肾上腺素受体激动药

第八章肾上腺素受体激动药,肾上腺素受体激动药（adrenoceptoragonists)拟肾上腺素药（adrenomimeticdurgs)拟交感胺类(sympathomimeticamines),分类：1.按对受体亚型选择性分:,一、构效关系及分类,儿茶酚胺类（catecholamines),非儿茶酚胺类,儿茶酚,2.按化学结构分,b-苯乙胺,儿茶酚胺：口服不能产生吸收作用；作用强，维持时间短，易被COMT灭活不易通过血脑屏障。,非儿茶酚胺：去一个羟基，外周作用减弱,作用时间延长，口服可增加利用度；去二个羟基，外周作用减弱，中枢作用增加，如麻黄碱。,构效关系,(1)苯环上化学基团的不同,(3)位-H被-CH3取代：易被摄取1摄取，阻碍MAO氧化，递质释放增加，如间羟胺、麻黄碱,(2)氨基(-NH-)的氢原子被不同基团取代：取代基团从甲基到叔丁基，对作用减弱，对受体作用增强（肾上腺素、异丙肾上腺素）,(4)位-H被-OH取代：中枢作用弱、外周作用明显。如麻黄碱,肾上腺素(adrenaline，AD；epinephrine),肾上腺髓质：Ad85%，NA15%NA苯乙胺-N-甲基转移酶AD药用AD为家畜肾上腺髓质提取或人工合成品化学性质不稳定，见光易失效，在中性尤其在碱性溶液中迅速氧化变为粉红色乃至棕色失效。在酸性溶液中较稳定。,第一节a、受体激动药,药理作用,1.心脏：(+)1收缩、传导、心率心输出量,兴奋a1受体收缩皮肤、粘膜、部分内脏（肾）血管、毛细血管前扩约肌外周阻力,（+）2受体,扩张骨骼肌、肝、肠（2为主）血管,（+）1受体,肾素分泌,扩张冠状动脉,外周阻力,2.血管,舒张压,骨骼肌血管扩张,4.血压：先升后降,收缩压,5.平滑肌,(1)胃肠平滑肌:()b2平滑肌松弛自发收缩的频率和幅度降低,(2)子宫:()b2受体子宫平滑肌舒张（妊娠和非妊娠）,(3)膀胱：(+)2受体，逼尿肌舒张(+)1受体，三角肌与扩约肌收缩排尿困难，尿潴留。(4)支气管:()b2受体支气管扩张(5)眼：瞳孔开大肌1受体瞳孔扩大,6中枢神经系统不易透过血脑屏障大剂量时可出现中枢兴奋症状，如呕吐、激动、肌强直，甚至惊厥等。,【临床应用】1心脏骤停2过敏性休克(首选)3支气管哮喘急性发作及其他速发型变态反应4减少局麻药的吸收合用5.局部止血,1.心脏骤停：(1)心源性因素-如冠心病、心肌炎，心肌病等。(2)非心源性因素-如电击、严重电解质紊乱，药物过敏、药物中毒、急性哮喘，溺水、麻醉意外、传染病等引起的心脏骤停电击：应先除颤，再用肾上腺素,心脏呼吸骤停的快速判断（要求在10秒种内完成）突然倒地和/或意识丧失。自主呼吸停止。颈动脉搏动消失。由于脑细胞对缺血、缺氧最为敏感，一般4分钟就可发生不可逆的损害，10分钟就会发生脑死亡。当心脏骤停发生时，应立即进行有效的人工呼吸和人工循环，方可获得复苏的成功，否则病人会很快死亡。,患者女性，30岁，住院号：94983。2006年5月19日上午9：30在手术室行股骨干骨折切开内固定术时，硬膜外麻醉后突然呼吸停止，随即心脏骤停，大动脉搏动消失，瞳孔散大，心电监护显示直线。诊断：心脏骤停(麻醉意外)。治疗经过立即给予气管插管，连接呼吸机，胸外按压，电击除颤。药物：先后给予静脉注射肾上腺素5mg，5%NaHCO3100ml等药物。经过连续58min的基础生命复苏术后，逐渐恢复了脉搏。BP：170/90mmHg，HR：190次/min。双侧瞳孔散大（6mm），对光反射与睫毛反射消失。双肺满布水泡音与痰鸣音，掩盖心音。仍无自主呼吸，深昏迷，口鼻冒血水。即刻诊断：急性肺水肿。马上以速尿80mg，西地兰0.6mg静脉注射，连续正压给氧等措施2.5h，仍无改善。行急查血常规，肾功能，血糖，CO2CP，K检查。纠正酸中毒与电解质紊乱，再给予速尿200mg静脉注射等。后双肺罗音逐渐消失，HR：110次/min。双侧瞳孔3mm，出现眼球与肢体运动，意识恢复。次日5：00苏醒，于7月19日康复出院。,心脏骤停病例,心脏停搏的药物治疗-肾上腺素,肾上腺素是心肺复苏抢救中的主要用药。心肺复苏时应用肾上腺素的方法为每3-5min静注1mg，此称为标准剂量。,心内注射因可增加发生冠脉损伤、心包填塞和气胸的危险，同时也会延误胸外按压和肺通气开始的时间，因此，仅在开胸或其他给药方法失败或困难时才考虑应用。,小血管扩张，外周阻力,毛细血管通透性,血压,支气管平滑肌痉挛，粘膜水肿，喉头水肿呼吸困难,心脏抑制,肾上腺素为什么是治过敏性休疗克的首选药物？,收缩血管，使血压回升；,（+）心脏，扩张冠脉，改善心功能；,抑制过敏介质释放，改善呼吸困难。,扩张支气管，收缩支气管粘膜血管，减轻支气管粘膜水肿，解除呼吸困难；,2.过敏性休克:特点:,典型病例：患者，女性，37岁，原患疾病为上呼吸道感染，2005年5月17日20点静脉滴注头孢曲松钠过程中，出现皮疹、恶心、呕吐、下腹疼痛，四肢厥冷，皮肤呈花斑样。血压50/30mmHg，脉细数，诊断为过敏性休克。,【处理】即停用头孢曲松钠，予肾上腺素1mg、地塞米松10mg静脉注射并静脉补充液体扩充血容量，并予碳酸氢钠纠正酸中毒，多巴胺升压，病情好转不明显，再次给予肾上腺素1mg，地塞米松10mg。2145分血压升至90/60mmHg。继续抗休克治疗，血压升至100/70mmHg。转入抢救室，心电监护，2330分左右患者病情好转。,3.支气管哮喘控制支气管哮喘的急性发作，皮下或肌内注射能于数分钟内奏效。激动支气管平滑肌的2受体，舒张支气管平滑肌，支气管哮喘发作时更明显。作用于支气管黏膜层和黏膜下层肥大细胞的抑制肥大细胞2受体，抑制肥大细胞释放过敏物质，如组织胺和其他变态物质。收缩支气管粘膜血管(受体)，从而消除哮喘时黏膜水肿和渗出，降低毛细血管的通透性。,4.与局麻药配伍5.局部止血,【不良反应】,心悸、烦躁、,头痛、,血压升高,甚至脑溢血,心律失常,心室纤颤,【禁忌证】,脑动脉硬化、器质性心脏病、糖尿病、甲亢,高血压、,麻黄碱（ephedrine）系中药麻黄中提取的生物碱，药用品人工合成。2000年前神农本草经有“止咳逆上气”记载。,药理学,益阳医学高等专科学校,麻黄碱（ephedrine）,与AD比较有以下特点:1.兴奋心脏、收缩血管、升高血压、扩张支气管作用与肾上腺素相似，但起效慢、作用弱而持久,2.性质稳定，可口服,3.中枢兴奋作用显著,4.连续应用易产生快速耐受性,特点：对受体选择性：类似肾上腺素;间接作用：促进NA释放类似间羟胺;非儿茶酚胺，性质稳定，可口服;中枢兴奋作用显著;易产生快速耐受性;,Indirect-actingmechanism,1.Displacingnorepinephrineinthevesiclesterminal,SynapticVesicle,Vesicularmonoaminetransporter,NorEcarrier(Uptake1),2.Blockingreuptakeofnorepinephrine,SynapticVesicle,Vesicularmonoaminetransporter,NorEcarrier(Uptake1),药理作用,1.心血管：心脏:(+)心脏1受体,收缩力增加、心排出量增加、心率反射性下降，两者抵消，心率变化不明显。血管：(+)1受体，血管收缩，外周阻力增加，升压作用缓慢而持久，内脏血流减少，冠脉、脑、骨骼肌血流量增加,1.支气管哮喘:预防用药、轻症,口服、肌肉、皮下注射（1530mg/）对重症急性发作无明显疗效。2.消除鼻粘膜充血引起的鼻塞：0.5%-1%3.防治麻醉引起的低血压状态：4.缓解荨麻疹或血管神经性水肿的皮肤粘膜症状。,临床应用,不良反应不安、失眠、可用镇静催眠药对抗。禁忌证高血压、脑动脉硬化、心脏病、糖尿病、甲亢,多巴胺（dopamineDA）合成NA的前体物，药用品为人工合成属儿茶酚胺，口服肝代谢，体内经MAO、COMT代谢，只iv滴注，不通过血脑屏障。,体内来源:,体内过程:,心脏兴奋心输出量,药理作用,(+)DA受体,(1)心血管作用,(+)心1受体,高剂量(20g/kg/分,(+)1受体,收缩血管,促进神经末梢释放NA,中等剂量(5-10g/kg/分,肾、肠系膜、冠脉血管扩张,小剂量(2-5g/kg/分),(2)肾脏,肾血管肾血流滤过率排钠排水扩张,激活DA受体,利尿,大剂量激活受体收缩肾血管,少尿,第二节受体激动药,去甲肾上腺素（Noradrenaline,NA;NorepinephrineNE）体内来源：N末梢、肾上腺髓质。药用品，人工合成，不稳定，遇光或碱、氧化变成粉红色，药用为重酒石酸盐。,口服收缩胃黏膜，在碱性肠液易分解皮下注射收缩血管，发生组织坏死静脉推注，引起BP急剧升高，心律紊乱,1.口服吸收少，只宜采用静脉滴注法给药，为什么？,2.分布：心、肾上腺髓质、血管等3.代谢:通过摄取1和摄取2经COMT、MAO转化，最后的代谢产物为3-甲氧-4-羟扁桃酸（VMA，90%），或间甲肾上腺素。4.排泄：尿中以VMA为主（90）。少量（416）原形排泄，或结合型间甲肾上腺素。,Catecholmetabolicpathway,Source:BerneRM,LevyMN:Physiology.Mosby.1983:p.1062,Offsetofaction:ReuptakeCOMTlocallyMAOliver,kidney,GI,二羟扁桃酸,间甲肾上腺素,间甲去甲肾上腺素,肾上腺素,去甲肾上腺素,3甲氧4羟苯乙二醇,3甲氧4羟扁桃酸,药理作用,血管：收缩血管，对小动脉、小静脉收缩明显，皮肤黏膜肾血管脑、肝、肠系膜血管骨骼肌血管。,血压：血管收缩，外周阻力BP,大剂量收缩压和舒张压升高，脉压差变小。小剂量NA兴奋心脏，收缩压升高，血管收缩尚不十分明显，舒张压不变，脉压差变大,冠状动脉,减压反射作用,对代谢的影响(大剂量）：,（糖原分解和异生，a1、b1）,游离脂肪酸（a2、b1、b3),血糖,【临床应用】1.急性低血压症状：败血症药物引起的低血压嗜铬细胞瘤切除术交感神经切除术2.心脏骤停辅助治疗（帮助心脏复苏，ivgtt）3.上消化道出血：13mg稀释后口服（局部作用）,2mg加入5%的葡萄糖500ml中，静滴，48g/min，收缩压维持90mmHg.,维持血压，保证心、脑、肾血流供应,应用原则,急性低血压症状目的,临床应用,1.各种休克：感染中毒性、心源性、出血性休克（20mg加入5GS，200300ml，静滴，20滴/min多巴胺多巴酚丁胺（1:1）：210g/kg/min,2.急性肾衰,可和利尿药合用;,3.急性心功能不全;,不良反应,恶心、呕吐、心动过速、心律失常、,大剂量肾血管收缩肾功能下降,【不良反应】,1.局部组织缺血坏死：处理：普鲁卡因+酚妥拉明2.急性肾衰：肾血管收缩，少尿、无尿、肾实质损害，保持尿量25ml/小时3.长期静滴，不可突然停药，应减量逐停,【禁忌证】高血压，动脉硬化，器质性心脏病；少尿、无尿、微循环障碍等。,间羟胺（Metaraminol阿拉明）特点：非儿茶酚胺，性质稳定，维持久，不易被COMT和MAO破坏。作用：直接作用：以1受体为主，对受体作用弱。间接作用：经摄取1进入囊泡NA释放。,应用(im,ivgtt),1.替代NA用于休克早期2.手术后或脊椎麻醉时引起的低血压或休克,三、a2受体激动药,可乐定(clonidine)中枢抗高血压药物直接激动下丘脑及延脑的中枢突触后膜2受体，使抑制性神经元激动，减少中枢交感神经冲动传出，从而抑制外周交感神经活动。可乐定还激动外周交感神经突触前膜2受体，增强其负反馈作用，减少末梢神经释放去甲肾上腺素，降低外周血管和肾血管阻力，减慢心率，降低血压。,去氧肾上腺素(苯肾上腺素，新福林)(Phenylephrine,neosynephrine),化构：非儿茶酚胺类作用：主要兴奋1受体。,【用途】1.抗休克，或麻醉引起的低血压，基本作用同间羟胺和NA，静脉或肌肉注射2.阵发性室上性心动过速,3.扩瞳，查眼底机理？,1%-2.5%滴眼,优点：作用小于阿托品，维持短少眼内压升高和调节麻痹,瞳孔开大肌a1受体,瞳孔括约肌M受体,虹膜,阿托品阻断M胆碱受体,去氧肾上腺素兴奋幅射状肌的a1受体,第三节受体激动药,异丙肾上腺素（isoprenaline）,激活12受体属于儿茶酚胺类，为人工合成品。,【体内过程】,给药方法：气雾剂、舌下含服？,口服在肠粘膜与硫酸结合而失效,代谢：COMT，较少被MAO代谢,药理作用,心脏肾上腺素,血管：兴奋2骨骼肌血管扩张,血压：收缩压，舒张压,兴奋2受体，支气管扩张，抑制组胺释放,代谢：兴奋1、2,糖代谢增加，血糖升高兴奋2、1、3脂肪分解，游离脂肪酸,【不良反应】心悸、头痛、注意控制心率。剂量过大，可致心肌耗氧量增加，引起心律失常，甚至心室颤动。【禁忌证】冠心病、心肌炎、甲亢。,多巴酚丁胺（Dobutamine）,选择性激动1兴奋心脏,心率影响小主要用于心肌梗塞并心衰,难治性心衰伴房颤者及梗阻型肥厚性心肌病禁用,2受体激动药,沙丁胺醇(salbutamol)特布他林(terbutaline)奥西那林(orciprenaline),支气管哮喘,1.传出神经按其神经末梢所释放的递质分类可分为几类？哪些传出神经纤维属于胆碱能神经,哪些属于肾上腺素能神经？2.ACh和去甲肾上腺素作用终止的主要方式是什么？3.阿托品有哪些作用和临床用途,其机制是什么？4.毛果芸香碱、毒扁豆碱、阿托品对眼睛有什么样的作用？机理如