解热镇痛药及非甾体消炎药.ppt

解热镇痛药非甾体抗炎药,药化-制药工程教研室,概述,解热作用：降低了下丘脑体温调节中枢兴奋性，使发热病人体温下降。镇痛作用：作用于外周神经，对慢性钝痛有效，牙痛、头痛、关节痛，无麻醉性、成瘾性。抗炎作用：无菌性炎症。本章药物大多数具有解热、镇痛、抗炎三种作用。,作用机制,抑制花生四烯酸的代谢途径，即抑制脂氧酶（LOX）、环氧酶（COX），从而阻断前列腺素（PG）和白三烯（LT）的生物合成。前列腺素：扩张毛细血管，组织液渗出，红肿；刺激痛觉感受器疼痛；致热白三烯：使白细胞聚集，产生脓液。,花生四烯酸的代谢途径,解热镇痛药,按结构分为三大类水杨酸类：阿司匹林（解热、镇痛、消炎）苯胺类：扑热息痛（解热、镇痛、无消炎作用）吡唑酮类：安乃近（解热、镇痛、消炎）,一、水杨酸类,水杨酸：1838年从植物柳树中提取，1860年Kolbe首次合成。有解热、镇痛、消炎、抗风湿作用，毒副作用大，现仅作为外用药，治疗一些皮肤病。,水杨酸结构修饰和改造,成酯修饰,贝诺酯（扑炎痛）,双水杨酸酯,乙酰水杨酸,水杨酸结构修饰和改造,成酰胺修饰,水杨酰胺乙水杨胺,水杨酸结构修饰和改造,成盐修饰,阿司匹林铝赖氨匹林,水杨酸胆碱,水杨酸结构修饰和改造,结构改造,氟苯柳（优司匹林）,氟苯柳（优司匹林）,氟苯柳（优司匹林）,二氟尼柳,二氟尼柳,代表药物:乙酰水杨酸,阿司匹林(Aspirin)化学名：2-乙酰氧基苯甲酸,!,本品长期服用会引起胃肠道出血。,理化性质,水解性,贮存时应干燥、密闭、低温,理化性质,氧化反应（还原性）,合成路线,水杨酸的合成,杂质及检查,主要杂质水杨酸乙酰水杨酸酐药典规定含量不超过0.003%（w/w）检查水杨酸：FeCl3显色（酚OH紫堇色）乙酰水杨酸酐：碳酸钠溶液中不溶,乙酰水杨酸酐,代谢,二、苯胺类,发展,乙酰苯胺（退热冰）,非那西汀,对乙酰胺基酚,代表药物：对乙酰胺基酚,扑热息痛(Paracetamol)化学名：N(4-羟基苯基）-乙酰胺,有解热镇痛作用，无抗炎作用。,理化性质,在酸、碱性条件下，或潮湿的空气中易水解，水解产物可氧化。,理化性质,鉴别反应:水解后，重氮化-偶合反应,FeCl3显色：酚OH兰紫色,鉴别反应,与亚硝基铁氰化钠在碱性条件下生成蓝色配位化合物,合成路线,代谢,三、吡唑酮类,有磺酸钠结构，具水溶性，常制成注射剂解热镇痛作用强，长期使用会引起粒细胞减少，对造血系统毒性大。,安乃近,非甾体抗炎药,主要结构类型：.3，5-吡唑烷二酮类.吲哚乙酸类.邻氨基苯甲酸类（灭酸类）.芳基烷酸类.1，2-苯并噻嗪类（昔康类）.其他类,3，5-吡唑烷二酮类,在研究吡唑酮类解热镇痛药氨基比林的衍生物时发现保泰松。,3，5-吡唑烷二酮类化合物3，5位的二碳基增强了4位氢的酸性，而酸性与抗炎作用相关。,保泰松,解热镇痛作用较弱，抗炎作用；另有较强的排尿酸的作用，治疗关节炎、痛风。,羟基保泰松（羟布宗）,是在研究保泰松的代谢物时发现的。,苯磺保泰松（磺比酮）,-酮基保泰松,构效关系（SAR）,本类药物的抗炎作用与其酸性有关；酸性，抗炎作用，但排尿酸作用。C4位上的H是必需的。若C4上的H被取代，活性消失。一般认为吡唑二酮3，5位烯醇化是抗炎活性必需的。苯环对位引入OH，活性。而4位烃基的位引入OH，活性消失；位引入酮基，抗炎作用，而排尿酸作用。,羟基保泰松（羟布宗）,具有抗炎抗风湿作用，毒副作用小。,性质,1.水解：在酸性条件下，发生水解反应。,2.重排产物具有芳伯胺，所以可以利用重氮化偶合橙色。,邻氨基苯甲酸（灭酸类）,发展,本类药物是在对水杨酸结构改造时得到的衍生物。水杨酸的OH用-NH-取代，主要用于风湿、类风湿性关节炎。,甲灭酸,氯灭酸（氯芬那酸）,氟灭酸（氟芬那酸）,甲氯灭酸（甲氯芬灭酸）,构效关系,1.氨基邻位有取代基作用较强。如甲氯灭酸的作用强于氯灭酸，因为邻位有取代基，两个苯环不能共平面，更适合与受体结合。2.两个苯环之间的N原子若以其他电子等排体置换（eg:-O-、-S-、-CH2-），活性。,吲哚乙酸类,（1）发展概况,齐多美辛,吲哚美辛,（2）代表药物,化学名：2-甲基-1-（4-氯苯甲酰基）-5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酸。作用：高效消炎镇痛药，比可的松强5倍，比保泰松强25倍。副作用：较多，常见的胃肠道反应，肝脏损害，造血系统功能障碍,*吲哚美辛,性质,水解性：pH28时稳定,贮存：干燥、避光、阴暗处保存。,合成：主要采用Fischer吲哚环合成方法。,芳基烷酸类,R=H：芳基乙酸类（如双氯芬酸钠）R=CH3：芳基丙酸类（布洛芬）R=CH2CH3：芳基丁酸类（布替洛芬）,（一）芳基乙酸类,双氯芬酸钠,芬氯酸,萘丁美酮（萘普酮）,托美丁,双氯芬酸钠（双氯灭痛）,抑制环氧酶和脂氧酶的活性，抑制PG和LT的合成。作用：镇痛、消炎、解热作用比Aspirin和吲哚美辛强。,合成,（二）芳基丙酸类,布洛芬,酮基布洛芬,萘普生,萘普酮（萘丁美酮）,舒乐芬,构效关系,1.S（+）构型，消炎作用强。2.芳环上取代基X以间位（F、Cl等吸电子基）取代，抗炎作用。3.疏水性取代基对抗炎作用是重要的。一般位于乙酸基的对位，它可以是：烷基、芳环、脂环、杂环。,布洛芬,用于不能耐受阿司匹林、保泰松及吲哚美辛等药的患者。是一良好的口服镇痛药。无阿片样中枢副作用。,*,性质,酸性鉴别反应：异羟肟酸铁反应,合成,代谢,萘普生,1）化学名：2-(6-甲氧基-2-萘基)-丙酸2）理化性质：显酸性3）临床上使用S构型异构体,合成,1，2-苯并噻嗪类,又称昔康类。结构特征：分子中有磺酰胺基结构，烯醇羟基显酸性，R为芳杂环（eg：Py）取代时，由于吸电子效应，H易解离，酸性。,吡罗昔康,作用特点：为环氧酶抑制剂，作用比Aspirin、萘普生强，长效，副作用小。,性质,具有酸性（分子互变异构）,合成,噻吩昔康,抑制脂氧酶、环氧酶。,美洛昔康,作用特点：选择性环氧酶-2抑制剂，几乎无胃肠道反应。,选择性COX-2抑制剂,COX-1：广泛分布各种组织中，正常情况下保持着稳定的水平，各组织产生的PG也保持着相对恒定的浓度，以保证细胞的正常活性。COX1组成性酶。COX-2：在机体组织内分布很少，但在风湿性关节炎病人的滑液中可测到，其基因可因细胞因子、细菌毒素、致炎物质刺激而突然表达。COX2为诱导性酶。,塞利昔布,治疗类风湿性关节炎和骨关节炎引起的疼痛。,合成,罗非昔布,用于骨关节炎的治疗。,阿司匹林的衍生物,能释放NO，舒张胃黏膜血管，对胃无刺激性。