahlofB,GerdtsE,etal.Circulation2004;110:145662.NeutelJM,SmithDHG,RamCV,etal.AmJMed1993;94:1817.,高选择性1受体阻滞剂有效改善顺应性,比索洛尔显著提高血管顺应性,RiskG.Asmar,MD,et.al.AmJCardiol1991;68:61-64,安慰剂,比索洛尔*,P0.001vs安慰剂,0,0,100,100,200,200,外周动脉顺应性变化（cm4,dyna-1,10-9）,脉搏波传导速率（m/s）,12.8,12.6,12.8,9.7*,长效受体阻滞剂与靶器官保护,清晨：发生的心血管事件“高峰”,心肌缺血心肌梗死突发心源性死亡脑血管意外栓塞出血,清晨高发心血管事件的机制,MulcahyDBloodPressMonit1998;3:29-34,如何能减少晨峰心血管事件的危险？,控制血压、交感神经、RAS晨峰现象：降低心血管危险,血压晨峰现象与心血管并发症的高发时间一致（包括猝死、急性心肌梗死、缺血及出血性脑卒中等）；交感神经晨峰现象易引起心血管事件发生；清晨是RAAS系统最活跃的时刻；控制晨峰是预防心血管事件的治疗目标之一！,6:00,0:00,12:00,18:00,Mulleretal.NEnglJMed1985;313:13151322Marleretal.Stroke1989;20:473476,Timeofday,BisoDIAS,Endgltig,66,各种受体阻滞剂作用时间,血浆半衰期有效作用时间服药次数比索洛尔10-12小时22-24小时1次/日阿替洛尔6-9小时10-14小时2次/日美托洛尔3-4小时7-8小时2-3次/日卡维地洛7小时14小时2次/日,比索洛尔一日一次给药能有效避免高血压晨峰危险,平均收缩压变化(mmHg),-5,-10,-15,-20,0,10a.m,4p.m,10p.m,4a.m,10a.m,服药,一天中的时间,夜间,比索洛尔,阿替洛尔,谷峰比值（%）,NeutelJM,SmithDHG,RamCV,etal.Applicationofambulatorybloodpressuremonitoringindifferentiatingbetweenantihypertensiveagents.AmJMed1993;94:1817.,缓释剂、控释剂易受胃肠环境影响年龄pH值胃肠动力学食物影响吸收,血药浓度,理想药物,缓，控释剂型,高血压是异质性疾病，发病机制复杂，存在个体差异，且不同发病机制之间密切联系，五类主要的降压药物作用机制却各不相同。,交感神经系统肾素-血管紧张素系统盐-体液内皮系统,关于高血压联合治疗,OsamuIimura.CurrentHypertensionReports,2000;2:421-422,70,峰效应时间,不同机制,副作用,靶器官保护,联合治疗,为什么需要联合治疗,ALLHATANBPCOOPEEWPHELIFEHOT90INSIGHTINVESTMAPHYMRCIMRCIINORDILSHEPSTOP-1STOP-2SYST-EURVAAverage,62%,100%,41%,55%,66%,45%,52%,51%,34%,48%,82%,54%,60%,90%,35%,93%,33%,41%,众多临床实践证实：大多数高血压患者需联合治疗才能达标,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,%,Updatedfrom:CocaA.JCardiovascPharmacol1999;34:2935,联合治疗患者比例（%）,CVrisk=(BPPower+CVProtection)Compliance,什么是一个联合治疗基础用药的条件？,降压疗效,心血管保护,依从性,权威指南推荐：低剂量固定复方制剂可以作为高血压治疗的初始用药,可采用单药或小剂量联合进行初始治疗，必要时增加剂量两种药物的固定复方可以简化治疗方案，提高依从性,2007年ESC/ESH高血压防治指南,2005年中国高血压防治指南：,NotatGoalBloodPressure(140/90mmHg)(130/80mmHgforthosewithdiabetesorchronickidneydisease),InitialDrugChoices,LifestyleModifications,JNCVII:以利尿剂为基础的两药联合是高血压治疗的初始用药方案,注：固定剂量联合治疗的初始剂量多为低剂量,阻滞剂+利尿剂指南推荐的高血压初始治疗联合方案,中国高血压防治指南，2005年修订版TheSeventhReportoftheJointNationalCommitteeonPrevention,Detection,Evaluation,andTreatmentofHighBloodPressure,中国高血压防治指南,年ESH-ESC欧洲高血压指南阻滞剂与利尿剂依然是合理联合,阻滞剂与利尿剂的联合疗效在长期成功的应用中得到了证实只是伴代谢综合征与糖尿病高危人群不适用阻滞剂与利尿剂的联合,JournalofHypertension2007,25:11051187,诺释TM：科学的组方,高选择性1受体阻滞剂比索洛尔2.5mg(常用剂量的1/2或1/4),氢氯噻嗪6.25mg(常用剂量的1/2或1/4),+,利尿剂治疗高血压的剂量特证,双氢克尿噻每日最佳剂量12.525毫克；剂量超过25毫克只增加副作