不同剂量重组组织型纤溶酶原激活剂静脉溶栓治疗对超早期急性脑梗死.pdf

Chin J Stroke, Nov 2008, Vol 3, No.11808 不同剂量重组组织型纤溶酶原激活剂静 脉溶栓治疗对超早期急性脑梗死预后的 影响 【摘要】 目的 通过对超早期脑梗死患者接受不同剂量重组组织型纤溶酶原激活剂 （rt-PA） 静脉溶栓治疗 的分析， 探讨使用rt-PA对超早期脑梗死预后的影响。 方法 超早期脑梗死患者308例， 根据家属的意愿及是否签署溶栓治疗知情同意书分别给予溶栓治 疗和非溶栓治疗。 溶栓组221例， 接受rt-PA静脉溶栓， 其中92例给予rt-PA 0.9 mg/kg， 发病在3 h内68 例， 34 h内9例， 46 h内15例。 129例给予rt-PA0.60.8 mg/kg， 发病在3 h内72例， 3 4 h内24例， 46 h内33例。 对照组87例， 未应用rt-PA治疗。 记录各组在基线、 治疗24 h、 发病90 d NIHSS评分、 Barthel指数。 预后良好定义为发病90 d Barthel指数95； 颅内出血分为症状性颅内出血和 非症状性颅内出血。 同时记录随访期间的血管性死亡事件和卒中再发事件。 应用logistic多因素分析预后 的独立相关因素。 结果 预后良好的独立相关因素为患者接受治疗前NIHSS评分 （OR2.067， 95%CI 1.2013.556， P=0.009） ， 冠心病史 （OR=1.942， 95%CI 1.0403.625，P=0.037） 和溶栓治疗 （rtPA 0.9 mg/kg时， OR=0.414， 95%CI 0.2070.826，P=0.012； rtPA 0.60.8 mg/kg时，OR=0.261， 95%CI 0.1370.497，P 0.01） 。 症状性颅内出血发生率在rtPA 0.9 mg/kg溶栓组与rtPA 0.60.8 mg/kg溶栓组分别为3.3% （3/92） 和4.7% （6/129） ， 差别无统计学意义。 结论 静脉应用rt-PA溶栓治疗超早期急性脑梗死可获得较好的预后， 不同剂量 rt-PA （0.60.8 mg/kg vs 0.9 mg/kg） 对预后的影响无统计学差异， 伴有心房颤动、 糖尿病史将可能影响预 后。 【关键词】 重组组织溶纤溶酶原激活剂； 脑梗死； 静脉溶栓 The Effects on Prognosis of Thrombolytic Therapy for Ultra-acute Ischemic Stroke by Different IV rt-PA Doses YAN Li-Rong, SUN Yu-Heng. Department of Neurology, the Fourth Hospital of Beijing Medical University, Beijing 100035, China 【Abstract】 Objective To investigate the effects of rt-PA on the prognosis of ultra-acute ischemic stroke, we analyzed the outcome of thrombolytic therapy by IV rt-PA at different doses. Methods 308 cases of ultra-acute ischemic stroke patients were divided by intention into two groups: thrombolytic therapy group and control group. For 221 patients in the thrombolytic therapy group: IV rt-PA were given at different doses: 0.9mg/kg for 92 patients(time window within 3hr in 68 cases, 3 to 4hr in 9 cases and 4 to 6hr in 15 cases) and 0.6-0.8mg/kg for 129 patients(time window within 3hr in 72 cases, 3 to 4hr in 24 cases and 4 to 6hr in 33 cases). The control group consist of 87 patients who were not administered by rt-PA. NIHSS score and Barthel Index were evaluated at baseline, 24h after treatment and 90d prospectively. Neurological outcome was categorized as favorable(BI 95)or unfavorable(BI95) at 90d after treatment. Intracranial hemorrhage included symptomatic intracranial hemorrhage(SIH) and asymptomatic intracranial hemorrhage(AIH). Vascular fatal events and re-stroke events were also recorded at the same time during the follow-up periods. Multivariable logistic regression was used to explore the independent prognostic factors. Results The independent factors for good outcome are baseline NIHSS(OR=2.067, 95%CI 1.201-3.556, P=0.009), Cornory Heart disease(OR=1.942, 95%CI 1.040-3.625, P=0.037)and thrombolytic therphy(rtPA 0.9mg/kg, OR=0.414, 95%CI 0.207-0.826, P=0.012; rtPA 0.6-0.8mg/kg, 闫立荣， 孙玉衡 作者单位 100035 北京市 北京大学第四临床医学 院神经内科 通信作者 孙玉衡 yuhengs 809中国卒中杂志 2008年11月 第3卷 第11期 OR=0.261, 95%CI 0.137-0.497, P34 h 内9例， 46 h内15例。 129例给予rt-PA 0.60.8 mg/kg， 发病在3h内72例， 3 4 h内24例， 46 h内33例。 对照组87例， 未 应用rt-PA治疗， 接受低分子右旋糖苷、 复方 丹参、 阿司匹林等治疗。 男57例， 女30例， 年龄 3980岁。 对于上述所有患者， 均向家属交待病情及 静脉应用rt-PA所带来的可能的获益性和风险 性， 根据家属的意愿及是否签署溶栓治疗知情 同意书分别给予溶栓治疗和非溶栓治疗。 1.2 入选标准 （1） 卒中发病时间6 h； （2） 有严重肢体瘫痪； 美国国立卫生院神经功能缺 损评分（NIHSS） 3分； （3）CT扫描未见颅内 出血， 未见责任病灶； （4） 无溶栓治疗禁忌证。 1.3 排除标准 （1） 脑出血或脑出血病史； （2） 蛛网膜下腔出血； （3） 脑部肿瘤、 动静脉畸形、 动脉瘤； （4） 血小板计数10万/mm3； （5）有严 重肝、 肾疾患； （6） 年龄80岁； （7） 排除椎基 底动脉系统及腔隙性脑梗死。 1.4 观测指标 治疗前与治疗后90 d行NIHSS， 并且观察影响神经功能预后的因素 （单因素及 多因素） ， 再发脑梗死、 脑出血 （症状与非症状） 及死亡情况。 1.5 临床疗效评定标准 根据发病90 d生活质量 评分 （Barthel Index， BI） 判断神经功能预后， BI95分为预后良好， BI95分为预后不良 。 1.6 统计学方法 计量数据当符合正态分布并 且具有方差齐性时以s表示， 多组计量资 料的比较采用方差分析。 计数资料以频数表 示。 计数资料的比较采用2检验或精确概率 法。 多因素分析采用logisitic回归。 所有统计应 用SPSS 11.5统计软件进行数据分析。 双侧检验， P0.05有统计学意义。 2 结果 2. 基线资料 治疗前，溶栓组与对照组 NIHSS、 伴发疾病如心房颤动、 血糖、 冠心病、 舒张压无统计学差异， 但年龄、 脑梗死病史、 发 病到治疗时间、 脑梗死OSCP分型和治疗前BI 存在差别， 并且具有统计学意义 （表1） 。 .2 90 d预后的单因素分析 预后良好组和预 后不良组之间， 年龄、 血糖、 心房颤动病史、 冠 心病史、 治疗前NIHSS、 BI和是否给予溶栓治 疗存在差别， 具有统计学意义。 年轻者、 血糖 接近正常者与部分前循环脑梗死者预后较好； 伴有高血糖、 心房颤动病史、 或完全前循环脑 Chin J Stroke, Nov 2008, Vol 3, No.11810 梗死者预后较差。 2.3 90 d预后的多因素分析 溶栓治疗较非溶 栓治疗有统计学意义， 说明溶栓治疗者预后 较好。 基线NIHSS及冠心病病史有统计学意义。 治疗前神经功能缺损严重者预后较差。 伴有冠 心病者预后较差 （表3） 。 2.4 不同治疗组合并症状性颅内出血和所有 出血的比例 溶栓治疗与非溶栓治疗在症状性 颅内出血发生例数比较具有统计学意义， 溶栓 治疗增加了出血的风险。 不同剂量溶栓治疗组 在症状性颅内出血发生例数比较无统计学意义 （表4） 。 2.5 不同剂量的溶栓治疗组血管性死亡和脑血 管事件再发的比例 不同剂量的溶栓治疗组血 管性死亡和脑血管事件再发差别无统计学意义 （表5） 。 表1 患者的基线资料 对照组 溶栓组 P值 0.60.8mg/kg0.9 mg/kg 性别 男579961 0.121 女303031 年龄(岁)679641162110.011 收缩压 （mmHg）1522414923148240.551 舒张压 （mmHg）8115811581140.559 血糖(mmol/L)6.61.76.82.46.52.40.84 房颤病史 （例）1319160.849 糖尿病史 （例）1312130.383 高血压史 （例）5062450.356 冠心病史 （例）2535250.946 脑梗死史 （例）151460.076 TIA病史 （例）1430.603 OSCP分型 （例） TACI245455 0.01 PACI637437 发病-治疗时间3 （2.5， 4.7）3 （2.0， 4.0）3 （2.0， 3.8）0.042 治疗前NIHSS12 （8， 17）12 （8， 18）13 （10， 19）0.237 治疗前BI40 （20， 60）30 （20， 42）25 （20， 34）0.01 注： TACI： 完全前循环脑梗死； PACI： 部分前循环脑梗死 表2 预后 （90d BI） 的单因素分析 预后良好预后不良统计量P值 性别 男95122 2.500.114 女3160 年龄(岁)62126610-2.750.006 收缩压 （mmHg）1491915026-0.400.69 舒张压 （mmHg）81138215-0.530.60 血糖(mmol/L)6.41.66.92.6-2.180.03 房颤病史 （例）12365.950.015 糖尿病史 （例）13250.810.37 高血压史 （例）65920.0320.86 冠心病史 （例）24586.260.012 脑梗死史 （例）13220.230.63 TIA病史 （例）440.0270.87 OSCP分型 （例） TACI5091 3.880.049 PACI7790 发病-治疗时间 （h）3（2.0，4.0） 3（2.1，4.1）-0.600.55 治疗前NIHSS （分）10（7，15）14（10，19）-4.20.001 治疗前BI （分）32.5（20，50） 25（20，40）-3.00.002 rtPA溶栓治疗（例） 0 mg/kg2166 5.860.0150.60.8 mg/kg6663 0.9 mg/kg3953 注： TACI： 完全前循环脑梗死； PACI： 部分前循环脑梗死； 2趋势检验 表3 预后 （90d NIHSS） 的多因素分析 OR95%CIP值 性别 女1.3640.7722.411 0.286 男1.00(参考)1.00(参考) 年龄 (岁) 650.7230.3141.665 0.446 65751.3210.5743.0400.512 751.00(参考)1.00(参考) 发病-治疗时间1.2530.7502.093 0.390 收缩压140mmHg0.8170.4521.4760.503 舒张压90mmHg0.6630.3721.1830.164 基线NIHSS2.0671.2013.5560.009 房颤病史1.6330.7443.5860.222 糖尿病史1.0490.4852.2690.903 高血压病史0.7630.4461.3040.322 冠心病史1.9421.0403.6250.037 脑梗死病史1.1670.5212.6140.708 TIA0.8260.1873.6470.800 rtPA (0.9mg/kg) 0.4140.2070.826 0.012 rtPA (0.60.8mg/kg) 0.2610.1370.497 0.001 对照组1.00(参考)1.00(参考) 常数项2.1460.420 811中国卒中杂志 2008年11月 第3卷 第11期 表4 症状性颅内出血和所有出血并发症n(%) 例数症状性颅内出血所有出血 rt-PA.9mg/kg923(3.3%)*18(19.6%)* rt-PA 0.60.8mg/kg1296(4.7%)*22(17.1%)* 对照组8701(1.1%) 注： 与对照组相比较， *P0.01 表5 血管性死亡和脑血管事件再发的比较n(%) 例数血管性死亡脑血管事件再发 rt-PA.9mg/kg929(9.8)26(28.3) rt-PA 0.60.8mg/kg12911(8.5)25(19.4) 对照组8716(18.4) 注： 与对照组相比较， *P0.05 3 讨论 1995年NINDS报道了静脉应用rt-PA治疗 超早期 （3 h） 缺血性卒中患者是有效的， 改善 了患者3个月的预后2。 1996年美国食品与药物 管理局 （FDA）批准对超早期缺血性卒中患者 可静脉使用rt-PA。 急性缺血性卒中的治疗研究热点之一为 用“组织窗”代替“时间窗” 。对rt-PA治疗 急性缺血性卒中有6个大型多中心、 随机、 双 盲、 安慰剂对照试验， 美国国立神经病和卒中 研究所 （National Institute of Neurological Diseases and stroke， NINDS 1 and 2） ， 急 性卒中欧洲组研究 （European Coop.Acute Stroke Study， ECASSand ） 及rt-PA溶 栓治疗作为非侵入性疗法治疗急性缺血性卒 中研究 （Alteplase Thrombolysis for Acute Noninterventional Theropy in Ischemic Stroke， ATLANTIS A and B） 的分析证实 溶栓在3h的时间窗之外仍然可能获益3-5。 在 此基础上提出 “组织窗” 的概念， 对超出3 h时 间窗的患者应用CT灌注成像 （CTPI） 或磁共 振灌注成像 （PWI） 的“错配模型”对患者进行 选择。 此外， 还包括NIHSS-CT错配模型， 临 床-CT错配模型， 临床-DWI错配模型等6-11。 本研究中对于时间窗3 h的患者严格按照 NINDS标准溶栓， 对于时间窗3 h的患者， 临 床-CT错配模型进行溶栓， 取得较好的疗效。 对于时间窗3 h的缺血性卒中患者是否应用影 像学“错配模型”指导进行溶栓或者选用哪种 “错配模型” 指导进行溶栓有待于进一步研究。 急性缺血性卒中的治疗研究热点之二为溶 栓途径的选择静脉溶栓， 动脉溶栓或联合 溶栓。 机械取栓、 动静脉联合溶栓和口服抗凝 剂的使用是否能改善超早期脑梗死患者的预 后尚在研究之中12-16。 本研究中接受动脉溶栓 患者因人数较少而未纳入分析。 急性缺血性卒中的治疗研究热点之三为 溶栓剂量的选择。 既往曾有一项日本研究证实 0.6 mg/kg rt-PA和0.9 mg/kg rt-PA同样有 效17。 本研究也证实了静脉应用rt-PA溶栓治 疗超早期急性脑梗死， 与安慰剂比较是有效的； rt-PA 0.60.8 mg/kg与rt-PA 0.9 mg/kg 治疗效果差异无统计学意义。 急性缺血性卒中的治疗研究热点之四为影 响超早期脑梗死预后的因素的控制。 包括基线 NIHSS、 血压、 血糖等因素1824。 这与本研究 的结论伴有心房颤动、 神经功能缺损严重者将 可能影响预后相一致， 提示在临床实践中重视 对上述因素的管理。 急性缺血性卒中的治疗研究热点之五为出 血并发症的预测及预防2527。 尽管研究认为非 症状性脑出血和不良预后并不相关， 在本研究 结论的亚组分析中进一步证实。 研究证明症状 性脑出血的相关因素包括血压、 血糖、 脑微出 Chin J Stroke, Nov 2008, Vol 3, No.11812 血等因素。 提示在临床工作中对符合溶栓的患 者给予T2（一种特殊的核磁成像序列， 对脑 微出血诊断有指导意义） 检查作为筛选症状性 脑出血的高危患者的方法。 本研究的局限在于非随机对照研究， 因此 基线存在差异。 通过多因素分析， 对上述因素 的影响进行校正， 得出了初步的研究结论。 但 仍需要进一步进行大样本的前瞻性、 多中心、 随机对照研究。 对照组脑血管事件再发应该进 一步随访并进行分析。 志谢： 协作单位 （排名不分先后） ： 北京西苑 医院神经内科 （张宝利） ； 北京安贞医院神经内科 （张茁、 冯立群） ； 北京军区总医院神经内科 （张微 微） ； 北京垂杨柳医院神经内科 （吕营） ； 北京潞 河医院神经内科 （杜会山） ； 北京博爱医院急诊科 （王志） ； 北京清华大学玉泉医院神经内科 （耿同 超） ； 北京天坛医院神经内科 （王伊龙、 王拥军） ； 北京医院神经内科 （李金、 陈海波） ； 北京大学第 一临床医院神经内科 （刘冉、 黄一宁） ； 北京急救 中心急诊科 感谢北京天坛医院神经内科郑华光博士在数 据统计分析方面给予的支持与建议！ 参考文献 1 Young FB, Lees KR, Weir CJ, et al. Improving trial power through use of prognosis-adjusted end pointsJ. Stroke, 2005, 36:597-601. 2 The national institute of neurological disease and stroke rt-PA stroke study group. Tissue plasminogen agents activator for ultra-acute ischemic strokeJ. N Eng J Med, 1995, 333:1581-1587. 3 Hacke W, Kaste M, Fieschi C, et al. Randomised double-blind placebo-controlled trial of thrombolytic therapy with intravenous alteplase in acute ischaemic stroke (ECASS II). Second European-Australasian Acute Stroke Study InvestigatorsJ. Lancet, 1998, 352:1245-1251. 4 Alteplase thrombolysis for acute noninterventional theropy in ischemic stroke, ATLANTISJ. JAMA 2002, 283:1145-1150. 5 Hacke W, Donnan G, Fieschi C, et al. Association of outcome with early stroke treatment:pooled analysis of ATLANTIS, ECASS, and NINDS rt-PA stroke trialsJ. Lancet, 2004, 363:768-774. 6 Khrmann M, Jttler E, Huttner HB, et al. Acute stroke imaging for thrombolytic therapy-an update. Cerebrovasc DisJ. 2007, 24:161-169. 7 Silvennoinen HM, Hamberg LM, et al. CT Perfusion identifies increased salvage of tissue in patients receiving intravenous recombinant tissue plasminogen activator within 3 hours of stroke onsetJ. Am J Neuroradiol, 2008, 29:1118-1123. 8 Kent DM, Hill MD, Ruthazer R, et al. “Clinical-CT Mismatch” and the response to systemic thrombolytic therapy in acute ischemic strokeJ. Stroke, 2005, 36:1695-1699. 9 Mess SR, Kasner SE, Chalela JA, et al. CT-NIHSS mismatch does not correlate with MRI diffusion- perfusion mismatchJ. Stroke, 2007, 38:2079-2084. 10 Prosser J, Butcher K, Allport L, et al. Clinical- diffusion mismatch predicts the putative penumbra with high specificityJ. Stroke, 2005, 36:1700-1704. 11 临床应用重组人组织纤溶酶原激活剂静脉溶栓治 疗缺血性卒中专家共识J. 中华内科科杂志, 2006, 45:613-614. 12 Alexandrov AV, Mikulik R, Ribo M, et al. A pilot randomized clinical safety study of sonothrombolysis augmentation with ultrasound-activated perflutren- lipid microspheres for acute ischemic strokeJ. Stroke, 2008, 39:1464-1469. 13 Eggers J, Knig IR, Koch B, et al. Sonothrombolysis with transcranial color-coded sonography and recombinant tissue-type plasminogen activator in acute middle cerebral artery main stem occlusion: results from a randomized studyJ. Stroke, 2008, 39:1470-1475. 14 Han MK, Kim SH, Ko SB, et al. Combined intravenous and intraarterial revascularization therapy using MRI perfusion/diffusion mismatch selection for acute ischemic stroke at 3-6 h after symptom onsetJ. Neurocrit Care, 2008, 8:353-359. 15 Lutsep HL, Rymer MM, Nesbit GM. Vertebrobasilar revascularization rates and outcomes in the MERCI and multi-MERCI trialsJ. J Stroke Cerebrovasc Dis, 2008, 17:55-57. 16 Tountopoulou A, Ahl B, Weissenborn K, et al. Intra- arterial thrombolysis using rt-PA in patients with acute stroke due to vessel occlusion of anterior and/or posterior cerebral circulationJ. Neuroradiology, 2008, 50:75-83. 17 Yamaguchi T, Mori E, Minematsu K, et al. Alteplase at 0. 6 mg/kg for acute ischemic stroke within 3 hours of onset Japan alteplase clinical trial (J-ACT)J. Stroke, 2006, 37:1810-1815. 18 Sato S, Toyoda K, Uehara T, et al. Baseline NIH stroke scale score predicting outcome in anterior and posterior circulation strokesJ. Neurology, 2008, 813中国卒中杂志 2008年11月 第3卷 第11期 70:2371-2377. 19 Arenillas JF, Ispierto L, Milln M, et al. Metabolic syndrome and resistance to IV thrombolysis in middle cerebral artery ischemic strokeJ. Neurology, 2008, 71:190-195. 20 Ribo M, Molina C, Montaner Jr, et al. Acute hyperglycemia state is associated with lower tPA- induced recanalization rates in stroke patientsJ. Stroke, 2005, 36:1705-1709. 21 Kimura K, Iguchi Y, Yamashita S, et al. Atrial fibrillation as an independent predictor for no early recanalization after IV-t-PA in acute ischemic strokeJ. J Neurol Sci, 2008, 267:57-61. 22 Yong M, Diener HC, Kaste M, et al. Long-term outcome as function of blood pressure in acute ischemic stroke and effects of thrombolysisJ. Cerebrovasc Dis, 2007, 24:349-354. 23 Kimura K, Iguchi Y, Shibazaki K, et al. Large ischemic lesions on diffusion-weighted imaging done before intravenous tissue plasminogen activator thrombolysis predicts a poor outcome in patients with acute strokeJ. Stroke, 2008, 39:2388-2391. 24 Park HP, Nimmagadda A, DeFazio RA, et al. Albumin therapy augments the effect of thrombolysis on local vascular dynamics in a