抗血管生成药物在转移性结直肠癌中的应用.ppt

抗血管生成药物在转移性结直肠癌中的应用,结直肠癌药物治疗的演进,氟尿嘧啶类5-Fluorouracil(1957年)希罗达（2001年）S-1（1999年）1990s:Irinotecan(CPT-11)Oxaliplatin(L-OHP)2004:Bevacizumzb(贝伐珠单抗，安维汀）Cetuximab（爱必妥）2006:Panitumumab（帕尼单抗）,新的化疗药物,分子靶向时代,结直肠癌化疗的基石,FOLFOX6序贯FOLFIRIvsFOLFIRI序贯FOLFOX6,20.4,21.5,TournigandC,JClinOncol.2004,22(2):229-37,V308试验,CPT-11=L-OHPinTTP200:183194,肿瘤血管生成与结直肠癌患者预后不良相关,在结直肠癌中，血管生成活跃使生存率降低,SternfeldT,FossHD,KruschewskiM,RunkelN.IntJColorectalDis.1999;14:272-276.ChenCN,ChengYN,LiangJN,etal.CancerRes.2000;60:2892-2897.,结直肠癌抗VEGF治疗效应：肿瘤血管退化,一项直肠癌患者的I期研究显示，单剂安维汀注射后能显著降低微血管密度(p0.05),Willett,etal.NatureMed;2004,10(2):1457,2004,结直肠癌抗VEGF治疗效应：肿瘤血管正常化,在直肠癌患者中单剂安维汀治疗后显示安维汀使血管正常化：组织间压(IFP)从15.4降至4.8mmHg（p0.01）,IFP,mmHg,患者,-2,2,6,10,14,18,22,26,30,3,4,5,6,7,8,9,10,11,治疗前,第12天,Willett,etal.NatureMed;2004,10(2):1457,2004,结直肠癌抗VEGF治疗效应：肿瘤血管正常化,存活血管正常化：利于化疗药物分布安维汀治疗后，肿瘤内CPT-11浓度增加了46%,WildiersHetal.BrJCancer.2003;88:1979-1986.,医学百事通，在线医生咨询,结直肠癌抗VEGF治疗效应：抑制血管新生,临床前模型研究显示，抗VEGF作用抑制肿瘤血管新生，从而抑制肿瘤生长结直肠癌生长抑制3,Anti-VEGFagents:VEGF-TrapandAG013736.References:1.BalukPetal.CurrOpinGenetDev.2005;15:102-111.2.InaiTetal.AmJPathol.2004;165:35-52.3.WarrenRSetal.JClinInvest.1995;95:1789-1797.,Upto90%reductioningrowthofhumancolorectalcancerxenograftsinmice3,Tumourvolume(mm3),A+方案在结直肠治疗中的应用,一线AVF2107gNO16966ARTIST(BO20696)二线E3200大型观察性研究BEATBRiTE,安维汀用于转移性结直肠癌治疗的临床研究,安维汀mCRC一线治疗：AVF2107研究,Hurwitz,etal.NEJM2004,*停止入组（IFL+安维汀组被证实疗效更好）,主要研究终点:OS次要研究终点:PFS、安全性方案：IFL：5-FU500mg/m2静脉，LV20mg/m2，伊立替康125mg/m2，每周1次共4周，每6周重复5-FU/LV：5-FU500mg/m2静脉推注，LV20mg/m2，每周1次共6周，每8周重复安维汀：5mg/kg，每2周1次,*,2000.9-2002.5,月,月,生存比例,0.2,20,0,10,30,0,0.8,1.0,0.4,0.6,中位OS,IFL+安慰剂IFL+安维汀,0.2,0,10,20,0,0.8,1.0,0.4,0.6,无进展生存比例,HR=0.54(95%CI:0.450.66)p0.001,IFL+安慰剂IFL+安维汀,6.2,10.6,HR=0.66(95%CI:0.540.81)p27.7,HR=0.58(95%CI:0.340.99),HR=0.69(95%CI:0.371.3),051015202530,月,月,051015202530,1.00.20,生存比例,1.00.20,生存比例,p=0.25,p=0.04,KRAS突变型(n=78,34/44),KRAS野生型(n=152,67/85),Inceetal.JNCI2005,不论KRAS状态，安维汀均有OS的获益,KRAS野生型p=0.006,KRAS突变型p=0.8,60,37,43,41,缓解率(%),706050403020100,IFL+安维汀IFL+安慰剂,不同KRAS状态的缓解率,Hurwitzetal.oncologist2009,*p0.05,Hurwitzetal.NEJM2004,安维汀安全性良好,AVF2107g是安维汀第一个III期临床研究，基于该研究结果，FDA批准其用于转移性结直肠癌治疗，成为美国首个获得批准上市的抗肿瘤血管生成药物安维汀联合IFL一线治疗转移性结直肠癌，可显著改善患者的总生存期和无进展生存期无论KARS状态，患者均有临床获益安维汀安全性良好，不会加重化疗的毒性,AVF2107g研究结论,安维汀mCRC一线治疗：NO16966研究设计,主要研究终点：安维汀联合XELOX/FOLFOX4的无进展生存期优于XELOX/FOLFOX4,最初为2组开放标记研究,当安维汀III期数据公布后，方案修改为2x2安慰剂对照研究,Saltz,etal.ASCO2007,9.4,8.0,PFSestimate,7.9,10.4,总人群PFS主要研究终点,持续治疗人群PFS次要研究终点,月,HR=0.83p=0.0023,HR=0.63p0.0001,月,0,5,10,15,20,0,5,10,15,20,1.00.20,1.00.20,Saltz,etal.ASCO2007,持续治疗患者PFS更优,FOLFOX4或XELOX+安慰剂,FOLFOX4或XELOX+安维汀,安维汀治疗组：总体患者和持续治疗患者的无进展生存曲线在接受治疗大约6个月后开始分离(见垂直箭头所示),安维汀组持续治疗人群:HR=0.63(97.5%CI0.520.75,p0.0001),05101520,1.00.20,无进展生存概率,无进展生存期（月）,安维汀组总体人群:HR=0.83(97.5%CI0.720.95,p=0.0023),Saltz,etal.ASCO2007,PFS（总体和持续治疗患者）,Saltz,etal.JCO2008,安维汀安全性良好,NO16966研究结论,NO16966达到主要研究终点：安维汀联合以奥沙利铂为基础的化疗方案可显著改善无进展生存期维持安维汀治疗至疾病进展可显示最佳疗效，但即便安维汀与化疗联合应用至6个月，也显示有统计学差异的PFS获益安维汀安全性特征与既往研究所报道的一致，胃肠道穿孔少见,NCCN指南：转移性结直肠癌治疗（2010V2）,中国注册研究：ARTIST(BO20696)研究,既往未接受治疗的mCRC患者(n=214),mIFL(n=72),安维汀+mIFL(n=142),疾病进展,疾病进展,mIFL:伊立替康，125mg/m2，静脉滴注90分钟；亚叶酸，20mg/m2，静脉推注12分钟5-FU，500mg/m2，静脉滴注68小时qw4，每6周重复患者接受方案治疗直至出现疾病进展/死亡或不可耐受毒性反应主要研究终点：无进展生存期，6个月无进展生存率,安维汀:5mg/kg，静脉滴注，q2w,多中心、2:1随机对照、开放性临床研究,Z.Guan,etal.ASCO2010,主要疗效终点：6个月无进展生存率,Z.Guan,etal.ASCO2010,安维汀+mIFL,mIFL,4.2月,8.3月,主要疗效终点：无进展生存期,Z.Guan,etal.ASCO2010,次要疗效终点：总生存期,Z.Guan,etal.ASCO2010,次要疗效终点：客观缓解率,17.2%,35.3%,p=0.013,Z.Guan,etal.ASCO2010,安全性结果：安维汀特别关注不良事件,*没有4/5度不良事件报告,3度*2(2.9)1(1.4)000001(1.4),3度*11(7.8)1(0.7)02(1.4)5(3.5)2(1.4)01(0.7),Z.Guan,etal.ASCO2010,ARTIST研究结论,安维汀联合化疗用于一线治疗中国人群转移性结直肠癌：无进展生存期明显延长，疾病进展或死亡风险下降；6个月无进展生存率明显提高；总生存期延长5个月；客观缓解率提高1倍;耐受性良好，3度及以上不良反应少见，并且临床易于处理获益风险比支持安维汀联合化疗做为转移性结直肠癌的一线治疗,Z.Guan,etal.ASCO2010,安维汀在二线治疗中的应用,E3200研究设计,*2003年2月停止入组（中期分析结果显示与含化疗组相比生存更差）,主要研究终点:总生存率次要研究终点:总缓解率,Giantonio,etal.JCO2007,安维汀组显著延长总生存期,Giantonio,etal.JCO2007,安维汀组显著延长无进展生存期,Giantonio,etal.JCO2007,安维汀联合FOLFOX4显著提高缓解率,*FOLFOX4+安维汀与FOLFOX4相比:p0.0001,FOLFOX4(n=271),FOLFOX4+安维汀(n=271),安维汀(n=230),客观缓解(%)*,8.6,22.7,3.3,完全缓解(%),0.7,1.7,0,部分缓解(%),7.9,21.0,3.3,Giantonio,etal.JCO2007,*包括心肌缺血与脑血管缺血,Giantonio,etal.JCO2007,安维汀安全性,E3200研究结论,与单用FOLFOX4相比，安维汀联合FOLFOX-4可以使已接受过治疗的转移性结直肠癌患者总生存期和无进展总生存期显著延长客观缓解率显著提高该研究结果支持安维汀联合FOLFOX4成为转移性结直肠癌的二线方案；,最新NCCN指南：转移性结直肠癌治疗（2010V2）,初始治疗未含安维汀，二线治疗可考虑用含安维汀方案,E3200研究,大型观察性研究,932例死亡(截至1/21/07)随访中位数：19.6月,采用BBPn=642（44%）,不采用BBPn=531,进展后不再治疗n=253,可评价患者人数n=1953,首次进展人数n=1445,医师决策-非随机化,BBP=进展后使用安维汀,大型观察性研究：BRiTE研究设计,Grotheyetal.ASCO,2007.Abstract4036.,全组患者的生存分析,中位PFS9.9个月中位OS22个月,Grotheyetal.ASCO,2007.Abstract4036.,持续应用安维汀联合化疗显著延长总生存期,本研究说明首次疾病进展后继续使用安维汀可以获得生存受益。,BRiTE研究总结和提示,在更大规模的临床实践中，安维汀安全性和有效性均与既往前瞻性临床研究相似如何把安维汀的疗效发挥到极致？-进展后继续使用？-有效和稳定患者继续维持？,总结,安维汀是唯一一个在转移性结直肠癌一线二线治疗中均有显著OS、PFS和ORR获益的靶向药物不论KRAS状态，安维汀用于mCRC治疗均有生存获益目前，NCCN指南中，化疗联合安维汀是推荐的标准治疗方案，A+方案已成为结直肠癌治疗的基础,安维