房颤的抗栓治疗及其监测.ppt

房颤的抗栓治疗及其监测,.,房颤多数发生在有器质性心脏病的患者，如高血压、瓣膜病、冠心病、心肌病、心包炎、甲亢等，有些发生在严重肺内感染基础上、围手术期等，少数找不到原因或者诱因称为孤立房颤或者特发性房颤。房颤的发生率明显与年龄相关，40岁以后房颤发生开始增加，65岁以后开始显著增加。老年人房颤发生率约714%，房颤患者的平均年龄为75岁，男性发生的比例高于女性。Framingham研究发现，年龄5059，房颤发生率为1.5%，而年龄8089岁发生率达到23.5%。,房颤是脑卒中的独立危险因素；有非瓣膜病性房颤的患者，发生脑栓塞的危险性是没有房颤的5-7倍，当心脏有瓣膜病时（如风湿性心脏病），发生比例更高，比正常窦性心率者高17倍。房颤导致的脑卒中具有很高的死亡率和致残率，给患者本人、家庭和社会带来极大的精神和经济负担。,房颤时心排血量减少四分之一以上，甚至达到50%，尤其同时存在心室功能有损害时。房颤可诱发或加重心力衰竭和肺水肿，诱发心肌缺血。由于心房失去收缩能力，容易导致心房内血栓形成，脱落后引起脑栓塞或其它外周血管栓塞。Manning等使用食道内超声显示，233个发作时限大于48h的房颤患者，15%存在左房内血栓，除1例外都位于左心耳。,脑卒中的发生也与年龄相关，60岁以下的孤立房颤脑卒中发生率与年龄和性别匹配的对照组无明显差别，累积发生率为0.5%/年。慢性房颤患者缺血性脑卒中发生率平均每年5%，占全部脑梗死的10%15%，但在不同的亚组患者变异很大。,慢性房颤发生血栓栓塞的的危险因素包括先前的短暂脑缺血发作（TIA）、脑卒中或周围血管栓塞，左室功能低下（超声中或重度心功能不全，或近期充血性心力衰竭）或高血压患者。次要的危险因素还有糖尿病、冠心病、年龄在6575岁和甲状腺功能亢进。,器质性心脏疾病导致的房颤推荐常规抗凝治疗，如瓣膜病性房颤、风湿性心脏病换瓣术后、心肌病合并房颤等，尤其房颤患者已经发生血栓栓塞者。非瓣膜病性房颤是否应用华法林需要根据发生血栓栓塞风险的程度决定。,一、非瓣膜病性房颤患者抗凝的疗效,房颤患者最根本、最有效的治疗措施是在治疗原发疾病的同时考虑药物或电复律，但如房颤发生时间大于48h，必须在复律前后抗凝。如复律不成功或者复律后无法维持窦性心率，则必须考虑长期抗凝问题。,（一）、口服抗凝剂与安慰剂的比较,多个随机试验的荟萃分析显示，在非瓣膜病性房颤患者，对照组（未用抗栓药物）年脑卒中发生率为4.5%，而口服抗凝治疗的患者为1.4%，脑卒中危险下降了68%（95%可信限5079%）；抗凝治疗的患者大出血没有显著性增加；抗凝降低死亡率33%（95%可信限951%），复合终点（脑卒中、周围血管栓塞和死亡）降低48%（95%可信限3460%）。,（二）、阿司匹林与安慰剂的比较,在阿司匹林和对照组（未用抗栓药物）的比较中，总体上缺血性脑卒中的危险下降21%，年脑卒中率对照组为8.1%，阿司匹林治疗组为6.3%，P0.01。,（三）、口服抗凝剂与阿司匹林的比较,在口服抗凝剂和阿司匹林的比较中，总体上，应用华法令者脑卒中危险性下降程度明显大于使用阿司匹林者，比阿司匹林组下降约3048%。,（四）、小剂量华法令加阿司匹林,有试验尝试使用低剂量华法令（INR1.21.5）加阿司匹林，代替按INR调整的口服华法令（INR2.03.0），SPAF3试验（至少一个危险因素）发现，合用组年主要终点事件发生率为7.9%，而华法令组仅为1.9%，合用组每年脑卒中发生率多出6%（致残性脑卒中分别为5.6%和1.7%），两组大出血发生率相似，本试验进一步强调了在高危患者抗凝的必要性。,（五）、脑栓塞的二级预防,在房颤合并脑血管事件的二级预防，EAFT试验入选发生3个月以内的TIA或脑卒中患者，口服抗凝剂降低年主要终点事件率（血管性死亡、非致命性脑卒中、非致命性心肌梗死或周围血管栓塞）47%（对照17%比华法令8%），脑卒中危险下降66%（12%比4%），抗凝组没有患者发生脑出血。阿司匹林降低主要终点事件17%，脑卒中下降14%，与安慰剂对照组比较无统计学差异。,二、出血事件,使用口服抗凝剂脑出血的发生率非常低，总体上年发生率0.5%左右，但SPAF2试验发生率较高，在75岁以上患者达到了1.8%，出血事件与INR增高和年龄相关。适当的抗凝水平应有效预防脑卒中事件的发生和保持低的大出血（尤其脑出血）事件。,三、抗凝强度,观察发现，INR小于2.0，脑卒中明显增加；如INR小于1.5，则华法令几乎无效。多数情况下应该维持目标INR于2.5（2.03.0）。如INR大于3.0，出血事件增加，大于5.0出血事件急剧增加。,四、房颤患者的危险分层,不同的患者群体，危险因素的有无和多少不同，脑卒中的发生率也不一样，影响到抗凝的方案和强度，因此房颤的危险分层非常主要。,强烈推荐高危患者长期口服抗凝剂，维持目标INR2.5（2.03.0），阿司匹林的效果不如抗凝剂。对于不愿接受抗凝治疗或无力承担费用者，可口服阿司匹林。年龄65岁以下，没有以上危险因素的个体，即便不抗凝，脑卒中的发生率很低，约为1%/年，华法令抗凝没有获益，可口服阿司匹林。年龄6575岁，没有其它危险因素的患者，选择阿司匹林或华法令应根据患者的喜好或经济状况、是否有条件监测INR或出血风险而定（附表4）；有高危因素（较高龄、高血压、慢性心衰、明显的冠状动脉疾病、糖尿病、甲亢，超声发现左室功能不全、左房增大、左房内自发回声和左心耳血流速20m.s-1）的患者，应考虑口服抗凝剂。,虽然年龄大于75岁的老年患者出血风险增加，但BAATAF和SPAFIII两试验显示，抗凝维持INR1.53.0对此人群既安全，又能有效减少脑卒中的危险。为安全起见，年龄大于75岁的老年患者可维持INR在1.62.5之间。一般认为，间歇房颤的血栓栓塞发生率明显低于其它类型的慢性房颤，是否给予抗凝治疗应视每个患者的情况而定，如是否存在瓣膜病，是否存在血栓栓塞的危险因素等。,五、房颤的电复律,Bjerkelund和Orning在一前瞻性性队列研究发现，电复律前后未抗凝者栓塞发生率为5.3%，接受抗凝降低至0.8%。据认为，心房内附壁血栓约需两周时间才能机化，并结实地附着于心房壁，心房收缩恢复后不易碎裂或脱落引起栓塞。复律后，正常的心房（尤其心耳部位）收缩可能需要24周才能恢复正常。,因此，对于房颤大于48h电复律的患者，复律前应抗凝3周，维持目标INR2.5（2.03.0），复律成功后抗凝4周，以免因心耳部位收缩延迟恢复，形成新的血栓栓塞。如房颤复发或存在其它情况，如二尖瓣病、心肌病或有栓塞病史，抗凝要超过4周。房颤发生后的48h以内血栓形成的机会很少，电复律是安全的，超过48h就需要按推荐的办法抗凝。,据报道，口服奎尼丁复律栓塞发生率在400个患者中为1.5%，因此建议同电复律一样，需要口服抗凝治疗，方法同房颤。房扑与房颤的情况相似，复律前3周，复律后4周口服抗凝，目标INR也是2.5。室上性心动过速发生血栓栓塞的机率很低，复律前后没有必要抗凝。房颤紧急电复律的患者，如血液动力学不稳定，房颤可能复发或超声可疑心房内血栓者，应使用静脉肝素加短期口服抗凝剂疗法。,六、华法林的剂量调整与监测,1药效学和药代动力学华法令的化学结构为3-(-苯基丙酮)-4-羟基香豆素。华法令（coumadin）通过抑制肝脏环氧化还原酶，使无活性的氧化型（环氧化物型）维生素K无法还原为有活性的还原型（氢醌型）维生素K，阻止维生素K的循环应用，干扰VK依赖性凝血因子II、VII、IX、X的羧化，使这些凝血因子无法活化，仅停留在前体阶段（有抗原，无活性），而达到抗凝的目的。,华法令口服生物利用度好，起效和作用时间可以预测，在健康个体，口服90min后血浓度达到高峰。胎儿血药浓度接近母体值，但人乳汁中未发现有华法令存在。华法令几乎完全通过肝脏代谢清除，代谢产物具有微弱的抗凝作用。主要通过肾脏排泄，很少进入胆汁，只有极少量华法令以原形从尿排出，因此肾功能不全的患者不必调整华法令的剂量。,华法令的剂量反应关系变异很大，同样的抗栓水平需要服用的药物剂量差别很大，而且受许多因素影响，因此需要严密监测。抗凝作用一般发生在给药后的24小时以内，但抗凝作用的峰值可能延长至7296小时，因此华法令不宜单独用于急性抗栓的情况。急性抗栓应首先使用肝素或者低分子肝素，同时应用华发林，两者交叉至INR达到治疗范围两日以上，再停用肝素或者低分子肝素，继续口服华法林。,2华法林的监测使用华法林必须监测国际标准化比值(INR)来调整用药剂量。INR=PTRISI，其中ISI为国际敏感指数，代表凝血活酶的促凝活性（敏感性）；PTR为受试者PT与正常血浆PT的比值。,华法令的抗栓作用有赖于凝血酶原（II）的下降，其半衰期约为72h。由于因子VII和蛋白C的半衰期短（68h），应用华法令后，因子VII和蛋白C水平很快下降，用药后早期测定的PT（INR）主要反映血浆因子VII的水平，此时的INR不能反映体内真实的抗栓水平。换言之，早期即便INR达到目标范围，由于因子II水平尚未降低到有效水平，此时华法林的抗栓效果还未达标。,3华法林的用药和剂量调整中国人华法令的初始剂量建议为3mg；大于75岁的老年人和出血的高危患者，应从2mg开始，每天一次口服，目标INR依病情而定，一般为2.03.0。不推荐使用初始冲击量，否则可使起抗凝作用的蛋白C活性迅速明显下降，造成一过性高凝状态，甚至导致血栓合并症。,应了解患者的年龄，身体状况，患病史，治疗和用药史，生活习惯，尤其是否有血液病和出血病史。华法林的应用应该严格掌握适应症，多数情况应停用阿司匹林。华法林应用得当与阿斯匹林一样安全，但在医生没有掌握用药方法和监测之前最好不要使用，尤其在不具备监测条件的地方不要用华法林抗凝。变通的办法是固定小剂量不监测使用华法林，但这种方法效果不好，也不是绝对安全。,用药前常规测定INR，第3天必须测定INR，如果此时INR在1.5以下，应该增加0.5mg/d；如果INR在1.5以上，可以暂时不增加剂量，等待7天后INR测定的结果；如果INR与基础水平比较变化不大，可以增加1mg/d。我们的观察证明，起始剂量2mg过小，会增加达标需要的时间和增加测定INR的次数。根据此次INR测定值确定下次服用的华法令剂量，第1周至少查3次INR，1周后改为每周1次，直到第4周。INR达到目标值并稳定后（连续两次在治疗的目标范围），每4周查一次INR。,如遇INR过高或过低，或由于某种原因改变了华法令的剂量，应根据INR值和剂量调整情况确定下次观察INR的时间。剂量调整应依据INR值，每次增减的量为0.51mg/d。每次调整剂量之前，应仔细寻找INR发生变化的原因，并且应该参考先前一段时间测定的INR数值。如果以往INR一直很稳定，偶尔出现INR增高的情况，只要INR不超过3.54.0，可以暂时不调整剂量，37天再查INR。INR测定也不宜过勤。,许多因素，包括旅行、膳食、环境、身体状况、患其他疾病和用药，都会使INR发生变化。当有影响用药反应的因素存在时，如感冒患者服用阿司匹林，因故停用药物或者服药不规则时，应额外多做几次INR，以便及时调整药物剂量，