急性白血病内科学.ppt

,内科学,急性淋巴细胞白血病,吴德沛教授江苏省血液研究所苏州大学附属第一医院卫生部止血与血栓重点实验室,内容大纲,ALL发病情况（国内）,我国ALL发病率低于欧美国家，为0.69/10万，低于AML(1.62/10万)；1986年普查资料，1498例白血病中AML占57%，ALL27%，CML14%，CLL仅占2%；ALL多见于儿童，10岁组中，ALL占70%，其次为AML；20岁组以AML较多见，ALL略次之；2040岁组以AML居首，CML次之；40岁以AML或CML为多见。男孩：女孩()；,ALL发病率（美国）,数据来自美国SEER1992-1999,ALL发病率约1.6/10万，中位年龄13岁，61%20岁、而23%45岁。ALL发病高峰在25岁，是儿童发病率最高的恶性肿瘤，50岁以后发病率又再度开始升高，尤其在80岁以后出现ALL发病的另一小高峰。儿童白血病：75-80%为ALL；成人白血病中：20%为ALL。,ALL治疗的历史回顾,1950s：死亡率极高。1950s：药物包括MTX、asp、6-MP和激素。临床缓解期短，患儿多在一年内死亡（促使CCG、CALGB、SWOG研究组的成立）；1960s：使用VCR可使儿童ALL缓解率达60，VP联合可提高至90；1970s：证实了CNSL防治的重要性，可使儿童ALL的生存率超过50，首次认识到ALL是一类可以被“治愈”的疾病；1980s：提出危险度分层的治疗策略，并开始采用HSCT治疗难治/复发的儿童ALL；1990s：采用分子学工具进行诊治，BFM提出的高剂量、多疗程的药物联合巩固方案使高危复发ALL患者的预后得到明显改善；至今：Ph+ALL的靶向治疗、L-asp、新药nelarabine和clofarabine的应用；进一步提出了ALL的个体化治疗策略,各阶段淋巴细胞的形态,原始淋巴细胞：1018um，较规则；核膜浓厚清楚，有时可见核上有切迹，核染色质呈粗颗粒状均匀紧密排列；核仁清楚，淡蓝色；胞质很少，呈淡淡的天蓝色，近核处可有一透明区。幼稚淋巴细胞：1016um，相对规则，胞核圆或椭圆形，有时有切迹。胞浆量较少，淡蓝色、透明，有时有几粒粗大的嗜天青颗粒。成熟淋巴细胞：按直径不同区分为大（1118um）、中（711um）、小（47um）3种。周围血液中主要是中小型细胞。,ALL：FAB分型,L3（Burkitt型）：原始和幼淋巴细胞以大细胞为主，大小较一致，细胞内有明显空泡，胞浆嗜碱性，染色深。,L1：原始和幼淋巴细胞以小细胞（直径12m）为主,L2：原始和幼淋巴细胞以大细胞（直径12m）为主,ALL：WHO(2008)分型,B-ALL非特殊类型ALL(ALL,NOS)伴再现性遗传学异常的B-ALLB-ALL伴t（9;22）（q34;q11.2）;BCR/ABL1B-ALL伴t（v;11q23）;MLL重排B-ALL伴t（12;21）（p13;q22）;TEL-AML1（ETV6-RUNX1）B-ALL伴超二倍体B-ALL伴亚二倍体B-ALL伴t（5;14）（q31;q32）;IL3-IGHB-ALL伴t（1;19）（q23;p13）;E2A-PBX1（TCF3-PBX1）T-ALLBurkitt型白血病,WHO:骨髓中幼稚细胞25%时诊断采用ALL的名称，幼稚细胞25%称为母细胞淋巴瘤,ALL免疫学分型,ALL根据免疫表型不同可分为B-细胞和T-细胞两大类,B-ALL：,T-ALL：,ALL免疫学特征,伴髓系抗原表达的ALL(My+ALL)：表达12个髓系标记，但尚未达到诊断MPAL的标准1550成人（535儿童）ALL细胞同时表达髓系分子标志最常见的同时表达的髓系分子标志是:CD13和CD33伴髓系抗原标志的表达与FAB分型或核型无关，预后差异不大,ALL：细胞遗传学和分子异常,ALL诊断流程,ALL诊断目标,1、明确诊断；2、亚组及相关预后因素的确定细胞形态学（FAB亚型）免疫表型细胞/分子遗传学3、MRD标记的确立白血病细胞的表面标志（FCM-LAIP）融合基因TCR/IgH基因重排（定量检测）4、治疗靶点的确定表面标志：如CD20基因异常：如BCR-ABL,预后不良因素,年龄35岁发病时白细胞计数明显升高30 x109/L(B细胞系）100 x109/L(T细胞系）对治疗反应延迟特异的染色体异常某些免疫表型MRD阳性,危险度分层：细胞遗传学,预后良好组：超二倍体（51-65条染色体和/或DNA指数1.16）；4、10和7号染色体的三体预后较好；t(12;21)(p13;q22):TEL-AML1预后不良组：亚二倍体（44条染色体和/或DNA指数0.81）；t(v;11q23):MLL重排；t(9;22)(q34;q11.2):BCR-ABL;复杂核型（5条染色体异常）,成人ALL的危险度分组,标危组：不具备前述任何一种高危因素高危组：具备前述任何一种危险因素，不包括Ph(+)ALL极高危组：Ph(+)和/或BCR-ABL(+),儿童ALL危险度分层,(一)标危组：必须同时满足以下所有条件：1、年龄1岁且10岁;2、WBC50109/L;3、泼尼松反应良好(第8天外周血白血病细胞1109/L);4、非T-ALL;5、非成熟B-ALL;6、无t(9;22)或BCR/ABL融合基因;无t(4;11)或MLL/AF4融合基因;无t(1;19)或E2A/PBX1融合基因;7、治疗第15天骨髓呈M1(原幼淋细胞5%)或M2(原幼淋细胞5%-25%)，第33天骨髓完全缓解。,(二)中危组：必须同时满足以下4个条件：,1、无t(9;22)或BCR/ABL融合基因;2、泼尼松反应良好(第8天外周血白血病细胞25%)或中危诱导缓解治疗第15天骨髓呈M1/M2;4、如有条件进行微小残留病(MRD)检测，则第33天MRD5%)，呈M2/M3;6、如有条件进行MRD检测，则第33天MRD10-2，或第12周MRD10-3。,ALL危险度分层（国外）,B淋系,T淋系,t(9;22)/BCR-ABL,WBC50109/L,年龄19.9岁DNA指数1.16或TEL-AML1,WBC50109/L年龄10岁CNSL睾丸白血病MLL重排t(1;19)/E2A-PBX145条染色体,CR时MRD监测,1%,0.01%,0.01%1%,CR时MRD监测,标危组45%,1%,0.01%1%,高危组50%,极高危组5%,MRD定义：形态学敏感性低,MRD,形态学缓解,1012,1010,白血病,骨髓象缓解时,白血病细胞数量,MRD的检测方法,方法应用范围敏感性FCM-LAIP98%10-4PCR-Ig/TCR基因90%10-6PCR-融合基因转录本5010-310-5,备注：FCM：流式细胞仪；LAIP：白血病相关免疫表型,ALL国内疗效标准,完全缓解（CR）：临床无白血病细胞浸润所致的症状和体征，生活正常或接近正常；血象HB100g/L（男）或90g/L（女及儿童），中性粒细胞绝对值1.5109/L，PLT100109/L；外周血分类无白血病细胞；骨髓象原始+幼稚淋巴细胞5%。部分缓解（PR）：骨髓中原始+幼稚淋巴细胞5%但20%；或临床、血象有一项未达CR标准者。复发：经治疗获CR后出现下列三者之一，即为复发：骨髓中原始+幼稚淋巴细胞5%但20%，经有效抗白血病治疗一个疗程仍未能达到骨髓象CR者；骨髓中原始+幼稚淋巴细胞20%；骨髓外白血病细胞浸润。持续完全缓解（CCR）：指从治疗后CR之日起计算，期间无白血病复发达35年以上者。长期存活：急性白血病自确诊之日起，存活时间达5年或5年以上者。临床治愈：停止化疗5年或无病生存（DFS）达10年者。,治疗结果定义,总生存（overallsurvival，OS）：用于评价所有进入临床试验的患者。无复发生存（relapse-freesurvival，RFS）：仅用于评价达CR的患者。无事件生存（event-freesurvival，EFS）：用于评价所有患者。缓解期：仅用于评价达CR的患者。,ALL：多重因素决定预后,治疗反应,影响,治疗目的,快速恢复正常造血预防耐药克隆的出现足够的庇护所如中枢神经系统(CNS)的预防缓解后的巩固治疗清除MRD,ALL治疗,与儿童相比所有的成人ALL均属高危；ALL是一组生物学行为和预后存在很大差异的异质性疾病；随着支持治疗的加强、多药联合和高剂量化疗方案以及HSCT的应用，预后已有了很大改善。成人ALL的CR率可达到80%90%，长期生存30%40%；ALL治疗方案的选择需要考虑患者年龄、ALL亚型、治疗后的MRD、是否有干细胞供体和靶向治疗药物等多重因素。,ALL治疗流程及原则,缓解后治疗（23年）,诱导缓解,诱导缓解,强化巩固,维持治疗,恢复正常造血，达到CR,尽量清除MRD预防耐药发生,预防复发,注意：CNSL的预防要贯穿于ALL治疗的整个过程！,ALL：诱导缓解方案,ALL诱导缓解的基本方案包括：长春新碱（VCR）+强的松(Pred)；VP方案：CR率为4065，中位疾病缓解时间仅为37个月；DVP方案：加用蒽环类药物（注意累积剂量，警惕心脏毒性），CR率提高到7292，中位缓解时间约为18个月。DVLP方案：加上L门冬酰胺酶（L-asp），可以进一步提高DFS。,门冬酰胺酶的抗肿瘤机制,生化原理：,急性淋巴性白血病癌细胞,门冬酰氨酸,外源性门冬酰氨酶,耗除,生长必须,衰竭死亡,分子信号途径：L-ASP特异性的抑制P70(slk)和4E-BP1，丝氨酸/苏氨酸激酶相关核糖体蛋白的合成，进而影响mRNA翻译水平,ALL常用的联合化疗方案,地塞米松（DEX）已经替代了强的松：DEX有更强的抗白血病活性，且在脑脊液（CSF）中有更高的药物水平。在上述方案的基础上再加上环磷酰胺（CTX）、阿糖胞苷（Ara-C）和其他药物难以证实CR率是否会有进一步的提高强力的诱导缓解治疗可能会对疾病缓解时间和长期生存产生积极的影响：T-ALL加用Ara-C和CTX成熟B-ALL分次应用CTX和大剂量MTX,大宗报道的ALL诱导结果（国外）,成人ALL的CR率已经有较大提高，早期治疗相关的死亡率仍达11以上，因此选择方案时必须权衡利弊；早期治疗相关的毒性会影响以后治疗方案、药物剂量甚至SCT的抉择；应主要着重于使用非骨髓毒性的药物：长春碱、皮质激素、L-asp等；,强化巩固治疗,具体方案不统一；原则：根据MRD水平决定治疗的疗程和强度；使用联合新药的方案进行巩固常用方案：间歇重复原诱导方案，即“再诱导”或“小加强”，并定期给予冲击性治疗，即“强化”治疗；高剂量MTX、蒽环类和/或Ara-C的方案可以提高疗效；成人使用MTX的剂量受到限制，一般为1.52g/m(若24小时维持输注）,维持治疗,必要性：不进行维持治疗LFS仅18-28%，时间需至23年；主要使用MTX（iv）6-MP（po）；HD方案化疗的维持治疗对于成人ALL无益，一般用低剂量的VP方案即可，监测MRD指导治疗方案；维持WBC在3000个/L以下水平，适当抑制残留白血病细胞的增殖；成熟的B-ALL不需维持治疗。,CNSL的诊断标准,无统一的诊断标准常用标准：,发生CNS-L的高危因素,初诊时高WBC和LDH；初诊时CSF中白血病细胞（包括腰椎穿刺损伤所致）；初诊时合并有纵隔肿块者；特殊的免疫表型：成熟B-ALL和T-ALL不良的染色体核型：Ph(+)和t(4;11)等,CNS-L防治,有效的鞘注化疗：降低孤立CNS-L复发风险、提高整体的治疗效果；多次鞘注化疗和全身HD化疗方案的已使其发生率降低至5以下；CNS-L的预防要贯穿于ALL治疗的全过程；防治措施有三种：颅脊椎照射、鞘注化疗和全身高剂量化疗。,新诊断CNS-L的治疗颅脊椎放疗,最有效的治疗方法；副作用：第二肿瘤、内分泌疾病、认知功能下降和神经毒性；目前儿童中也仅有525高危组ALL使用；在有效的高剂量全身化疗情况下，放疗的剂量可以降低至12GY。,新诊断CNS-L的治疗鞘注化疗,鞘注容积在6ml以上的，药物可以在CSF中达到更好的分布；穿刺后至少俯卧位30分钟；尽量避免穿刺损伤：否则会增加CNSL复发率和降低EFS；穿刺前需提升血小板水平；三联鞘注（与单独MTX相比）可降低孤立CNSL风险，但增加了骨髓和睾丸复发的几率，未能提高EFS。,新诊断CNS-L的治疗全身化疗,高剂量的全身化疗是降低CNS-L的关键治疗措施：如HD-DEX（6-8mg/m2）、HD-MTX（如5g/m2）；MD-Anderson：hyper-CVAD方案化疗可以将CNS-L的发生率降低至2-4；儿童ALL的研究：6-TG疗效优于6-MP。,Ph(+)ALL,Ph(+)ALL:2040%为p210bcr/abl蛋白；6080为p190bcr/abl蛋白;虽CR率可达60-90%，但单纯化疗的长期DFS低于20，中位存活时间为816个月，异基因HSCT是首选的巩固治疗方案。复发是首位的死亡原因；属于极高危组；成人ALL中占2030%