肝癌诊疗现状.ppt

内容概要,1.流行病学2.诊断3.肿瘤分期4.治疗现状,肝癌流行病学现状,肝癌:全球第六位最常见恶性肿瘤,肝癌是第三位最常见肿瘤相关性死亡原因1HCC是成年人最常见的肝脏原发性恶性肿瘤2,1.ParkinDM,etal.CACancerJClin2005;55:741082.Pons-RenedoF,LlovetJM.MedGenMed2003;5:11,最常见恶性肿瘤1,世界范围内肝癌的发病率:存在地区差异,每100,000人口的发病率*,南亚中部,北欧,南美洲,澳大利亚/新西兰,北非,西亚,中美洲,北美,东欧,西欧,南非,加勒比海地区,南欧,西非,世界,东南亚,东非,中非,东亚,0,5,10,15,20,25,30,35,40,地区,*标准化年龄,世界上不同地区的肝癌发病率(2002),GLOBOCAN2002database.Availableathttp:/www-dep.iarc.fr/,中国为HCC高发地区,GlobalCancerStatistics,2002.CACancerJClin2005;55;74-108,2002年全球新发病例626,162中国病例占55，约344,000男性高发于女性(2.67:1),HCC的危险因素:地域差异,20%,50-70%,70%,70%,10-20%,10-20%,10-20%,10%,丙肝,亚洲/非洲*,*日本除外,LlovetJM,etal.Lancet2003;362:190717,酒精,其他,乙肝,日本,欧洲/北美,所有地区,肝癌的诊断及分期,HCC的诊断,常见的HCC诊断性检查:超声其它放射学检查CTMRI胸部X线片活检肿瘤标记物血清AFP检测体格检查与病史肝功能检测,肿瘤,HCC的CT检测图像,CT=computedtomography电子计算机断层摄影法;MRI=magneticresonanceimaging(核)磁共振影像学;AFP=alfa-胎儿球蛋白,,早期诊断率低，确诊时多数已达到中晚期1。,早期诊断率低、预后不良,2个随机研究中未经治疗的HCC患者的自然生存时间（n102）2-4,1.LlovetJM.Gatroenterology2005;40:225352.LlovetJM.Hepatology1999;29:6273.BruixJ,etal.Hepatology1998;27:1578834.CastellsA,etal.Gastroenterology1995;109:917225.CancerFacts40:225352.MarreroJA,etal.Hepatology2005;41:70716,常见HCC分期系统:概述,1.AJCCCancerStagingManual6thEdition.2002;2.SchaferDF,SorrellMF.Lancet1999;353:12537;3.MakuuchiM,KokudoN.WorldJGastroenterol2006;12:8289;4.CLIP.Hepatology1998;28:7515;5.LlovetJM,etal.SeminLiverDis1999;19:32938;6.LeungT,etal.Cancer2002;94:17609,TNM=肿瘤-区域淋巴结-转移tumornodemetastases;JISS=日本综合分期系统JapaneseIntegratedStagingSystem;CLIP=意大利肝癌评分系统CanceroftheLiverItalianProgram;BCLC=巴塞罗那临床分期;CUPI=香港中文大学预后指数ChineseUniversityPrognosticIndex,巴塞罗那临床肝癌分期与治疗策略(BCLC),极早期(0),早期(A)PS0,中期(B)PS0,晚期(C)PS1-2,终末期(D),肝移植,化疗栓塞,新药治疗,手术切除,PEI/RF,随机对照试验(50%),门脉转移,N1,M1,伴随疾病,有,无,3个瘤体3cm,上升,正常,单个HCC,70%的患者在5年内出现复发辅助疗法尚未被证实,早期HCC的治疗:肝脏移植,LlovetJM,etal.JGastroenterol2005;40:22535,肝脏移植:回顾性研究中患者的生存率,肝移植的局限性肝源不足适于年轻且无其他重大疾病的患者适用于不能接受外科手术切除的患者（如肝硬化）移植后排斥反应、移植后复发、病毒再感染是潜在问题,早期HCC治疗：经皮消融,用于不适合手术的早期患者化学或加热消融使肿瘤细胞坏死PEI（经皮无水酒精注射）被广泛应用对于ChildPughA且单一病灶3cm的患者疗效最好（5年生存率达4050）射频消融（RFA）：对于病灶2cm的患者，其疾病控制率和生存率比PEI更好，不过并发症较多,LlovetJM,etal.JGastroenterol2005;40:22535BruixJ,Hepatology2005;42:1208-36,晚期HCC治疗：动脉栓塞/化疗栓塞,AdaptedfromLlovetJM,etal.Lancet2003;362:190717Copyright2003,reproducedwithpermissionfromElsevier,试验患者人数随机效应模型的优势比(95%置信区间)Linetal,199863GETCH,199596Bruixetal,199880Pelletieretal,199873Loetal,200279Llovetetal,2002112总计503,异质性p=0.14,0.010.10.51210100,有利于治疗组有利于对照组,p=0.017,meta分析显示TACE治疗总体显示生存获益1,介入治疗的现状：局限性,仅适用于不能切除的非转移性HCC患者大肝癌难以彻底清除，需要反复多次治疗不适宜肝功能失代偿者可伴严重并发症TACE后复发及转移率较高栓塞不全、侧支循环建立TACE后VEGF上调、新生血管增生,1.LiouTCeta1PulmonarymetastasishepatocellularcarcinomaassociatedwithtransarterialchemoembolizationJHepatology1995，23：5635682.SergioA,etal.AmJGastroenterol2007;23:563-568,抗血管生成药物可能减少介入后的复发和转移率,晚期HCC的治疗:全身单药化疗,PR=部分应答;CR=完全应答,晚期HCC的治疗:全身单药化疗,PIAF=顺铂,阿霉素,5-氟尿嘧啶(5-FU)与干扰素-(IFN-),晚期HCC的治疗:全身联合化疗,UFT=尿嘧啶,内科治疗现状：问题,对化疗药物具有普遍耐药性随机对照试验中，尚没有化疗方案显示出生存受益大量的毒性反应限制了细胞毒性化疗方案的使用最常用的试验药物是阿霉素,1.Laicancer（1988）62：479,一项随机对照试验中，阿霉素治疗组25%的患者出现致死性并发症1,迫切需要有效治疗晚期HCC的药物,HCC的靶向治疗：分子病理学,肝癌形成中的多种机制1肝硬化后的组织损伤1种或多种肿瘤基因或肿瘤抑制基因发生突变细胞信号通路异常，包括2血管原性信号通路Wnt/-catenin通路PI3K/AKT/mTOR通路Raf/MEK/ERK通路这些信号通路提供了分子靶向治疗的理论依据,AKT=蛋白激酶BproteinkinaseBPI3K=磷酸肌醇3激酶phosphoinositide3-kinaseERK=细胞外信号调节激酶extracellularsignal-regulatedkinaseMEK=胞外促细胞分裂激酶mitogen-extracellularkinasemTOR=哺乳类动物的雷帕霉素靶蛋白mammaliantargetofrapamycin,1.MarottaF,etal.ClinTher2004;155:187992.AvilaMA,etal.Oncogene2006;25:386684,HCC发病机理中的多重分子信号通路,细胞膜,c-MYC,c-JUN,Wnt受体,BcL-XL,BAD,ERK1/2,MEK1/2,-catenin,GSK3,GBP,DSH,HBx,Akt,mTOR,Raf,PKC,NF-B,Ras,NF-B,PLC,SHC,GrB2,GEF,PI3K,PTEN,p53,存活转录/翻译,-catenin,HBx,RTK:FGFREGFRIGF-IRc-MET,受体,AdaptedfromAvilaMA,etal.Oncogene2006;25:386684,细胞增殖与存活的信号通路:Raf/MEK/ERK,c-MYC,c-JUN,Wnt受体,BcL-XL,BAD,ERK1/2,MEK1/2,-catenin,GSK3,GBP,DSH,Akt,mTOR,Raf,PKC,NF-B,Ras,NF-B,PLC,PI3K,PTEN,p53,存活转录/翻译,-catenin,1.FeitelsonMA,etal.SurgClinNAm2004;84:339542.ThorgeirssonS,GrishamJW.NatGenet2002;31:339463.WiesenauerCA,etal.JAmCollSurg2004;198:410214.HwangYH,etal.HepatolRes2004;29:11321,HBx,作用部位埃罗替尼吉非替尼拉帕替尼RAD001多吉美舒尼替尼,在HCC中,许多促血管生成因子过度分泌，包括：血管内皮生长因子(VEGF)血小板衍生生长因子(PDGF)胎盘生长因子转化生长因子与基本的成纤维细胞生长因子(FGF)表皮生长因子(EGF)肝细胞生长因子血管生成素白介素(IL)-4,IL-8,HCC与血管发生,SemelaD,DufourJ-F.JHepatol2004;41:86480,HCC治疗中的分子靶向药物:概述,资料来源:TrialTrove,ClinicalT(NCI),EvaluatePharma,IMSKnowledgeLink,Espicom,IDdB3,BioPharmInsight,MedTrack,新型分子靶向药物治疗HCC的进展,酪氨酸激酶抑制剂和抗增生药物-索拉非尼RAF抑制剂/VEGF抑制剂(T