药物代谢

第五章药物代谢,本章要求,掌握药物代谢的主要途径、部位熟悉主要药物代谢酶混合功能氧化酶的性质和代谢条件熟悉影响药物代谢的因素了解运用药物代谢酶性质进行制剂设计的方法,第一节概述,一、定义代谢又称生物转化,药物被机体吸收后，在体内各种酶以及体液环境作用下，可发生一系列化学反应，导致药物化学结构上的转变，这就是药物的代谢。,反映了机体对外来药物的处理能力。代谢产物通常极性升高。代谢使药物的药理活性发生改变。代谢是药物从体内消除的主要方式之一。,二、代谢的临床意义代谢使药物失活，如普鲁卡因水解成无效物代谢使药物活性，如氯丙嗪去甲氯丙嗪代谢使药物活性，如非拉西丁对乙酰氨基酚代谢使药理作用激活，如前体药物活性成分代谢产生毒性代谢物，如异烟肼乙酰肼,第二节药物代谢酶及组织分布,一、药物代谢酶系统药物在体内进行代谢时，大多数情况下要依赖酶的催化，主要位于细胞的内质网、微粒体、溶酶体等位置上，依据药酶的存在位置分为两大类：微粒体酶系药物代谢酶非微粒体酶系,(一)微粒体药物代谢酶系存在于肝细胞或其他细胞(如小肠粘膜、肾、肾上腺皮质细胞等)的内质网的亲脂性膜上。最重要的酶系：肝微粒体混合功能氧化酶系。特点：特异性不强，催化反应需O2和NADPH，酶的活性可被诱导或抑制RH+NADPH+H+O2ROH+NADP+H2O,(二)非微粒体酶系存在于肝、血浆、胎盘、肾、肠粘膜及其组织。通常凡结构类似于体内内源性物质、脂溶性小、水溶性较大的药物由这组酶系代谢。只催化少数药物,（一）氧化酶及其组织分布细胞色素P450酶、黄素单加氧酶、单胺氧化酶（二）还原酶及其组织分布乙醇脱氢酶、醛-酮还原酶等（三）水解酶及其组织分布环氧水解酶、酯键水解酶（四）转移酶及其组织分布葡萄糖醛酸转移酶、甲基化转移酶、磺基（硫酸基）转移酶,药物代谢酶和组织分布,二、药物代谢的部位,代谢最重要器官为肝脏，其次是胃肠道。有些代谢反应也可在血浆、肺、皮肤、肾、鼻粘膜、脑和其它组织进行。,1.肝肝细胞微粒体中有代谢酶；肝脏血流量大，药物大量分布肝脏是药物代谢的主要部位2.消化道胃肠中消化酶、肠道菌丛微生物产生的酶类。3.肺与药物相关的代谢酶浓度较低。4.皮肤表皮也可进行几种药物代谢反应。肾上腺固醇类，5-氟脲嘧啶可在皮肤代谢。,（二）药物代谢的部位,5.脑代谢活性不高，但血脑屏障的脑毛细血管的内皮细胞中代谢酶活性高。如：左旋多巴多巴胺（多巴脱羧酶）治疗帕金森病6.鼻粘膜代谢酶活性低，是挥发性物质进入体内最初的接触部位如：烟草中二乙基亚硝胺代谢产生毒性癌变7.肾脏分布着细胞色素P-450的单氧化酶和前列腺素过氧化物合成酶。,第三节药物代谢反应的类型,药物代谢反应通常分为两大类：第一相反应包括氧化、还原和水解反应代谢脂溶性药物生成极性基团，极性增大，脂溶性降低，利于排泄。第二相反应即结合反应极性基团体内内源性物质结合物（第一相反应生成物可能直接排泄出去，或经结合反应以结合物形式排泄）。,第一相反应,氧化反应还原反应水解反应,氧化反应,1、微粒体酶系的药物氧化侧链烷基的氧化O、N、S-烷基的氧化N-氧化、S-氧化芳环、非芳环的羟化脱氨基化、脱硫作用,2、非微粒体酶系的药物氧化醇、醛的氧化胺的氧化嘌呤类的氧化,二、还原,三、水解,四、结合反应,1、葡萄糖酸结合哺乳类动物最重要的结合反应,2、硫酸结合形成硫酸酯，对药物代谢的重要性不如前者。3、甘氨酸结合羧酸甘氨酸结合物4、乙酰化凡芳香胺、脂肪胺、肼或酰肼基的化合物均可发生此反应。需乙酰化酶参与5、甲基化酚、胺、巯基化合物甲基化极性小、水溶性,五、首过效应与肝提取率,首过效应：吸收过程中，药物在消化道和肝脏中发生生物转化作用，使部分药物被代谢，最终进入体循环的原形药物量减少，使得药物的生物利用度明显降低。,为避免首过效应，可采取以下给药方法舌下直肠给药经皮给药：贴剂气雾剂、粉雾剂：肺或鼻腔粘膜吸收口腔粘附剂：口腔粘膜吸收,五、首过效应与肝提取率,药物在肝中减少的比例可用肝提取率描述：CA：进入肝的药浓度；CV：流出肝的药浓度ER：01。ER高的药物，受肝血流量影响大；ER低的药物，则受血浆蛋白结合率影响大。,肝清除率(Clh)：指单位时间内有多少体积血浆中所含药物被肝脏清除掉。单位：ml/min或L/h。Q：肝血流量,药物代谢发生在肝组织内，只有游离型的药物才能进入肝组织被代谢。与血细胞和血浆蛋白结合的药物不能进入肝组织，不能被代谢。药物与肝组织的亲和力影响肝组织中药物浓度，亲和力高则肝组织中药物浓度高，药物被代谢量多。,第四节影响药物代谢的因素,一、给药途径对药物代谢的影响原因：与药物代谢酶在体内的分布以及局部器官和组织的血流量有关。其中“首过效应”是导致药物体内代谢差异的主要原因。例：普萘洛尔,第四节影响药物代谢的因素,生理因素（一）种属不同种属之间，药物代谢速度、代谢途径有较大差别。羟基保泰松的代谢速度人与狗相差140倍。在苯丙胺的代谢中，大鼠进行羟基化，兔进行脱氨基反应。,(二)个体差异和种族差异例：异烟肼：白种人常出现多发性神经炎，亚洲人少见。原因：不同种族的人肝中N-乙酰转移酶的活性存在差异,(三)年龄胎儿和新生儿：药物代谢酶活性低或缺乏(第I相的酶量仅为成人的20%40%，第II相酶无)，代谢能力低，需减少给药剂量。老年人：血流量，肝肾功能，致使药物代谢。,(四)性别雌雄大鼠对某些药物的反应性有显著差异，一般，雄性大鼠的代谢活性比雌性高。（五）妊娠（六）疾病,（一）给药途径对药物代谢的影响与药物代谢酶在体内的分布以及局部器官和组织的血流量有关。“首过效应”是导致药物体内代谢差异的主要原因。例：普萘洛尔,二、剂型因素,血管内给药无首过作用。口服首过作用最强。肺部、口腔、鼻粘膜、皮肤给药时首过作用较少。,普萘洛尔口服代谢成4-羟基普萘洛尔，两者均有作用。静注无代谢物。口服药理作用是静注2-5倍。,例：丙咪嗪代谢去甲基丙咪嗪腹腔注射：大鼠脑中二者含量相等。皮下或肌注：只有原药。异丙肾上腺素口服剂量要比静注大得多。,（二）剂量机体对药物的代谢能力主要取决体内各种药物代谢酶的活力和数量。代谢存在饱和现象。注意：剂量过大时出现中毒反应,口服不同剂量阿司匹林后原形药和甘氨酸结合物的血浆浓度,（三）剂型对口服后要在胃肠道中代谢的药物影响大由于颗粒剂吸收前要崩解、溶出，吸收较慢，避免饱合。口服不同剂型水杨酰胺1g后硫酸结合物的尿中排泄量,（四）药物的光学异构特性对药物代谢的影响,原因：体内的酶及药物受体具有立体选择性，导致不同异构体显示明显的代谢差异。例：美芬妥英S型R型CNS消除t1/2:2.13h76h血中比例：75%25%,酶抑制剂(inhibitor)：使代谢减慢的物质。酶诱导剂(inducer)：使代谢加快的物质。注意：重复给药和合并用药后，药物对代谢酶的抑制和促进作用。,（五）药物的相互作用,1酶抑制作用不可逆抑制剂+P450活性部位结合阻止其与O结合而失活药物：乙炔雌二醇、炔诺酮、安体舒通等可逆药物：-二乙氨乙基二苯丙乙酸酯注意：药物的毒副作用可能增加。,临床常见的代谢抑制剂：氯霉素、双香豆素、异烟肼、对氨基水杨酸、西咪替丁、保泰松、乙酰苯胺等。一般剂量下，一次给药不足以引起酶的诱导和抑制，但长期用药会出现。,有酶抑作用的药物，可使酶活性下降，导致合用药物的代谢水平下降，出现毒副作用。要注意重复给药和合并用药后，药物对代谢酶的抑制和促进作用。有的药物是自身的酶诱导剂。有的药物对某一药物来说是诱导剂，对另一些药物来说却可能是抑制剂。,2酶诱导作用给予某种化合物使药物代谢酶活性增强，因此促进药物代谢，称酶诱导。引起诱导的化合物称诱导剂。例（1）：苯妥英钠可促进苯妥英钠、华法林、氢化可的松、地高辛等多种药物的代谢。例（2）：左旋多巴不能同VitB6合用，原因？注意：酶诱导可导致药物临床疗效降低，产生耐受性。,酶诱导的结果是促进药物的代谢，通常可降低大多数药物的药理作用，包括诱导剂本身和一些同时应用的药物。对于一些通过代谢产生活性的前体药物，则由于诱导作用，使药理作用加快加强或产生毒副作用。,三其他因素,（一）食物1、糖、蛋白质和脂肪的影响磷脂和蛋白质对药物代谢有较重要的影响。蛋白质缺乏肝细胞分化减慢，代谢酶活性。2、金属元素的影响钙、磷、锌等缺乏细胞色素P450减少。3、维生素的影响仅在严重缺乏时才表现出来。（二）环境,1.优缺点：简单方便快速，适于大批量药物的筛选。排除体内许多干扰因素，直接观察代谢酶对底物的选择性代谢，为体内研究提供线索和依据。适用于一些体内代谢转化率低且缺乏灵敏检测手段的药物。,第五节药物代谢研究方法,一、体外代谢研究方法,不需要耗费大量的样品和实验动物，费用低。但可能与体内代谢情况不一样，不能完全代替体内。,1离体肝灌流法不破坏肝细胞，在一定时间内保持肝脏的正常生理功能。具有器官水平的优势，兼具体外实验和整体动物实验的优点。能解决其他肝外代谢模型和整体实验中不能满意解决的问题。,2整体肝灌流法：动物在麻醉状态下，开腹，将肝组织分离移至体外并保持37。灌流液经门静脉插管进入肝脏，由出肝静脉插管回到循环泵中，连续循环。,在不同时间取一定量灌流液，测定药物及其代谢物的浓度。动物实验可同时胆管插管，测定药物及代谢物在胆汁中的排泄情况。,完整保留了所有肝药酶及各种细胞器活性。保留了细胞与细胞间的联系。该法不破坏器官的组织结构和细胞结构。,3肝切片法,具有相和相代谢途径。比游离的肝细胞孵育更能很好的反应药物在体内生理情况的真实代谢过程。特别适用于比较不同组织器官的代谢差异和种属差异。,新鲜肝组织先用打孔机制成肝条，再用切片机切成厚度为5mm的切片。实验时用肝切片与药物同时孵化。保持了肝功能状态所需的肝细胞间的生理连接，但在制备过程中易造成肝细胞的破坏。,该方法保持了完整细胞的功能，与正常生理状况接近。适合进行药物代谢酶的诱导等研究，与体内有一定相关性。但在细胞培养过程中，可能丢失某些药物代谢酶的活性。,4肝细胞培养法,在体药物代谢研究方法一般是受试者给药后，测定药物及其代谢物在血浆、尿、粪便及胆汁中的浓度。计算出有关代谢速度参数，如清除率、生物半衰期及各途径的排泄比率等。从排泄物中分离鉴定可能的代谢产物。,1在体探针药物（invivoprobe）,有些药物选择性地经某一种同功酶代谢，其清除率则可作为该同功酶的活性指标。如咖啡因、茶碱主要经CYP1A代谢，美芬妥英主要经CYP2C9代谢，这些药物均可作为相应同功酶的在体探针药物。用其清除率反映同功酶的活性，用于研究与该同功酶有关的其他药物代谢。,利用某些内源性物质及其代谢物的水平变化，反映某些药物代谢酶或代谢途径的变化。血浆中胆红素作为肝葡萄糖苷酸结合酶的指标。,2体内指标法,新药研发早期在进行体外药效的同时，在体外用用肝微粒体法等技术进行药物的代谢研究，选择较佳的药动学和药理学性质的候选药物。,第六节药物代谢在新药研发中的应用,一、药物代谢研究与创新药物筛选,二、药物代谢与前体药物设计,FT-207是在5-FuN1位置上接一个四氢呋喃的衍生物。前者体外抗菌性和抗癌活性较弱，但在体内能缓缓释放出5-Fu。,例：氢化可的松琥珀酸钠(增大水溶性)；红霉素硬脂酸酯(减少胃酸分泌)；倍氟美松戊酸酯(增加皮肤透过)；丙酸睾丸酮(延长作用时间),三、药物代谢的饱和现象和制剂设计,通过增大给药剂量或利用某种制剂技术，造成代谢部位局部高浓度，使药酶饱和来降低代谢速度，增加药物的吸收量。例：左旋多巴左旋多巴肠溶性泡腾片,四、药物代谢与剂型设计,例：左旋多巴+脱羧酶抑制剂复方片剂加入代谢抑制剂来提高另一个药物的疗效。如多巴与甲基多巴肼（10:1）多巴与盐酸羟苄丝肼（4:1）,有明显首过效应的药物可考虑改变剂型和给药途径来提高药物的生物利用度。例：硝酸甘油,舌下片,软膏剂、贴片,五、药物毒性及相互作用的预测,在新药研发早期，进行体外代谢研究可以了解药物在实验动物和人代谢方式和途径的差