呼吸系统抗病毒药物研究现状.ppt

呼吸系统抗病毒药物的研究现状,流行病学,1,应重视呼吸系统病毒感染,2,抗病毒治疗的作用靶点,3,抗病毒药物的研究现状,4,流行病学,SARS疫情：涉及32个国家,DATAONFILEOFWHO,流行病学,SARS疫情截止2003年6月12日止全球报告8445例，死亡790例，涉及32个国家亚洲14个国家报告8087例,死亡757例中国大陆：5328例，死亡343例香港：1755例，死亡291例台湾：688例，死亡81例加拿大：238例，死亡32例新加坡：206例，死亡31例2004年中国大陆新发：12例,DATAONFILEOFWHO,流行病学,H5N1型禽流感疫情：涉及14个国家2003年1月1日至2008年3月18日,DATAONFILEOFWHO,流行病学,20世纪共发生三次大的流感疫情1918-1919年“西班牙流感”源于美国堪萨斯州全球感染人数逾2亿，死亡约5000万至1亿印度的死亡人数在1000万以上。1957-1958年“亚洲流感”源于中国贵州省全球约100万人在流行中丧生，美国约6.98万人死于此次大流行1968-1969年“香港流感”源于中国香港美国约3.38万人死于此次大流行,DATAONFILEOFWHO,流行病学,上呼吸道感染流行性感冒是病毒引起的几乎所有急性鼻炎是病毒引起的鼻病毒（90%）、埃可病毒（10%）90%的急性咽（喉）炎是病毒引起的反复的病毒感染，在某些上呼吸道疾病的发生中，起着重要作用慢性咽炎、过敏性鼻炎、慢性扁桃体炎、儿童腺样体肥大,田勇泉主编,高等医药院校教材耳鼻咽喉-头颈外科学第六版高等医药院校教材内科学第三版-第六版涂明华.ARI的病原学研究进展.实用乡村医生杂志.1998，5（2）：9-10陈灏珠主编。实用内科学第十版,流行病学,下呼吸道感染部分急性气管-支气管炎是病毒引起的小儿毛细支气管炎和支气管肺炎最常见病原是呼吸道合胞病毒部分肺炎是病毒引起的30-60%的CAP检测不到细菌、支原体和衣原体部分AE-COPD，是病毒感染诱发的（74.47%）副流感病毒（51%），合胞病毒（40%），甲型流感病毒（32%），腺病毒（28%）病毒是哮喘的一种少见的变应原，病毒感染增加了哮喘患者的气道反应性,陈灏珠主编.实用内科学第十版刘又宁等.中国城市成人社区获得性肺炎665例病原学多中心调查.中华结核和呼吸杂志.2006，1（29）1：3-8张剑青，刘华，戴路明.病毒感染与COPD急性发作关系的研究.云南医药.2002，（23）3：191-192,应重视呼吸系统的病毒感染,病毒感染如得不到控制累及其他组织、器官心肌：心肌炎胰岛细胞：1型糖尿病中枢神经系统：脊髓灰质炎、脑膜炎消化道：胃肠炎-传染给其他人继发细菌感染为什么？,陈灏珠主编.实用内科学第十版,应重视呼吸系统的病毒感染,纤毛柱状上皮细胞,细菌,黄文林等.分子病毒学.2006,10.第二版,应重视呼吸系统的病毒感染,黄文林等.分子病毒学.2006,10.第二版,病毒,纤毛柱状上皮细胞,病毒可直接感染细胞，导致：细胞变性、坏死、脱落；纤毛脱落、功能损害。,应重视呼吸系统的病毒感染,黄文林等.分子病毒学.2006,10.第二版,寄生于呼吸道的细菌就会乘虚而入，进入隆突以下，进入粘膜下，引起细菌感染。,应重视呼吸系统的病毒感染,黄文林等.分子病毒学.2006,10.第二版,纤毛柱状上皮细胞,病毒,与细菌的分裂特点不同，呼吸道病毒每6-8个小时就传一代，而不是一个分裂为两个，一个病毒平均可以复制出10000个子代病毒！,应重视呼吸系统的病毒感染,病毒,一个呼吸道上皮细胞通常只被一个病毒感染，这10000个子代病毒会寻找10000个呼吸道粘膜上皮细胞感染。,黄文林等.分子病毒学.2006,10.第二版,应重视呼吸系统的病毒感染,病毒感染,继发细菌感染,传染其他人,累及其他器官,免疫反应,上皮广泛损害,中毒反应,减轻病情缩短病程,呼吸窘迫纤维化,发热,减少并发症,预防疫情爆发,挽救生命,自限性？,抗病毒治疗的作用靶点,黄文林等.分子病毒学.2006,10.第二版,抗病毒治疗的作用靶点,吸附,合成、装配,穿入、脱壳,释放,增强机体免疫功能通过免疫系统清除病毒,通过抑制逆转录酶的活性抑制病毒复制,通过抑制神经氨酸酶的活性抑制病毒释放,淋巴细胞、巨噬细胞,黄文林等.分子病毒学.2006,10.第二版,抗病毒治疗的作用靶点,逆转录酶(ReverseTranscriptase)多数RNA病毒的复制，需要通过逆转录的过程,而逆转录酶的活性控制逆转录的进程如果抑制了RT，就能抑制这些病毒的复制,黄文林等.分子病毒学.2006,10.第二版,抗病毒治疗的作用靶点,神经氨酸酶（Neuraminidase）又称唾液酸酶（sialidase），存在于甲型和乙型流感病毒表面NA的活性控制着流感病毒释放的过程如果抑制了NA，就能抑制流感病毒的释放,黄文林等.分子病毒学.2006,10.第二版,抗病毒药物的研究现状,病毒灵化学名：吗啉胍抗病毒机制尚未阐明体外药效学试验显示了广谱抗病毒作用临床研究没有显示比安慰剂更显著的抗病毒作用,黄文林等.分子病毒学.2006,10.第二版,抗病毒药物的研究现状,病毒唑化学名：利巴韦林、三氮唑核苷利巴韦林可抑制DNA聚合酶的活性，从而抑制病毒复制目前大量循证医学资料，不能说明病毒唑治疗呼吸道病毒感染，是否有效但雾化吸入的给药途径相对有效利巴韦林抑制DNA聚合酶的活性，同时也可能影响细胞的有丝分裂和减数分裂致畸；致突变；致癌；贫血；心脏毒性；使用期间应进行：血常规、生化和妊娠试验的监测,申红.利巴韦林不同给药途径治疗婴幼儿上呼吸道感染的临床观察.儿科药学杂志，2006，12（2）：28-29利巴韦林说明书,抗病毒药物的研究现状,金刚脘胺金刚烷胺可通过阻断M2蛋白，阻止病毒脱壳，使病毒RNA不能释放到细胞中，从而发挥抗流感病毒的作用但流感病毒可增大M2通道口径，从而产生耐药性,黄文林等.分子病毒学.2006,10.第二版,抗病毒药物的研究现状,磷酸奥司他韦商品名：达菲系从香料八角中提取的莽草酸，经改构而成其代谢产物奥司他韦，具有强的神经氨酸酶抑制作用，可以抑制甲型和乙型流感病毒的释放,张杰，徐文方.唾液酸类神经氨酸酶抑制剂的研究进展.ChineseJournalofPharmaceuticals2005，36(10)：643-655,抗病毒药物的研究现状,奥司他韦与神经氨酸酶的天然底物：唾液酸具有相似的分子结构,神经氨酸酶的天然然底物：唾液酸,奥司他韦,莽草酸,张杰，徐文方.唾液酸类神经氨酸酶抑制剂的研究进展.ChineseJournalofPharmaceuticals2005，36(10)：643-655,O,OH,COOH,OH,OH,OH,OH,CHNO,24,抗病毒药物的研究现状,奥司他韦与唾液酸竞争其在神经氨酸酶上的结合位点从而抑制神经氨酸酶的活性,张杰，徐文方.唾液酸类神经氨酸酶抑制剂的研究进展.ChineseJournalofPharmaceuticals2005，36(10)：643-655,奥司他韦,甲型流感病毒,神经氨酸刺突,神经氨酸酶,唾液酸,血凝素刺突,抗病毒药物的研究现状,随机双盲安慰剂对照多中心临床试验对273例成年流感患者，起病36小时内开始奥司他韦单药治疗疾病缓解率显著优于对照组没有缩短病程改善了疾病严重程度没有减少并发症的发生国外报道奥司他韦可缩短病程0.7-1.5天,李龙芸蔡柏蔷王孟昭朱元珏.磷酸奥司他韦治疗流行性感冒的多中心临床研究.中华内科杂志，2001，40(12)：838-842,抗病毒药物的研究现状,不良反应截止2006年11月23日，全球共报道103位患儿，在服用奥司他韦后出现精神异常，部分患儿自杀制药公司最初回应，这些患儿的疾病本身可能导致高热惊厥，而出现精神异常FDA就这一反应作出报告，认为没有证据证明奥斯他韦可以导致精神异常，日本的不良反应病例系媒体报道后经心理暗示引起的群体性臆症。,来源于：公众媒体,抗病毒药物的研究现状,扎那米韦具有抑制NA的作用口服难以吸收，目前在国外上市的是吸入剂型,张杰，徐文方.唾液酸类神经氨酸酶抑制剂的研究进展.ChineseJournalofPharmaceuticals2005，36(10)：643-655,抗病毒药物的研究现状,感咳双清复方制剂：7-葡糖醛酸，5、6-二羟基黄酮（黄芩苷）3-2-十氢-6-羟基-5（羟甲基）-5，8a-二甲基-2-亚甲基-1-萘亚甲基二氢-4-羟基-2（3H）-呋喃酮（穿心莲内酯）黄芩苷：是强的逆转录酶抑制剂，和神经氨酸酶抑制剂，从而抑制病毒复制和释放穿心莲内酯：可诱导白细胞分化成熟，增强其吞噬功能、并诱生IFN、IFN和IL-2、IL-6，提高抗病毒免疫,抗病毒药物的研究现状,黄芩苷抗病毒作用：抑制逆转录酶的活性（苷元部分）抑制神经氨酸酶的活性（糖基部分）,抗病毒药物的研究现状,KatsuhikoONO,HideoNAKANE.InhibitionofReverseTranscriptaseActivityByAFlanvonoidCompound5,6,7-Trihydroxyflanvone.Biochemicalandbiophysicalresearchcommunications.1989:160(3)982-987,逆转录酶,引物,黄芩苷,病毒RNA,待合成DNA,黄芩苷的苷元部分与逆转录引物,竞争其在逆转录酶上的结合位点,抑制逆转录酶的活性,抗病毒药物的研究现状,黄芩苷元对R-MLV、Mo-MLV、HIV等病毒的RT活性均显示了:强的、剂量依赖性的抑制作用,KatsuhikoONO,HideoNAKANE.InhibitionofReverseTranscriptaseActivityByAFlanvonoidCompound5,6,7-Trihydroxyflanvone.Biochemicalandbiophysicalresearchcommunications.1989:160(3)982-987,抗病毒药物的研究现状,TaKayuKi,YuKinoriMiYaiChi.InhibitionofInfluenzavirussialidaseandvirusactivitybyplantflavonoids.chem.pharm.bull.1990:38(5)1329-1332,葡萄糖醛酸基团,甲型流感病毒,神经氨酸刺突,神经氨酸酶,唾液酸,血凝素刺突,黄芩苷中的葡萄糖醛酸基团与唾液酸竞争其在神经氨酸酶上的结合位点抑制NA的活性，使流感病毒的释放被抑制,抗病毒药物的研究现状,黄芩苷对神经氨酸酶显示了抑制作用这种作用呈量效关系,Dataonfile：康弘药业,抗病毒药物的研究现状,7.14,24.29,34.29,34.29,100.00,%,92.86,68.57,5,17,24,24,70,n,对照组,5.71,14.29,31.43,48.57,100.00,%,94.29,80.00,4,10,22,34,70,n,治疗组,（%）,（%）,无效,有效,显效,痊愈,有效率,愈显率,总疗效,例数,组别,二期临床AURI两组疗效比较（ITT）,两组疗效经秩和检验,Hc=3.3761,df=1,P=0.0661,Dataonfile：康弘药业,抗病毒药物的研究现状,17.46,23.81,34.92,23.81,100.00,%,82.54,58.73,11,15,22,15,63,n,对照组,6.76,18.24,43.92,31.08,100.00,%,93.24,75.00,10,27,65,46,148,n,治疗组,（%）,（%）,无效,有效,显效,痊愈,有效率,愈显率,总疗效,例数,组别,三期临床两组AURI疗效比较（ITT）,两组疗效经秩和检验,Hc=4.8961,df=1,P=0.0269,Dataonfile：康弘药业,抗病毒药物的研究现状,10.14,26.09,39.13,24.64,100.00,%,89.86,63.77,6,18,27,17,69,n,对照组,4.41,13.24,39.71,42.65,100.00,%,95.59,82.35,3,9,27,29,68,n,治疗组,（%）,（%）,无效,有效,显效,痊愈,有效率,愈显率,总疗效,例数,组别,二期临床两组AB疗效比较（ITT）,两组疗效经秩和检验,Hc=7.5344,df=1,P=0.0061,Dataonfile：康弘药业,抗病毒药物的研究现状,12.90,33.87,22.58,30.65,100.00,%,87.10,53.23,8,21,14,19,62,n,对照组,4.82,14.46,40.36,40.36,100.00,%,95.18,80.72,8,24,67,67,166,n,治疗组,（%）,（%）,无效,有效,显效,痊愈,有效率,愈显率,总疗效,例数,组别,三期临床两组AB疗效比较（ITT）,两组疗效经秩和检验,Hc=9.0398,df=1,P=0.0026,Dataonfile：康弘药业,抗病毒药物的研究现状,540例，“小儿肺炎”临床研究随机分为两组：分别接受加与不加感咳双清治疗剂量：0.02/Kg/次，一日三次治疗第七天疗效评价，同时对住院时间进行了统计,注：*为治疗组与对照组比较P0.05；*为治疗组与对照组比较P0.01,感咳双清组,对照组,168（70%）,129（43%）,痊愈率,228（95%）,260（87%）,有效率,10.5d（7-14d）,15.5d（10-21d）,住院时间,n,240,300,*,*,*,*,*,李培国等.感咳双清胶囊治疗小儿肺炎的临床体会.中国实用医药.2007,25（9）：74-75,抗病毒药物的研究现状,360例1-9周岁诊断为上感的患儿，随机分为两组，分别接受感咳双清或利巴韦林的标准方案治疗。感咳双清剂量：