2型糖尿病的口服药治疗.ppt

口服降糖药（OHA）,前言非磺脲类胰岛素促分泌剂（苯甲酸衍生物）磺脲类胰岛素促分泌剂双胍类胰岛素增敏剂-葡萄糖苷酶抑制剂,2型糖尿病的发生,胰岛素分泌缺陷胰岛素生物作用障碍,健康者胰岛素分泌特点,胰岛素分泌为搏动式分泌进餐后胰岛素分泌迅速增加,使餐后血糖水平维持在一个较为严密的范围内两餐间血浆胰岛素水平迅速恢复至基础状态餐时胰岛素分泌对维持24小时血糖控制非常重要,第1时相：胰岛素峰值高而尖锐,持续时间仅数分钟第2时相：胰岛素曲线上升平缓，面积较大,维持数小时,24小时胰岛素分泌总量与健康者相似胰岛素分泌搏动小而不规则缺乏对静脉输注葡萄糖的第一时相胰岛素分泌应答餐后胰岛素第二时相分泌缓慢上升，峰值降低，两餐间不恢复到基础状态对其它胰岛素分泌促进剂反应正常，葡萄糖增效作用降低或者消失胰岛素原分泌增加,2型糖尿病患者胰岛素分泌特点,胰岛素1相分泌从正常、大于正常，而逐渐转向降低消失,胰岛素分泌模式,800,6am,时间,10am,2pm,6pm,10pm,2am,6am,700,600,500,400,300,200,100,健康对照(n=14),2型糖尿病患者(n=16),PolonskyKSet.alN.Engl.J.Med.1988,胰岛素分泌速率(pmol/min),2型糖尿病治疗策略,CannesSymposium98.InsulinResistance,Type2diabetesandMetformin,单药治疗可控制FPG8%开始OHA联合治疗或胰岛素补充治疗,联合药物治疗或胰岛素补充治疗可控制继续,联合药物治疗或胰岛素补充治疗不足以控制开始胰岛素替代治疗,各类口服降糖药的作用部位,诺和龙(瑞格列奈)（Repaglinide)磺脲类,胰腺,胰岛素分泌受损,葡萄糖,葡萄糖苷酶抑制剂,肠道,高血糖,HGP,肝脏,葡萄糖摄取,肌肉,二甲双胍胰岛素增敏剂,二甲双胍胰岛素增敏剂,口服降糖药分类,促胰岛素分泌剂非磺脲类药物:瑞格列奈磺脲类药物:格列吡嗪增加胰岛素敏感性双胍类药物:二甲双呱胰岛素增敏剂:罗格列酮葡萄糖苷酶抑制剂:阿卡波糖,2型糖尿病的治疗目的1、控制24小时血糖在合理范围内；2、减少尿糖排量；3、降低餐后血糖（1）餐后高血糖是DM慢性并发症基础（2）30T2DM初诊已有并发症（3）2型DM并发症与疗程呈正相关（4）餐后血糖占全日8-12h（5）餐后血糖使HbA1c（6）餐后高血糖促进高凝状态（凝血酶）（7）餐后高血糖WBC与内皮细胞粘附力促进A硬化,.,4、使HbA1CUKPDS示，HbA1C6，冠心病危险性上升115、降糖的同时，有降脂改善微循环作用6、最终目的是延缓、减少、杜绝大、微血管并发症。,2型糖尿病的治疗目的,.,口服降糖药适应症,用于治疗2型糖尿病饮食控制及运动治疗，血糖控制不满意者2型糖尿病出现以下情况，则应采用胰岛素治疗：酮症酸中毒高渗性非酮症性酸中毒合并感染、创伤或大手术妊娠使用口服降糖药，血糖控制不满意者,对口服降糖药的要求（1）安全、有效（2）副作用小（3）依从性佳（4）降低空腹血糖的同时，降低餐后血糖（5）降低HbA1C（6）无严重低血糖使用口服降糖药的注意要点（1）个体化（2）随机性（3）选择病人的合理性（4）告之病人口服降糖药是非根治性,.,口服降糖药,前言非磺脲类胰岛素促分泌剂磺脲类胰岛素促分泌剂双胍类胰岛素增敏剂-葡萄糖苷酶抑制剂,“通常2型糖尿病患者多有肾脏功能不全、心血管病变及肝脏问题，并且这些患者有忘记进餐或者需要加餐的可能。因为这些原因，所以在治疗时需要选用一种作用持续时间较短的药物，这种药物引起低血糖的危险性较低。”PhysicianGuidetoNon-Insulin-Dependent(Type2)Diabetes;DiagnosisandTreatment(2ndedition):p39,ADA-CEP1984,1988,治疗的需求,瑞格列奈（Repaglinide)-Novonorm(诺和龙)瑞格列奈的化学结构,化学名称：(S)-2乙氧基-4(23-甲基-1-2-(1-吡啶基)苯基-丁烷基-胺基-2氧乙基苯甲酸,CH2,CH3,CH3,CH2,CH,H,CH2,OH,CH3,C,O,O,O,NH,N,C,C,去极化,K,+,关闭,ATP,ADP,瑞格列奈结合位点,磺脲类降糖药物结合位点,瑞格列奈的结合位点,磺脲类降糖药物,Fuhlendorff,Diabetes1998;47,瑞格列奈的作用机理,ATP敏感的钾通道,电压依赖的钙离子通道,细胞膜,电位,Ca,2+,ATP,胰岛素,葡萄糖,依赖钙离子的钾通道,代谢,蛋白质合成,胰岛素颗粒,细胞核,钠离子通道,氯离子通道,3,瑞格列奈,Fuhlendorff,Diabetes1998;47,瑞格列奈药代动力学,服药后时间(分钟),0,100,200,瑞格列奈浓度(mg/l),25,20,15,10,5,0,300,400,其特点：快速起效有效快速代谢控制整体血糖起效最快的口服降糖药1h达最大血药浓度半衰期1h,.,DiabetesInterventionStudy(DIS)(1139名患者，平均追踪11年)餐后高血糖是引起心肌梗塞发生的危险因素餐后高血糖使心血管并发症死亡率升高空腹血糖水平与心肌梗塞发病率及死亡率无显著的统计学相关关系,HanefeldM,etal.:Diabetologia,1996,控制餐后高血糖的重要性,控制餐后高血糖的重要性,UKPDS证实：长期有效控制餐后高血糖，能显著降低糖尿病并发症，特别是心血管疾病的危险性专家指出：流行病学及机理学研究表明，餐后代谢紊乱将导致心血管病变的发生，纠正餐后代谢紊乱，将是预防及治疗糖尿病引起心血管病变策略的重要部分*。,*P.J.Lefebvre,A,J.Scheen,ThePostprandialStateRiskofCardiovascularDisease,DiabeticMedicine15(supplement4):S63-S68,瑞格列奈有效降低餐后高血糖,Goldberg;1998DiabetesCare;21,瑞格列奈降低餐后血糖5.7mmol/瑞格列奈降低空腹血糖4.1mmol/l瑞格列奈降低HbA1c1.8%,-2.5,-2,-1.5,-1,-0.5,0,HbA1c(%),二甲双胍瑞格列奈格列吡嗪,a糖苷酶抑制剂,曲格列酮,各种药物对HbA1c的影响,PrescribingInformationdatafromAmericanFoodandDrugAdministration(FDA),转用瑞格列奈治疗(n=29),使用二甲双胍治疗,瑞格列奈组治疗剂量为0.5-4mg/day,3个月维持期,继续二甲双胍治疗(n=27),瑞格列奈+二甲双胍(n=27),瑞格列奈+二甲双胍,MosesRetal,DiabetesCare1999,HbA1c及空腹血糖水平的改变,RMosesetal,1997,瑞格列奈+二甲双胍联合治疗患者所达到的血糖控制水平,RMosesetal,1997,7%,9%,9%,瑞格列奈与曲格列酮联合,RaskinP,1999,Diabetologia;42,实验设计,HbA1c的变化(%),对HbA1c的效果,瑞格列奈与NPH胰岛素联合应用,*入选患者为单用瑞格列奈血糖控制不佳者Erikssonetal.1999Diabetes,(Suppl1)Landin-Olssonetal.1999Diabetes;(Suppl1),瑞格列奈(4mg餐前)(n=28),4mg瑞格列奈3餐前,联合(4mg瑞格列奈+8-28单位NPH胰岛素)(n=27),NPH胰岛素(8-28单位)+安慰剂(n=28),周,3,6,30,剂量调整期20天,剂量维持期,入选期*,0,实验设计,对于空腹血糖的效果,*,Visit12,9,11,13,15,17,筛查,基值,FPG(mmol/L),*,*,*,瑞格列奈,安慰剂+NPH胰岛素,瑞格列奈+NPH胰岛素,*p=0.011*p=0.001*p=0.001,与曲格列酮相比，瑞格列奈对HbA1c的降低作用更佳瑞格列奈与曲格列酮，二甲双胍或NPH-胰岛素联合治疗比单用瑞格列奈对血糖的控制作用更佳，值得推荐,瑞格列奈联合治疗疗效总结：,诺和龙与磺脲类不同：结合位点不同，不进入细胞内不抑制细胞内蛋白质（如胰岛素原）合成不引起胰岛素的直接胞泌作用不导致细胞功能耗竭,.,瑞格列奈的不良反应,瑞格列奈主要的副作用为轻度低血糖,通过给碳水化合物较容易纠正,瑞格列奈无肾毒性作用,此药主要由肝脏CYP3A4酶系代谢为非活性物，肝损害者血浆药物浓度升高92%经粪胆途径排出，无肾毒性作用欧洲药物评审委员会认定瑞格列奈是目前唯一可以在“肾功能不全”的2型糖尿病患者中安全使用口服降糖药药,0,*瑞格列奈vs.磺脲类:p1.4mg/dl；急性、慢性酸中毒；心、肝、肺疾病，伴缺氧、酸中毒倾向；妊娠。,口服降糖药,前言非磺脲类胰岛素促分泌剂磺脲类胰岛素促分泌剂双胍类胰岛素增敏剂-葡萄糖苷酶抑制剂,胰岛素增敏剂-噻唑烷二酮类thiazolidinedione(TZD),环格列酮(ciglitazone)匹格列酮(pioglitazone)曲格列酮(troglitazone)罗格列酮(rosiglitazone),噻唑烷二酮的化学结构,噻唑烷二酮类的作用机理(1),高选择性激活PPAR(peroxisomeproliferatoractivatedreceptor,过氧化物酶增殖体激活受体)PPAR为一组核转录因子，包括PPAR-、PPAR-、PPAR-。其中PPAR-在肝脏、脂肪和肌肉组织中被发现。研究表明它是脂肪细胞分化、脂代谢稳定和胰岛素作用的重要调控子。,Neworaltherapiesfortype2DM,SunderMudaliaretal,Annu.Rev.Med.2001,噻唑烷二酮类的作用机理,激活PPAR增强胰岛素作用及使血糖正常的过程,噻唑烷二酮类的作用机理(2),促进外周组织胰岛素引起GLUT-1和GLUT-4介导的葡萄糖摄取,罗格列酮增强脂肪细胞胰岛素激活的GLUT-4转位,denovo合成,胰岛素,罗格列酮显著延长GluT1,GluT4的mRNA半衰期而增加其表达,转位,葡萄糖,Youngetal.Diabetes.1995:44:1087-1092,噻唑烷二酮类的作用机理(3),曲格列酮可降低瘦素、肥胖基因和肿瘤坏死因子，减少胰岛素抵抗。减少肝中糖异生作用,TZD的代谢与排泄,RosiglitazonePackageInsert.TroglitazonePackageInsert.,两者均能被广泛的代谢,85%,23%,经粪便排泄,64%,3%,经尿液排泄,曲格列酮罗格列酮,TZD的常用剂量,药物常用剂量罗格列酮每天4-8mg(每天1-2次),Rosiglitazonepackageinsert,处方时应与磺脲类药物或胰岛素合用,.,2019/11/25,80,罗格列酮的适应症及效果,治疗2型糖尿病，单独应用或与磺脲类、胰岛素合用；降低空腹及餐后血糖；单独应用可降低HbA1c约1，与其他降血糖药合用，HbA1c下降更多。,2019/11/25,81,罗格列酮用药方法,此药清除半衰期约为3.64-3.78小时.剂量:临床试验常用剂量:2-8mg/天途径:口服次数:每日1或2次,噻唑烷二酮类药物的副作用,头痛、乏力、腹泻，上呼吸道感染使用曲格列酮患者可有肝损害，甚至致命。与磺脲类及胰岛素合用，可出现低血糖。部分患者的体重增加。可加重水肿可引起贫血和红细胞减少,口服降糖药,前言非磺脲类胰岛素促分泌剂磺脲类胰岛素促分泌剂双胍类胰岛素增敏剂-葡萄糖苷酶抑制剂,-葡萄糖苷酶抑制剂的作用机理,-糖苷酶是一族小肠粘膜结合酶，参与碳水化合物的消化吸收，-糖苷酶抑制剂通过抑制-糖苷酶产生作用。单糖如葡萄糖和果糖，可直接从小肠吸收。双糖如蔗糖，多糖如淀粉，必须先分解为单糖才能吸收，这一消化过程由-糖苷酶来完成。,-葡萄糖苷酶抑制剂的作用机理,正常情况下进食碳水化合物后，消化吸收在小肠前段迅速发生，不涉及小肠后段（回肠）。结果餐后血糖迅速升高，对糖尿病患者造成不良后果。该类药物抑制-糖苷酶，影响多糖或双糖转变为单糖，延缓葡萄糖在肠道的吸收。用药后吸收大部分发生在回肠，餐后血糖升高不明显，也避免了餐后高胰岛素血症。药物不影响口服葡萄糖的吸收。,-葡萄糖苷酶抑制剂的作用机理,-葡萄糖苷酶抑制剂,药代动力学达峰时间：11.5小时半衰期：2.7-9.6小时片剂量：阿卡波糖-50mg；伏格列波糖-0.2mg,适应症,该类药物的适应症很广：单独或与双胍类同用于肥胖的2型糖尿病患者；与磺脲类或与磺脲类、双胍类联合用于仅用磺脲类血糖控制不理想的2型糖尿病患者；与胰岛素合用于1型和2型需用胰岛素者，不仅可减少胰岛素用量还有助于减轻餐后早期高血糖及餐后晚期低血糖。,阿卡波糖的副作用,主要副作用为消化道反应，结肠部位未被吸收的碳水化合物经细菌发酵导致腹胀、腹痛、腹泻,2019/11/25,90,阿卡波糖治疗效果,可显著降低餐后高血糖；空腹血糖亦可有轻度降低；HbA1c降低约1，与磺脲类合用HbA1c可降低约2；不增高血清胰岛素，反而使其稍降低；不增加体重，少数病人体重可下降；单独应用不引起低血糖；与其他降糖药或胰岛素合用有可能引起低血糖，如发生应采用葡萄糖治疗，其他糖类无效。,2019/11/25,91,阿卡波糖用药方法,原则：开始量小，缓慢增加；在就餐时，先服药随即进餐，过早或过迟服药降低效果；开始时每日23次，每次25mg以后逐步缓慢加量，最多增至每日100mgTid；老年人用量酌减。,2019/11/25,92,阿卡波糖副作用,主要副作用为消化道反应，由于治疗初期碳水化合物在小肠内未完全吸收，到达结肠时，在细菌作用下发酵所致腹胀，排气增加、腹痛、腹泻；经数周后，小肠中、下段葡萄糖苷酶被诱导出来，碳水化合物在整个小肠内逐渐吸收，不到达结肠，消化道反应即减轻、消失。,2019/11/25,93,2型糖尿病起始治疗口服降血糖药的选择(一),可根据以下因素作出选择血糖浓度增高的程度270-300mg/dl,高血糖症状明显：采用胰岛素治疗，高血糖控制后，改用OHA250mg/dl,高血糖症状不重者，用OHA中一种适用OHA者，空腹及餐后血糖皆高：磺脲或二甲双胍餐后高血糖为主者：糖苷酶抑制剂,2019/11/25,94,2型糖尿病起始治疗口服降血糖药的选择(二),体重、血胰岛素肥胖及高胰岛素者：二甲双胍或阿卡波糖；体重接近正常或超标不太多、并且胰岛素水平一般者：磺脲类或阿卡波糖；消瘦、空腹及兴奋后胰岛素皆低者：胰岛素。,2019/11/25,95,糖尿病控制目标,理想良好差血浆葡萄糖mmol/L空腹4.4-6.17.07.0非空腹4.4-8.010.010.0HbA1c%6.56.5-7.57.5血压mmgHg130/80130/80-140/90140/90体重指数（BMI）kg/m2男25男27男27女24女26女26血胆固醇mmol/L4.54.56.0HDL-Cmmol/L1.11.1-0.90.9甘油三酯mmol/L1.52.22.2LDL-Cmmol/L3.52.5-4.04.0,（亚洲-太平洋地区2型糖尿病政策组，2002年）,2019/11/25,96,大血管并发症,微血管并发症,噻唑烷二酮,二甲双胍,磺脲类,胰岛素,糖尿病年,2型糖尿病,正常血糖,正常血糖,-10,-5,0,5,10,15,20,25,30,餐后血糖,空腹血糖,磺脲类继发失效,IGT,胰岛素水平,胰岛素抵抗,肝糖输出,B细胞衰竭,2型糖尿病合理治疗方法,MatthaeiS,etal.EndocrRev21:585,2000,病人教育饮食控制锻炼,二甲双胍噻唑烷二酮,磺脲类,胰岛素,OGTT时平均胰岛素水平(mU/