天然药物化学

天然药物化学NATURALPRODUCTSCHEMISTRY,第六章,萜类和挥发油terpenoidsandvolatileoils,Contents,第一节概述,掌握,萜类的定义和分类,萜类化合物是一类重要的天然药物化学成分。从化学结构看，它是异戊二烯的聚合体及其衍生物，其骨架一般以五个碳为基本单位，少数例外。甲戊二羟酸（MVA）（而不是异戊二烯）才是萜类化合物生源途径中最关键的前体物。因此，凡由甲戊二羟酸衍生、且分子式符合（C5H8)n通式的衍生物均称为萜类化合物。,一、萜的含义,异戊二烯单位的数目：单萜、倍半萜、二萜等碳环的有无和数目的多少：链萜、单环萜、双环萜、三环萜、四环萜等含氧衍生物：醇、醛、酮、羧酸、酯等萜类。本章主要介绍单萜、倍半萜、二萜、二倍半萜等萜类以及挥发油类化合物。,一、萜的分类,通式：(C5H8)n结构单元：异戊二烯,1半萜2单萜（挥发油）3倍半萜（挥发油）4二萜（苦味素、植物醇）5二倍半萜（海洋生物）6三萜（皂苷、树脂）8四萜（植物胡萝卜素）8多聚萜（橡胶）,分类：n,天然产物中最大类(26000种),结构复杂,生物活性多样药物的重要来源：青蒿素蒿甲醚（倍半萜）紫杉醇（二萜）,二、萜类的生源学说,经验的异戊二烯法则（empiricalisoprenerule）生源的异戊二烯法则（biogeneticisoprenerule）经验的异戊二烯法则Wallach1887年提出异戊二烯法则,艾里木酚酮扁柏酚土青木香酮,二、萜类的生源学说,生源的异戊二烯法则Ruzicka提出前体物是活性的异戊二烯后由Lynen和Folkers得到证实经甲戊二羟酸途径衍生,甲戊二羟酸（MVA）,二、萜类的生源学说,甲戊二羟酸(MVA)焦磷酸异戊烯酯(IPP)焦磷酸二甲基烯丙酯(DAPP),DAPP+IPP焦磷酸香叶酯（GPP）焦磷酸金合欢酯（FPP）,IPP,DAPP(C5)IPP(C5)单萜焦磷酸香叶酯(C10)甾族类IPP倍半萜焦磷酸金合欢酯(C15)角沙烯(C30)三萜(C30)IPP二萜焦磷酸香叶基香叶酯(C20)类胡萝卜素(C40)IPP二倍半萜焦磷酸香叶基金合欢酯(C25),萜类化合物的生物合成途径,甾体C27,焦磷酸二甲基烯丙酯(DAPP)C5,乙酰辅酶A,甲戊二羟酸(MVA),焦磷酸异戊烯酯(IPP)C5,缩合,焦磷酸香叶酯(GPP)单萜C10,+C5,焦磷酸金合欢酯(FPP)倍半萜C15,GGPP二萜C20,角鲨烯C30,三萜C30,-3CH3,二、生源、分类,第二节、萜类的结构类型及重要代表物,l-薄荷醇、l-龙脑、樟脑、梓醇、青蒿素、绵酚、维生素A、穿心莲内酯()、紫杉醇的化学结构卓酚酮类的理化性质环烯醚萜的结构特点、分类和主要性质,单萜的基本骨架银杏内酯的生物活性,了解,掌握,单萜类（monoterpenoids）：2个异戊二烯单位、含10个C的化合物类群，挥发油的主要组分。分子量小，脂溶性。其含氧衍生物多具有较强的生物活性和香气，是医药、化妆品和食品工业的重要原料。成苷时，不具挥发性，不能随水蒸气蒸馏。分类：链状型和环状型(单环、双环、三环等),一、单萜,（1）链状单萜,一、单萜,NPP,中间体,柠檬烷,莰烷,蒎烷,守烷,蒈烯,（2）环状单萜,（2）环状单萜（单环单萜、双环单萜、三环单萜）,紫罗兰酮紫罗兰酮,斑蝥素N羟基斑蝥胺,芍药苷,卓酚酮类：变形单萜，其碳架不符合异戊二烯规则，具有抗菌活性，但同时多有毒性。1、酸性2、酚羟基易甲基化，不易酰化3、羰基不能和一般羰基试剂反应4、能与多种金属离子络合显颜色用于鉴别,（3）卓酚酮类,g-崖柏素,a-崖柏素,扁柏素,1、概述为蚁臭二醛的缩醛衍生物，含有环戊烷结构单元取代环戊烷环烯醚萜（iridoids）环戊烷开裂的裂环环烯醚萜（secoiridoids）两种基本碳架。,二、环烯醚萜（iridoids）,环烯醚萜骨架裂环环烯醚萜骨架,生物合成途径,氧化,2、,2、环烯醚萜理化性质,苷大多为白色结晶或粉末，多具旋光性，味苦；苷易溶水和甲醇，苷可溶乙醇、丙酮和正丁醇；苷难溶于氯仿、苯等亲酯性有机溶剂；其苷易水解，苷元为半缩醛结构容易聚合，难得到结晶苷元苷元遇酸、碱、羰基化合物和氨基酸能变色，与皮肤接触会变蓝苷元在冰醋酸溶液中，加少量铜离子，加热显蓝色,A、环烯醚萜苷类：10个碳占多数，C1羟基多与葡萄糖成苷，大多为单糖苷；有的C11氧化成羧酸，可成酯。,3、结构分类及重要代表物,栀子苷,京尼平苷R为CH3京尼平苷酸R为H,鸡屎藤苷,B、4去甲环烯醚萜苷：9个碳构成,3、结构分类及重要代表物,龙胆苦苷gentiopicroside,NH4OH,5%HCl,龙胆碱gentianine,C、裂环环烯醚萜苷：苦味苷龙胆苦苷，当药苷，当药苦苷，绣球内酯苦苷等,3、结构分类及重要代表物,1、概述通式：(C5H8)3分布：挥发油高沸点部分。海洋低等动物（海藻、软体动物等）、昆虫中也有发现存在形式：挥发油，醇、酮、内酯或苷，生物碱。含氧衍生物多具有香气和生物活性骨架繁杂，超过200余种,三、倍半萜,生源GPP(C10)+IPP(C5)FPP(C15)焦磷酸金合欢酯分类：按碳环数：无环、单环、双环、三环、四环型；按环的碳原子数：五元环、六元环、七元环等；按含氧官能团：倍半萜醇、醛、酮、内酯等。,三、倍半萜,链状倍半萜,2、无环倍半萜：,青蒿素：倍半萜过氧化物，抗恶性疟疾。双氢青蒿素，蒿甲醚、青蒿琥珀酸单酯用于临床。鹰爪甲素：抑制鼠疟原虫的生长。,3、单环倍半萜,4、双环倍半萜,棉酚,5、三环倍半萜,环桉醇,6、薁衍生物,薁类：五元环+七元环的非苯环芳烃化合物，分子结构中具有高度的共轭体系。多具有抑菌、抗肿瘤、杀虫等生物活性。性质：1、薁类可与苦味酸或三硝基苯形成具有敏锐熔点的p络合物，用于鉴别2、沸点高，挥发油分馏时可见美丽的蓝、紫、绿色现象时，示有薁类存在,3、Sabety反应可与溴-氯仿溶液产生蓝色或绿色4、可与Ehrlich试剂（对-二甲氨基苯甲醛、浓硫酸）反应产生紫色、红色,愈创木奥,愈创木醇,2，4-二甲基-7-异丙基奥,1、概述由4个异戊二烯单位构成、含20个C的化合物类群。由GGPP衍生而成分布：植物界广泛，植物分泌的乳汁、树脂等均以二萜类衍生物为主，松柏科最多，菌类代谢产物，海洋生物。,四、二萜,生物活性强：紫杉醇、穿心莲内酯、关附甲素、雷公藤内酯、甜菊苷等。生源,四、二萜,MVA,2,NPP或GPP,二萜C20,GGPP(焦磷酸香叶基香叶酯),2、链状二萜,维生素A：动物肝，鱼肝，保持夜间视力，哺乳动物生长,3、单环二萜,维生素A（vitaminA）,4、双环二萜,穿心莲内酯：抗菌消炎活性成分，临床治疗急性菌痢、胃肠炎、咽喉炎等，与亚硫酸钠反应可制成穿心莲内酯磺酸钠，制备水溶性注射剂。银杏内酯：治疗心脑血管疾病,紫杉醇：是红豆杉中活性成分，已成新型天然抗肿瘤药物，对于卵巢癌、乳腺癌和肺癌疗效好。雷公藤甲素：抑制乳腺癌和胃癌细胞系集落形成,5、三环二萜,甜菊苷：甜度为蔗糖的300倍,6、四环三萜,由5个异戊二烯单位构成、含25个C。生源：由焦磷酸香叶基金合欢酯（GFPP）衍生而成。多为结构复杂的多环性化合物，数量少。,五、二倍半萜,第三节、萜类化合物的理化性质,加成反应、氧化反应、脱氢反应、重排反应的反应条件,性状、溶解度等,了解,掌握,（一）性状：1、形态单萜和倍半萜：油状液体，可挥发，或为低熔点固体二萜和二倍半萜：结晶性固体。2、味苦味，或极苦，又称苦味素。但甜菊苷例外3、旋光性具有光学活性。,一、物理性质,（二）溶解性亲脂性强，萜类的苷有一定的亲水性。具内酯结构萜可用碱溶酸沉法分离纯化。萜类对高热、光、和酸碱敏感。,（一）加成反应有双键和醛，酮等羰基的萜类化合物1、双键加成反应A与卤化氢加成B与溴加成,二、化学性质,C与亚硝酰氯加成不饱和萜类氯化亚硝基衍生物亚硝基胺类DDielsAlder加成顺丁烯二酸酐,2、羰基加成反应A与亚硫酸氢钠加成,B与硝基苯肼加成C与吉拉德试剂加成,（二）氧化反应氧化剂：O3，CrO3，KMnO4，SeO2等,（三）脱氢反应（四）分子重排反应WagnerMeerwein重排，-蒎烯合成樟脑,第四节、萜类化合物的提取分离,一、提取,低分子单萜：挥发油环烯醚萜苷卓酚酮,萜,单萜,倍半萜,二萜：二萜内酯、二萜生物碱,低分子倍半萜：挥发油倍半萜内酯奥类,三萜及其苷,1、溶剂提取法:苷类；非苷类2、碱提取酸沉淀法3、活性炭吸附法4、大孔树脂吸附法,一、提取,亲脂性：单萜、二萜、倍半萜内酯、三萜亲水性：苷类（环烯醚萜苷、三萜苷）不稳定：环烯醚萜苷、倍半萜内酯,溶剂提取法提取苷,材料醇浸膏不溶物水液亲脂性杂质,MeOH(EtOH)热提,热水反复溶解,Et2O萃取,Et2O萃取液水液低极性(游离萜;黄酮苷元,部分单糖苷)EtOAc液中等极性(萜单糖苷,双糖苷),(如叶绿素,树脂物),EtOAc萃取,n-BuOH萃取,n-BuOH液高极性(双糖苷,三糖苷),水液(水溶性杂质),水液,结晶法分离柱色谱分离吸附柱色谱，硅胶，氧化铝硅胶硝酸银色谱溶剂系统反相柱色谱RP-18，RP-8等凝胶色谱法SephadexLH-20利用结构中特殊功能团分离内酯；双键，羰基；萜类生物碱,二、分离,第五节、萜类化合物的检识与结构测定,波谱法在萜类结构鉴定中的应用,紫外光谱UV红外光谱IR质谱MS核磁共振谱NMR：1H-,13C-,2D-,(一)紫外光谱共轭双烯在max215270(250030000)有最大吸收；含有，不饱和羰基功能团的萜类则在max220250(1000017500)有最大吸收,链状萜类的共轭双键体系在max217228(1500025000)处有最大吸收；共轭双键体系在环内时，则最大吸收波长出现在max256265(250010000)处；当共轭双键有一个在环内时，则最大吸收波长出现在max230240(1300020000)处。,(二)红外光谱,偕二甲基在max1370cm-1吸收峰处裂分，出现二条吸收带；而贝壳杉烷型二萜的环外亚甲基则通常在max900cm-1左右有最大吸收峰。在max17001800cm-1间出现的强峰为羰基的特征吸收峰，可考虑有内酯化合物存在；六元环、五元环及四元环内酯羰基的吸收波长分别在max1735、1770和1840cm-1。,(三)质谱,1.萜类化合物的分子离子峰除以基峰形式出现外,一般较弱;2.在环状萜类化合物中常进行RDA裂解;3.在裂解过程中常伴随着分子重排裂解,尤以麦氏重排多见;4.裂解方式受功能基的影响较大,得到的裂解峰大都主要是失去功能基的离子碎片,例如有羟基或羟甲基存在时，多有失水或失羟甲基、甲醛等离子碎片。,第四节、萜类化合物的提取分离,挥发油（volatileoils）：精油（essentialoils），一类具有芳香气味的油状液体的总称。性状：常温能挥发，可随水蒸气蒸馏。分布：种子植物，尤其是芳香植物。菊科(菊)、芸香科(花椒、橙)、伞形科(茴香)存在：油滴状，或与树脂、粘液质共存，少数成苷。,一、概述,生物活性：祛痰、止咳、平喘、驱风、健胃、解热、镇痛、抗菌消炎作用。薄荷油、茉莉花油、樟脑、冰片、丁香酚应用：医药，香料工业，日用食品、化学工业等。,成分十分复杂，几十上百个组份。1)萜类化合物：单萜(低沸点)、倍半萜(高沸点)及其含氧衍生物，如薄荷油、樟脑等；2)芳香族化合物：萜源性化合物以及苯丙素类(C6-C3)，如桂皮醛、茴香醚、丁香酚等；3)脂肪族化合物：如正癸烷和小分子醇、醛及酸类化合物（如正壬醇）；4)其它类化合物：挥发油样物质，如大蒜油等，液态小分子生物碱：川芎嗪(生物碱类),组成和分类,性状颜色：无色或微黄气味：香气或特异气味形态：常温透明液体挥发性：可挥发溶解度不溶于水，易溶于有机溶剂物理常数沸点在70300，随水蒸气蒸馏，比水轻，具光学活性和强折光性稳定性易氧化，应存于棕色瓶，阴凉低温保存。,二、挥发油的性质,（一）水蒸汽蒸馏药材+H2O馏出液盐析萃取分液挥发油（二）溶剂法,2、吸收：油脂(高级脂肪烃),1、药材+低沸点溶剂提取浸膏挥发油,减压浓缩,放冷除杂,热乙醇溶解,(三)冷压法：含量高，但杂质多,3、二氧化碳超临界流体萃取法；,三、挥发油的提取,(一)冷冻法低温可结晶含量高析脑(薄荷)(二)分馏法：减压(三)化学方法1、碱性成份2、酚、酸性组份3、利用官能团特