抗心绞痛药物治疗的新选择.ppt

抗心绞痛药物治疗的新选择,北京医院心内科刘蔚,药物治疗ABCDE,PCI,CABG,慢性稳定性心绞痛的治疗策略,生活方式调整+,Thegoalsoftreatmentincludereliefofsymptoms,inhibitionorslowingofdiseaseprogression,preventionoffuturecardiaceventssuchasmyocardialinfarction(MI),andimprovedsurvival.,稳定性心绞痛治疗的主要目的,供氧需氧,心肌缺氧心绞痛、心肌梗死,心绞痛的发生机制,扩张冠状动脉，增加冠脉血流，以调整氧的供应降低心脏前后负荷，降低心肌收缩力，减慢心率，以减少耗氧量改善供求关系,硝酸酯类Ca2+拮抗剂-受体阻断剂,目前抗心肌缺血药物的治疗策略,常用的抗心肌缺血药物,抗心肌缺血药物存在的问题,血压下降心功能低下心律失常血液窃流耐药现象,新型抗心肌缺血药物的开发,机体内存在着强大的自身保护系统ATP敏感性钾通道（KATP）的发现为新型抗心肌缺血药的开发提供了理论基础1986年Murry等提出了缺血预适应的概念人类也存在预适应的自身保护反应调动机体的内源性防御系统，提高组织的耐缺氧能力，增强细胞的自身保护机制,MurryCE,Circulation,1986;74(5):1124-1136.,NomaA.Nature,1983;305(5930):147-148.,梗死前的心绞痛在PTCA或CABG中,缺血预适应的概念,缺血预适应：是指短时间的缺血能使心肌细胞对随后发生的长时间缺血更加耐受,临床实际中的缺血预适应：,对照组(n=5),-40,0,40min,4days,闭塞,再灌注,MurryCE.Circulation,1986;74:1124-1136,缺血预适应保护缺血导致的心肌细胞损伤,梗塞前心绞痛是急性心梗患者的缺血预适应,KlonerRAetal.Circulation,2019;97:1042-1045.,急性心肌梗死主要的早期心血管事件(死亡、再梗死、心衰、休克),PTCA中发生的缺血预适应,DeutschEetal.Circulation,1990;82:2044-2051,球囊扩张90秒(第一次扩张),球囊扩张90秒(第二次扩张),5分钟间隔,线粒体KATP通道,缺血预适应与KATP的开放,K+,K+,细胞膜KATP通道,K+,腺苷(A1,A3)缓激肽(B2)内源性阿片()血管紧张素(AT1)去甲肾上腺素(1),两种心肌细胞KATP开放的不同作用,5-羟基癸酸酯,ATP敏感性钾通道（KATP）的作用,钾外流缩短动作电位时程膜超级化减少钙内流减轻细胞损伤,KATP是受细胞内ATP调节的一种内向整流钾通道，存在于心肌细胞膜、骨骼肌、平滑肌、胰腺细胞、脑、肾脏和细胞器（线粒体）等。,心肌细胞膜KATP开放：,NomaA.Nature,1983;305(5930):147-148.,心肌细胞线粒体KATP开放膜去极化，K+内流，调节基质容积大小，控制电子传递速率和物质的氧化磷酸化过程，促进线粒体呼吸，增强组织耐缺氧能力。,心肌保护作用,线粒体KATP是抗心肌缺血药物作用的新靶点,绝对梗死重量(g),危险区域的%梗死面积,LV区的梗死面积%,0,10,20,30,40,梗死面积,对照组,尼可地尔组,*,*,*,每组N=8均值SE*p0.01vs对照组,LampingKAetal.JCardiovascPharmacol,1984;6:536,KATP通道开放剂可减少心肌梗死面积,KATP通道开放剂减少心肌梗死面积,对照组梗死面积为53%，尼可地尔组降至5%（p0.05)线粒体KATP阻滞剂5-HD阻断了尼可地尔减少梗死面积的作用,TsuchidaAetal.JAmCollCardiol,2019;40:1523,均值SE,0,10,20,30,40,50,60,70,对照组,尼可地尔组,5HD组,尼可地尔+5HD组,(%),梗死面积,*,5-HD：5-羟基葵酸盐，线粒体KATP通道选择性阻滞剂,*p0.05vs.对照p0.05vs.尼可地尔+5HD,KATP通道开放剂尼可地尔适用于各种心绞痛,适合各种类型心绞痛，总有效率达71.8%(n=8349),PharmaMedica2019;Vol21,163-168,尼可地尔对心血管事件的影响(IONA),Lancet2019;359:1269-75,研究目的：研究尼可地尔与现有治疗合用对劳力型心绞痛患者的影响试验设计：双盲、随机、尼可地尔与安慰剂对照研究对象：高危稳定性劳力型心绞痛患者5,126例研究方法：尼可地尔(20-40mg/d)或安慰剂，所有患者均接受标准抗心绞痛治疗，治疗1-3年（平均随访1.6年）研究终点：冠心病死亡、非致死性心肌梗死、由于心源性胸痛导致的住院,尼可地尔主要终点事件显著下降,年,相对风险下降17%p=0.014,CHD死亡，非致死性MI，或因心源性胸痛的非计划入院,标准治疗+尼可地尔86.9%（337/2,565）,标准治疗+安慰剂84.5%（398/2,561）,IONA研究组.Lancet2019;359:1269,无事件患者的比例,17%,日本冠心病（JCAD）研究,研究目的：JCAD研究是一项多中心(217中心),协作性，前瞻性，观察性，在大样本量冠心病患者中进行的临床试验。调查日本的冠心病危险因素，药物治疗现状以及治疗结果的比较研究对象和方法：JCAD研究连续入组缺血性心脏病病人，要求冠脉造影检查时至少一支主冠脉75%以上狭窄。喜格迈组2,558名，安慰剂组2,558名研究剂量:喜格迈5mgtid，对照组为安慰剂随访时间：平均随访时间为2.7年,JCAD研究组.CircJ2019;74:503509,主要终点事件：全因死亡,10,7.5,患者百分比（%）,0,0.5,1.5,2,2.5,3,时间（年）,0,1,5,2.5,HR0.65（0.51-0.84）p=0.0007,35%,JCAD研究组.CircJ2019;74:503509,KATP通道开放剂在各国指南中地位,欧洲稳定性心绞痛指南（2019）KATP通道开放剂可用于缓解和控制症状、治疗心脏X综合征中国慢性稳定性心绞痛防治指南（2019）KATP通道开放剂可用于缓解和控制症状，推荐级别IIa类日本心肌梗死二级预防（2019）KATP通道开放剂尼可地尔是唯一的既改善预后、又减轻缺血的抗心绞痛药物英国非ST段抬高急性冠脉综合征指南（2019）尼可地尔有助于缓解胸痛、减轻缺血和控制心律失常,药物仍然是心绞痛治疗的基本方法，现有的抗心肌缺血药不同程度存在着一